Introduo farmacologia

Farmacologia a cincia que estuda os efeitos dos frmacos (molculas

biologicamente ativas) no funcionamento do organismo vivo. Vale lembrar
que frmaco uma molcula ativa capaz de alterar, de alguma forma,
o funcionamento de tal organismo. O termo medicamento, por sua vez,
corresponde ao conjunto formado pelo frmaco e excipientes variados.
O frmaco age no organismo baseado em trs etapas, a fase
biofarmacutica, que consiste na liberao do frmaco e de sua interao
no stio de administrao; a fase farmacocintica, que envolve os
fenmenos de absoro, distribuio, biotransformao (metabolismo) e
excreo do frmaco; e a fase farmacodinmica, que representa o efeito
farmacolgico, isso , a forma e as conseqncias da interao do frmaco
nos receptores celulares especficos.

Farmacocintica
Os fenmenos que determinam a concentrao plasmtica de um
frmaco so os estudados pela farmacocintica: absoro (insero do
frmaco no organismo) e distribuio (alcance de vrios tecidos),
biotransformao ou metabolizao (atravs da transformao da molcula
ativa determina quanto tempo a concentrao da mesma se mantm na
faixa teraputica) e excreo. Vale lembrar que tais processos tendem a ter
uma ordem linear, mas podem tambm ocorrer simultaneamente.
A ao do frmaco tem por requisito bsico atingir a concentrao ideal no
tecido/rgo alvo, envolvendo os processos farmacocinticos de absoro e
distribuio (que constituem a translocao, isso , o movimento
molecular do frmaco at o local de ao), as transformaes qumicas
necessrias e a sada do organismo. O efeito do frmaco, dessa forma,
modulado pela sua concentrao plasmtica, logo, a farmacocintica
capaz de modular o efeito do frmaco.
A concentrao ideal na qual o frmaco deve estar no tecido/rgo alvo a
fim de agir corretamente corresponde chamada janela teraputica. O
nome sugere que a tal concentrao no um ponto especfico, mas um
intervalo. A janela teraputica consiste na faixa de concentrao plasmtica
entre a concentrao mnima para que o frmaco apresente resposta
teraputica (isso , uma concentrao mnima na qual o frmaco j no
ineficaz) e o limite de concentrao anterior resposta txica. Ou seja, a
janela teraputica representa a faixa de concentrao na qual h resposta
teraputica sem toxicidade, sendo que, abaixo dessa faixa o frmaco
ineficaz, e a cima dela, o mesmo apresenta caractersticas txicas.

Absoro
H majoritariamente duas formas de o frmaco ultrapassar barreiras
celulares, movimento necessrio para sua absoro: a via paracelular e a
via transcelular. A primeira consiste na passagem da molcula do frmaco
entre as clulas, sendo importante (por exemplo) para a passagem do
frmaco do sangue para o tecido heptico (onde as clulas no so
justapostas). J a segunda (de maior ocorrncia) consiste na passagem do
frmaco por dentro da clula, ocorrendo na maioria dos casos, onde os
tecidos envolvidos possuem clulas numerosas e justapostas (como na
absoro intestinal, ou em frmacos tpicos (epitlio camada de clulas
muito unidas)).

Via transcelular e a passagem do frmaco pelas

membranas
Para que o frmaco possa atravessar o interior de uma clula e assim ser
distribudo nos tecidos (atingir os tecidos-alvos), ele necessita passar pela
membrana celular de tais clulas. Essa passagem pode ocorrer de
diversas maneiras, envolvendo desde a membrana (bicamada lipdica) a
transportadores e canais proticos.
(Vale lembrar que os transportes ditos passivos so os que ocorrem sem
gasto de energia, a favor de um gradiente de concentrao (de um meio
mais concentrado para um mais diludo) / eletroqumico; j os transportes
ativos so aqueles que necessitam de gasto de energia e ocorrem
contra um gradiente eletroqumico)
Difuso simples atravs da membrana (transporte passivo): importante
para frmacos lipossolveis.
- Para que o frmaco possa sofrer uma simples difuso pela bicamada
lipdica, o mesmo deve ser apolar, isso , lipossolvel, uma vez que a
membrana celular majoritariamente apolar (constitudas de fosfolipdeos
com caudas apolares). Alm da polaridade especfica, a molcula deve ser
pequena;
- O transporte ocorre a favor do gradiente de concentrao;
- A difuso atravs da bicamada lipdica modulada pela superfcie de
contato do tecido em que o frmaco est sendo absorvido, sendo que uma
superfcie maior (isso , uma rea de contato celular maior) leva a uma
maior difuso/absoro. Como exemplo tem-se o intestino delgado, onde as
clulas epiteliais possuem microvilosidades que, aumentando a superfcie
de contato, favorecem a difuso das molculas lipossolveis.
- Esse transporte influenciado diretamente pelo coeficiente de partio
leo/gua (k) do frmaco, isso , uma relao que sugere o quanto o
frmaco solvel no leo e na gua. Quanto maior o k, maior a

solubilidade do frmaco no leo em relao gua, e, sendo assim, mais

facilitada a sua difuso pela bicamada lipdica.
- Outro fator que influencia diretamente a difuso de frmacos a sua
ionizao. Os frmacos geralmente so bases ou cidos fracos e, sendo
assim, existem tanto sob a forma ionizada quanto molecular (no ionizada),
sendo que a relao entre tais formas sustentada pelo pH do meio (podese dizer que a forma ionizada a carregada e a molecular, a no
carregada). A ionizao gera uma polaridade significativa na molcula e,
sendo assim, a forma no ionizada a que melhor se difunde atravs da
membrana celular.
Se a ionizao influencia na absoro de um frmaco que depende de
atravessar uma bicamada lipdica, conclui-se que o pH determinante em
tal travessia. O pH do meio pode ionizar um frmaco e impedi-lo de ser
transportado atravs da membrana celular, por exemplo.
A ionizao para frmacos cidos funciona da seguinte forma: abaixo
do pKa de tal frmaco, as molculas esto praticamente todas no ionizadas
(alta concentrao de H+ no meio desloca o equilbrio da dissociao para
uma maior formao do frmaco no ionizado); e acima de tal pKa, as
molculas do frmaco tendem a se ionizar (a baixa concentrao de H +
desloca o equilbrio da reao para a formao de H + e de frmaco ionizado
(negativo, no caso)). Portanto, no caso dos frmacos cidos (como o caso
do AAS, por exemplo), a difuso atravs da bicamada lipdica facilitada
quando o pH est abaixo de seu pKa (aumentando a concentrao de
molcula no ionizadas, mais lipossolveis).
No caso dos frmacos bsicos, o contrrio ocorre. Abaixo do seu pKa
(ou seja, num pH mais cidos, menos bsico) h uma concentrao menor
de OH-, o que leva a um deslocamento no equilbrio da dissociao, havendo
maior formao de frmaco ionizado (positivo, no caso); e, acima do seu
pKa (num pH mais bsico) h uma concentrao alta de OH -, deslocando o
equilbrio da dissociao para a formao da forma molecular (no ionizada)
do frmaco, tornando-o mais lipossolvel.
Aprisionamento por ionizao: a ionizao gera a priso
Se um frmaco est num meio onde o pH permite sua forma
molecular (abaixo do pKa para cidos e acima do pKa para bases) haver
seu transporte atravs da bicamada lipdica. Se, porm, o frmaco atinge
outro tecido/rgo onde o pH muda e, dessa forma, ele assume a forma
ionizada (acima do pKa para cidos e abaixo do pKa para bases), o mesmo
est preso em tal local, uma vez que, tendo sua lipossolubilidade
diminuda, ele incapaz de se transportar novamente atravs de difuso
por bicamada lipdica.
Transporte passivo facilitado por canais
- Canais proticos de gua (aquaporinas);

- Canais proticos inicos;

Endocitose
Certos frmacos adentram as clulas estimulando-as a incorpor-los por
vesculas.
... continuando sobre o processo de absoro.
A absoro, portanto, um dos processos estudados pela farmacocintica e
envolve a passagem do frmaco do seu local de administrao para a
corrente sangunea (do intestino para o sangue, por exemplo). Esse
processo s no ocorre na via intravenosa, onde o frmaco administrado
diretamente no sangue.
Em alguns casos, porm, a absoro no desejada, como o caso de
anestsicos locais, aerossis, ou em qualquer outro caso onde o frmaco
deve ter uma ao local. Isso por que, caso o tal frmaco chegue corrente
sangunea, pode haver efeito indesejados ou at mesmo txicos (por
exemplo, os anestsicos bucais utilizados por dentistas que possuem, em
conjunto, substncias vasoconstritoras que dificultam a passagem do
frmaco da mucosa oral para a corrente sangunea).

Vias de administrao de frmacos

As vias de administrao correspondem forma com que o medicamento
(consequentemente, o frmaco) ser introduzido no organismo.
Algumas vias so: oral, bucal, ocular, nasal, transdrmica, vaginal, retal,
intravenosa, subcutnea, intramuscular, sublingual.
Cada via de adm. exige determinado (s) tipo (s) de forma farmacutica, na
qual o frmaco estar includo. Tanto a forma farmacutica quanto a prpria
via influenciam na latncia para o incio do efeito teraputico. A via oral,
por exemplo, apresenta uma alta latncia, j o que frmaco demora horas
para ser absorvido e, ento, atingir a concentrao ideal nos tecidos-alvos.
J a via intravenosa promove um efeito quase imediato, por dispensar a
absoro e por chegar ao tecido-alvo rapidamente.
Alm da latncia, a forma e a via escolhidas influenciam tambm na
intensidade e durao do efeito e na ocorrncia de efeitos adversos.
As vias de administrao so classificadas em enterais e parenterais. As
primeiras so vias que, de alguma forma, envolvem o trato gastrointestinal
(oral, sublingual, retal...), j a segunda no o envolve.

Enterais
Via oral
- uma via que exige formas farmacuticas lquidas ou slidas;
- A via oral caracterizada como uma via cujo efeito teraputico demora a
ocorrer, isso por que h muito fatores que influenciam na latncia do efeito.
Tanto o percurso que o frmaco deve percorrer para chegar ao tecido-alvo
(intestino (absoro) sistema circulatrio fgado corao pulmo
corao artrias organismo tecido-alvo), quanto a consistncia da
forma farmacutica (quanto mais rgida, mais demorado o efeito) so
fatores que retardam o incio da resposta teraputica.
Em conjunto aos fatores j citados esto outros que influenciam
diretamente na absoro do frmaco:
1) A Motilidade intestinal (movimento do intestino) pode influenciar a
absoro do frmaco, como exemplo tem-se o caso de um
peristaltismo muito acelerado, onde o frmaco no capaz de
interagir com o epitlio intestinal (para ser absorvido), pois logo
excretado com as fezes;
2) Fluxo de sangue esplncnico (fluxo sanguneo do sistema
gastrointestinal): a presena do alimento no sistema g.i. pode
aumentar o fluxo sanguneo da regio, favorecendo a absoro do
frmaco; a hipovolemia (baixo volume de lquido nos vasos
sanguneos causada, por exemplo, por uma desidratao), porm,
causa a diminuio da absoro do frmaco;
3) Tamanho da partcula: quanto maior a partcula que carrega o
frmaco, mais dificultada sua dissoluo, com isso, a absoro
dificultada;
4) Metabolismo (heptico) de 1 passagem: esse metabolismo
consiste, primeiramente, na ao de enzimas gastrointestinais sobre
o frmaco, podendo degrad-lo. Mas a ao enzimtica principal
desse metabolismo ocorre no fgado, logo aps o frmaco ser
absorvido (intestino vasos sanguneos fgado), onde parte
considervel das molculas do frmaco podem ser degradadas;
Considerando-se todos esses fatores que influenciam na absoro do
frmaco administrado oralmente, conclui-se que, em parte dos casos, a via
oral no apresenta alta biodisponibilidade. A biodisponibilidade a
concentrao de frmaco intacto que consegue passar do meio de
administrao para a corrente sangunea.
Apesar dos pontos negativos (que dificultam a absoro e diminuem a
biodisponibilidade dos frmacos), a via oral tambm possui vantagens, tais
como: ser a via de mais simples administrao, a absoro lenta do frmaco

evita a ocorrncia de nveis sanguneos elevados e instantneos, e a mesma

absoro lenta diminui a chance de intoxicao (pois pode ser retirada,
ainda que ingerida).

Via sublingual
Nesse caso, o medicamento administrado pela via sublingual permite que o
frmaco seja absorvido e se difunda pela rede capilar (regio sublingual
muito vascularizada), caindo diretamente na corrente sangunea.
As principais desvantagens so que o indivduo pode acabar engolindo parte
da formulao (na qual o frmaco ser perdido), ou o prprio frmaco pode
sofrer algum tipo de degradao pela presena da saliva. As vantagens,
porm, so importantes: a via representa uma alternativa para frmacos
gastrotxicos (ou que so degradados a pH cido) ou para frmacos
intensamente metabolizados no fgado (1 passagem).

Via retal
- O frmaco ali administrado pode executar efeito local ou sistmico, e a
vantagem a de se administrar em pessoas com vmitos freqentes, em
crianas ou em pacientes acamados.

Parenterais
Via intravenosa
As vantagens da via so:
1) Obteno de resposta praticamente imediata;
2) Biodisponibilidade de 100%: sendo a biodisponibilidade a
concentrao de frmaco que chega corrente sangunea de forma
intacta, apto a realizar seu efeito teraputico, tal atributo na via
intravenosa mximo, onde o frmaco no submetido absoro
(no sendo influenciado por pH estomacal, metabolizao, etc.);
3) Nveis plasmticos previsveis: como a via i.v. dispensa absoro, as
concentraes atingidas pelo frmaco no sangue (conc. Plasmtica)
sejam previsveis e uniformes;
4) O medicamento pode ser administrado por infuso contnua (frmaco
administrado em conjunto com soro fisiolgico) ou sob a forma de
bolus (injeo i.v. do frmaco mais concentrado).
Desvantagens:
1) Desconforto causado no paciente;

2) Dificuldade de execuo (exige a presena de um profissional);

3) Via oportuna para infeces secundrias (necessidade de assepsia);
4) As formas farmacuticas injetveis so mais caras (devido aos
cuidados que se deve tomar para garantir a esterilidade do
medicamento).

Via intramuscular
Nessa via, a absoro do frmaco consiste na difuso do mesmo do tecido
administrado (msculo) corrente sangunea.
Vantagens:
1) O efeito mais rpido que na via oral, porm, mais demorado que na
i.v. (absoro mais lenta, uniforme e contnua devido reteno do
frmaco no tecido muscular);
Desvantagens semelhantes i.v.

Via subcutnea
A administrao se d na camada de pele inferior mais superficial, onde a
camada/concentrao de gordura j maior.
Vantagens:
- Apresenta menor complexidade na aplicao, permitindo (em alguns
casos) que familiares e/ou o prprio paciente realize a aplicao;
- Absoro boa e constante para solues;
- Absoro lenta para suspenses e pellets.
Desvantagens:
- Facilidade de sensibilizao no local de aplicao;
- Aplicaes constantes podem causar dor e necrose na regio, devido
administrao de substncias irritantes.

Via tetratecal
Nessa via, o frmaco administrado na regio subaracnide. uma via
utilizada no tratamento de doenas que atingem o SNC, ou para
administrao de alguns anestsicos.
Concluso das vias de administrao: variando-se a via, pode-se
modular/alterar a intensidade, latncia e durao do efeito teraputico.

Protenas plasmticas
Como o nome sugere, protenas plasmticas esto em alta concentrao no
plasma sanguneo. Tais protenas so altamente hidrossolveis e, por isso,
so capazes de se ligar a frmacos que, por conta de sua polaridade, seriam
naturalmente insolveis no plasma. Atravs dessa interao, esses
frmacos tornam-se solveis no sangue, evitando complicaes como
cogulos e bolhas.
A interao entre protenas plasmticas e frmacos influenciada pela
afinidade do frmaco protena (o que pode gerar competio entre
dois ou mais frmacos administrados simultaneamente ou muito prximos),
da concentrao do frmaco e da concentrao de protenas
plasmticas no sangue. Vale frisar que a possvel competio entre
frmacos pela interao com as protenas um campo de interaes
medicamentosas.

Acmulo de frmacos no tecido adiposo

O tecido adiposo, sendo um grande compartimento apolar, pode sofrer um
acmulo de frmacos lipossolveis. Esse acmulo gera uma diminuio
significativa na concentrao plasmtica do frmaco, o que pode fazer com
que sua atividade teraputica seja comprometida. Outro fator (alm da
apolaridade do tecido) que contribui para o acmulo cada vez maior de
frmaco no tecido adiposo a baixa circulao sangunea no local, o que
dificulta o retorno do frmaco corrente sangunea.
Vale comentar que pode haver o acmulo de frmacos em outras
regies/tecidos do corpo, dependendo sempre de quais so as afinidades
(tropismo) do frmaco, ex: melanina, clcio dos ossos, etc.

Fenmeno da distribuio
Aps ser absorvido (chegar corrente sangunea), o frmaco deve deixar
o sangue e chegar a outros tecidos do organismo, como o tecido-alvo,
onde a molcula efetuar seu efeito teraputico. Essa passagem do sangue
para os tecidos (incluindo o tecido-alvo) corresponde ao fenmeno da
distribuio.
Para que as molculas do frmaco atravessem o endotlio e cheguem ao
interstcio e posteriormente s clulas dos tecidos, as mesmas devem estar
livres, isso , no ligadas a protenas plasmticas. Para chegar aos
tecidos, o frmaco deixa o sangue e atravessa barreiras celulares, sendo
que, pra isso, o mesmo deve apresentar tamanho e lipossolubilidade
favorveis. Por isso a ligao com as protenas plasmticas retarda a
distribuio de um frmaco (por aumentar seu tamanho e possivelmente
reduzir sua lipossolubilidade).

Barreira hematoenceflica
H tambm algumas barreiras especficas que o frmaco necessita
atravessar, dependendo do tecido em que ele ir atuar. Dentre essas
barreiras est a hematoenceflica, uma barreira formada por clulas
endoteliais (do vaso sanguneo) altamente unidas. A passagem de
molculas advindas do sangue para o sistema nervoso central dificultada
pela intensa juno entre as clulas endoteliais e pela presena de
astrcitos, clulas responsveis por revestir o exterior do vaso, sendo mais
uma barreira a ser vencida pelo frmaco. Atributos imprescindveis:
tamanho do frmaco deve ser pequeno e o mesmo deve apresentar
caractersticas lipoflicas. Barreira hematoenceflica: dificulta a passagem
de molculas do vaso para o tecido devido estreita juno das clulas
endoteliais e presena de astrcitos que, revestindo o exterior dos vasos,
contribuem para a dificuldade da passagem
A integridade da barreira pode ser comprometida por fatores como:
inflamaes (como a causada por infeco meningoccica), estresse
intenso, entre outros. Quando tal integridade comprometida, a distribuio
de frmacos no SNC aumentada.

Barreira hematoplacentria
uma barreira que, envolvendo a placenta, impede que certas
molculas/frmacos passem do sangue da me para a circulao do feto.

Fluxo sanguneo
A distribuio e a velocidade com que ela ocorre tambm esto
relacionadas com o fluxo sanguneo no tecido. Uma vez que o sangue o
responsvel por conduzir o frmaco at o tecido, quanto menor o fluxo
sanguneo, menor e mais lenta a distribuio no local. Por exemplo, rgos
como rins, fgado e crebro possuem um fluxo sanguneo intenso, com isso,
a distribuio de frmacos (chegada da molcula nos tecidos renal, heptico
e nervoso) nesses locais favorecida. Ao contrrio do que ocorre nos
tecidos muscular e adiposo.
Aps ser distribudo para os mais variados tecidos (dentre eles, o tecidoalvo), o frmaco comea a ser eliminado. A eliminao do frmaco est
relacionada a dois fenmenos: o da metabolizao (capaz de alterar a
estrutura qumica do frmaco, podendo facilitar sua excreo) e da excreo
(geralmente renal).

Fenmeno da metabolizao
Embora o trato gastrointestinal atue no processo de metabolizao (sendo
capaz de metabolizar o frmaco antes mesmo de sua absoro), bem como
os rins, o principal local de ocorrncia desse fenmeno no fgado, onde h

grande concentrao e variedade

biotransformao dos frmacos).

de

enzimas

(responsveis

pela

importante esclarecer que a metabolizao pode ocorrer simultaneamente

distribuio. Enquanto parte do frmaco presente na dose administrada
distribuda, chega aos tecidos e realiza sua funo, outra parte permanece
na corrente sangunea e, ao passar pelo fgado e pelos rins, sofre
metabolizao.
A metabolizao pode ser dividida em duas fases, sendo que ambas tm o
intuito de aumentar a hidrossolubilidade, facilitando a excreo renal dos
frmacos.

Reaes de fase 1
A fase 1 consiste em reaes de oxidao, reduo e hidrlise. Tais
reaes tornam o frmaco mais reativo e polar (pela insero de um
grupo hidroxila, geralmente), a fim de facilitar a conjugao de outras
molculas sua estrutura.
Essa fase ocorre geralmente no fgado, sendo que suas reaes so
catalisadas por isoenzimas do complexo P450 (enzimas CYP presentes
no REL das clulas hepticas). As enzimas CYP no so altamente
especficas, sendo que uma mesmo isoenzima pode catalisar a reao de
fase 1 para diferentes frmacos. Essa baixa especificidade de algumas
isoenzimas pode ser danosa, uma vez que, caso um frmaco altere seu
funcionamento, o metabolismo de outros poder ser prejudicado.
Entre indivduos de uma mesma espcie (humanos, por exemplo) pode
haver polimorfismos genticos envolvendo os genes que codificam para
isoenzimas do complexo P450, o que pode acarretar em alteraes
funcionais das isoenzimas. Isso , um indivduo pode no apresentar efeito
teraputico quando se administrado 1mg de frmaco (devido a uma alta
atividade da isoenzima que, metabolizando rapidamente o frmaco
impediu-o de realizar seu efeito teraputico), enquanto outro indivduo pode
apresentar um efeito txico diante da mesma dose de frmaco (devido a
uma baixa atividade da isoenzima que, apresentando um metabolismo
ineficiente do frmaco, permitiu que suas concentraes plasmticas
atingissem nveis altos, expressando efeitos txicos).
Alm do fator gentico, inibidores ou indutores enzimticos presentes na
dieta ou ambiente podem alterar o funcionamento das isoenzimas,
alterando, assim, o efeito gerado pelo frmaco (de um efeito mais brando
que o esperado a um efeito mais intenso, podendo chegar ao txico).
Entre espcies diferentes (humanos e ces, por exemplo) h diferenas
genticas que acarretam em diferenas funcionais das isoenzimas CYP e,
por conta disso, h casos onde medicamentos especficos para uma espcie
no podem ser utilizados pela outra.

Reaes de fase 2
A fase 2 consiste em reaes de conjugao, nas quais h a insero de
outra molcula (geralmente endgena) do frmaco, tornando-o mais
solvel. A reao de conjugao mais comum a glicorunidao, sendo
que h tambm reaes de sulfatao, acetilao, entre outras. Ao final
dessa conjugao, o frmaco apresenta uma alta hidrossolubilidade,
podendo facilmente ser excretado pelos rins.
Vale considerar que h molculas de frmacos que necessitam se submeter
fase 1 para, s ento, sofrer a conjugao das fase 2, enquanto outros
frmacos so submetidos diretamente fase 2.

Fatores que alteram a metabolizao

- Fatores que afetam o funcionamento do fgado (estados patolgicos),
sendo que nesse rgo que ocorre grande parte das reaes de
metabolizao.
- Fatores genticos e/ou ambientais que alterem o funcionamento das
enzimas do citocromo P450.
- Idade: idosos e crianas possuem um funcionamento heptico reduzido
(quando comparado ao funcionamento heptico de um adulto), o que pode
reduzir a taxa de metabolizao, fazendo com que o frmaco se acumule no
organismo, causando efeitos txicos. No caso dos idosos, esse
funcionamento heptico reduzido consiste num menor fluxo sanguneo na
regio, baixa capacidade de captao do frmaco pelos hepatcitos e um
metabolismo heptico mais lento, em si.
- Inibio e induo enzimtica: como dito, as isoenzimas CYP no so
especficas para um dado tipo de frmaco, com isso, o metabolismo de um
frmaco X pode, de alguma forma, diminuir (frmacos inibidores
enzimticos) ou intensificar (frmacos indutores enzimticos) o
funcionamento de uma isoenzima, o que pode influenciar (diminuindo ou
aumentando) o metabolismo de um frmaco Y (ou do prprio frmaco X).
Tolerncia: uma das causas da tolerncia diante de frmacos, a induo
enzimtica que ocorre pelo uso crnico dos mesmos. Um frmaco utilizado
cronicamente pode induzir uma atividade metablica (da isoenzima que
metaboliza esse frmaco) mais intensa. Com isso, a concentrao
necessria para que o frmaco realize seu efeito teraputico (sendo que o
metabolismo desse frmaco est acelerado e potencializado) maior.

Metabolismo de primeira passagem

Conhecido como metabolismo pr-sistmico (aquele no qual o frmaco
metabolizado antes mesmo de atingir a circulao sistmica), o
metabolismo de primeira passagem acomete os frmacos administrados por
via oral, por exemplo. Enzimas presentes no trato GI e no fgado (rgo por

onde passa o sangue que recebe os nutrientes/frmacos do intestino trato

GI) atuam metabolizando as molculas antes mesmo de elas chegarem ao
corao e atingirem a circulao sistmica. Esse um fator que influencia
no metabolismo de frmacos, podendo fazer com que os mesmos no
atinjam uma concentrao plasmtica ideal, contribuindo para um efeito
teraputico ineficiente.

Formao de metablitos
Alguns frmacos, quando submetidos metabolizao, podem gerar
metablitos que ainda apresentam efeito teraputico (prolongando esse
efeito no organismo), que no o fazem, ou que apresentam efeitos txicos
(danosos ao organismo). H uma classe de molculas conhecida como prfrmacos: molculas inativas no organismo que, aps serem metabolizadas
(e possurem sua estrutura modificada) passam a apresentar o efeito
teraputico desejado (ex: enalapril, cortisona, prednisona).
Por outro lado, h frmacos que, quando metabolizados, geram metablitos
altamente txicos. Nesses casos, pode-se utilizar um frmaco inibidor da
enzima que metaboliza o primeiro, evitando, assim, a formao dos
metablitos txicos.

Eliminao de frmacos e seus

metablitos
Excreo renal
A via de excreo de frmacos mais eficiente a renal, atravs da urina.
H frmacos que so excretados por via renal rapidamente (praticamente
com uma nica passagem pelos rins so retirados completamente do
sangue), como a penicilina; enquanto o diazepam apresenta uma excreo
renal lenta (o que pode levar a uma dose maior de diazepam em relao
penicilina).
H basicamente trs processos renais que atuam na formao da urina,
consequentemente na excreo renal: filtrao glomerular, reabsoro
tubular e secreo tubular.
Filtrao glomerular: processo no qual ocorre a passagem de substncias
do sangue para o nfron. O filtrado glomerular possui, geralmente, gua,
sais e outras molculas (de tamanho pequeno) solveis em gua (ausncia
de protenas e clulas). Com isso, subentende-se que frmacos ligados a
protenas plasmticas (que garantem maior solubilidade dos mesmos no
plasma) no so filtrados, e, devido a essa dificuldade de excreo renal,
esses frmacos permanecem um tempo maior no corpo. Geralmente,
frmacos com peso molecular abaixo de 20 kDa so os filtrados.

Porm, apenas cerca de 20% do frmaco que chega pelo plasma aos rins
imediatamente filtrado. Com isso, os 80% restantes so submetidos
secreo tubular, um fenmeno que, atravs de transportadores OAT
(transporta frmacos cidos) e OCT (transporta frmacos bsicos), permite a
insero dos frmacos no interior do nfron. Como a secreo tubular
realizada com base em transportadores, h casos onde frmacos diferentes
interferem no transporte de outro, por meio de competio ou inibio. Dois
frmacos podem competir pelo mesmo transportador, ocasionando uma
excreo menos eficiente. Ou ainda, um frmaco pode inibir o transportador
utilizado por outro, tambm dificultando a excreo desse (o que pode ou
no ser favorvel).
Reabsoro tubular: frmacos que apresentam uma alta permeabilidade
pela membrana do nfron acabam retornando circulao e sendo, dessa
forma, reabsorvidos. Esse fenmeno dificulta a excreo renal, levando a
um maior tempo de permanncia do frmaco no organismo (podendo atingir
concentraes indesejadas ou capazes de potencializar o efeito do
frmaco). Os frmacos que apresentam alta permeabilidade so os mais
lipossolveis. Por isso o metabolismo auxilia a excreo renal, uma
vez que, aumentando a hidrossolubilidade (e polaridade) de um
frmaco, dificulta sua reabsoro, facilitando sua excreo.
Outro fator tambm relacionado polaridade da molcula que influencia
sua reabsoro o aprisionamento inico causado por pH. Se o pH da
urina favorecer a forma ionizada do frmaco, sua passagem atravs de
membranas dificultada e, com isso, sua reabsoro ineficiente, gerando
uma excreo eficiente. Por outro lado, caso o pH favorea sua forma
molecular, a reabsoro ocorre e a excreo pouco eficiente, aumentando
a concentrao plasmtica do frmaco.

Excreo biliar e a circulao entero-heptica

H frmacos (principalmente os hidrossolveis e associados a glicurondeos)
que, atravs de transportadores OAT e OCT, so transportados do plasma
sanguneo para a bile. Ao ser lanado no trato intestinal, a bile leva consigo
os frmacos nela concentrados, com a finalidade de elimin-los pelas fezes.
H no intestino, porm, microrganismos capazes de hidrolisar a ligao do
frmaco com o glicurondeo (revertendo o metabolismo da fase 2),
tornando-o mais lipossolvel. Com a lipossolubilidade aumentada, o frmaco
passa a ser reabsorvido pelo intestino. Como se estivesse sendo absorvido
pela primeira vez, o frmaco submetido ao metabolismo de primeira
passagem e segue para a circulao sistmica, sendo distribudo e
realizando seus efeitos novamente. Essa circulao que envolve a chegada
do frmaco pela bile, sua reabsoro e chegada na circulao sistmica
(que posteriormente culminar na sua chegada novamente bile)
conhecida como circulao entero-heptica.

O uso de antibiticos concomitantemente ao de frmacos que participam da

circulao entero-heptica pode levar a uma diminuio do efeito causado
por esses frmacos. Os antibiticos podem destruir a flora intestinal e, com
isso, impedir a converso do frmaco-glicurondeo, impedindo sua
reabsoro, facilitando sua excreo (exemplo clssico: antibitico +
anticoncepcional).

Excreo no leite materno

Possuindo um pH mais cido que o sangue, o leite materno pode aprisionar
frmacos alcalinos (sob a forma molecular no sangue e ionizada no leite),
facilitando a excreo desses frmacos.

Insuficincia renal
Aumenta a meia vida do frmaco (o mesmo permanece um tempo maior no
organismo) pela dificuldade de elimin-lo.

Variao
frmacos

de

respostas

aos

A eficcia teraputica de um frmaco pode ser modulada por meio de

ajustes na dose administrada (a fim de que essa leve a uma concentrao
plasmtica que corresponda ao intervalo (janela) teraputico, no sendo
ineficaz nem txico). Variando-se a forma (infuso contnua, injeo, etc.) e
a freqncia de administrao, pode-se alterar o perfil de
concentrao plasmtica do frmaco que pode assumir um
comportamento mais variante ou que tende constncia. Para evitar
variaes intensas na concentrao plasmtica do frmaco, pode-se
diminuir o intervalo entre uma administrao e outra para que, dessa
forma, a concentrao plasmtica do frmaco seja mantida de forma mais
constante na janela teraputica (deve-se tomar cuidado para que o
intervalo das administraes no seja to pequeno, o que poderia levar a
uma concentrao plasmtica muito elevada, resultando em efeitos
txicos).
Dose de ataque: em alguns tratamentos exige-se que a primeira
administrao do frmaco seja numa dosagem maior que a demais, a fim de
que o mesmo atinja a concentrao plasmtica que corresponde ao efeito
teraputico de forma mais rpida.

Fatores relacionados ao paciente

- Idade (variao na atividade metablica do fgado, na atividade excretora
dos rins, no fluxo sanguneo em certos tecidos, etc.), massa corporal
(quanto maior a massa, maior o volume em que o frmaco ter de circular,

havendo variao na concentrao plasmtica do frmaco; um maior

volume de tecido adiposo pode levar a um maior acmulo de frmacos
lipossolveis em tal tecido, o que gera uma diminuio da concentrao
plasmtica), fatores genticos (polimorfismos genticos podem levar a
alteraes na estrutura e funcionalidade de enzimas participantes do
metabolismo dos frmacos, podendo aumentar ou diminuir sua
concentrao plasmtica).

Fatores relacionados ao medicamento

- Via de administrao: influenciam na latncia do efeito (isso , a demora
que o frmaco sofre para iniciar seu efeito teraputico), no perfil de
concentrao plasmtica do frmaco e na ocorrncia de efeitos adversos ou
ineficientes (por influenciar no perfil de concentrao do frmaco, a via de
administrao pode levar formao de picos de concentrao ou a
concentraes baixas demais), alm de poderem causar toxicidades a
rgos especficos (como o caso da via oral e o estmago).
- Tolerncia: a diminuio da resposta obtida por uma dose de frmaco
devido ao uso contnuo desse. Devido, por exemplo, a uma induo das
enzimas responsveis pelo metabolismo de tal frmaco, potencializando a
eliminao do mesmo (tolerncia farmacocintica), necessita-se um
aumento na dose para que o efeito seja atingido. Ou por uma alterao no
stio de ao do frmaco (causada pelo mesmo ou por outra molcula), o
que corresponde a uma tolerncia farmacodinmica.

Interaes medicamentosas
So fenmenos farmacolgicos que consistem na alterao do efeito de
um frmaco pela administrao anterior ou concomitante de outro.
Alterando os nveis plasmticos de um frmaco A, o frmaco B regula sua
ao e seu efeito. As interaes medicamentosas podem ser benficas,
porm, na maioria das vezes so malficas e ocorrem frequentemente,
principalmente em casos de polifarmcia.
As interaes podem ser de origem farmacocintica ou farmacodinmica,
sendo que a primeira envolve os fenmenos de absoro, distribuio,
metabolizao e excreo e a segunda est relacionada com o stio de ao
do frmaco, podendo causar efeitos agonistas, antagonistas, entre outros.

Interaes medicamentosas farmacocinticas

Afetando a absoro (afeta basicamente os frmacos administrados por
via oral)
1) Formao de complexos (afeta mais os frmacos administrados por
via oral): frmacos como a tetraciclina pode se complexar com

espcies qumicas, como ons clcio e alumnio (hidrxido de alumnio

anticido), e, formando complexos polares, so menos absorvidos
(atingindo uma concentrao plasmtica inferior que a desejada).
2) Alterao do pH do trato gastrointestinal (afeta os frmacos
administrados por via oral): o uso de redutores da acidez gstrica
(aumento do pH estomacal por conta de gastrites, lceras, etc.) pode
resultar numa baixa dissoluo de formas farmacuticas slidas,
resultando numa menor absoro posterior do frmaco.
3) Uso de adsorventes: a presena de adsorventes como carvo
ativado ou colestiramina podem diminuir a absoro de propranolol
e digoxina por conta da adsoro (adsoro do frmaco -> diminuio
da absoro -> diminuio do efeito).
4) Alterao da microbiota intestinal: o uso concomitante de
antibiticos com outros frmacos est relacionado alterao na
absoro desses frmacos. H casos onde as bactrias da flora
intestinal degradam (atravs de enzimas) parte do frmaco
administrado, com a destruio dessa flora pode haver uma absoro
intensificada e um efeito potencializado (podendo chegar
toxicidade). No caso da circulao entero-heptica, porm, a
destruio de bactrias produtoras de enzimas especficas (que
clivam a ligao do frmaco ao glicurondeo) diminui a reabsoro do
frmaco, diminuindo o perodo de efeito.
5) Alterao da velocidade do esvaziamento gstrico: Certos
frmacos tm a capacidade de alterar a velocidade do esvaziamento
gstrico, podendo influenciar na absoro de outros frmacos, sendo
que o esvaziamento e a taxa de absoro so diretamente
proporcionais.
Afetando a distribuio
1) Competio por ligao com protenas plasmticas: um frmaco
ligado a protenas plasmticas e circulante no sangue tem sua
distribuio (passagem para o tecido) retardada, devido ao tamanho
e polaridade aumentados pela ligao com a protena. Se dois
frmacos so administrados simultaneamente/concomitantemente e
um deles possui uma afinidade maior pelas protenas plasmticas,
ocorre uma competio por elas e o frmaco de menor afinidade
permanece numa concentrao maior sob a forma livre, com isso,
sua distribuio maior, logo seu efeito. Por outro lado, estando sob
a forma livre, o frmaco de menor afinidade pelas protenas mais
rapidamente metabolizado e excretado (uma vez que a ligao s
protenas dificulta tambm o processo de eliminao).
2) Associao de anestsicos locais e vasoconstritores (adrenrgicos,
p.e.): associando-se anestsicos locais a vasoconstritores, dificulta-se

a disseminao do frmaco para o organismo e restringe sua ao

local.
Afetando a metabolizao
Como visto anteriormente, as interaes medicamentosas que mais
afetam a metabolizao so as relacionadas com aes indutoras ou
inibidoras de isoenzimas CYP (citocromo P450). Um frmaco pode agir
sobre determinada enzima induzindo sua atividade, o que pode levar a
um aumento do metabolismo de outro frmaco (favorecendo sua
eliminao, logo, diminuio da concentrao plasmtica e efeito). Por
outro lado, pode haver a inibio de uma isoenzima por um determinado
frmaco, e isso levar a uma diminuio do metabolismo de outro, o que
pode resultar num aumento de sua concentrao plasmtica, resultando
num efeito potencializado, possivelmente txico.
Afetando a excreo (renal)
- Alterao do pH urinrio: certos frmacos podem alterar o pH da urina
e, com isso, gerar um aprisionamento inico de outro frmaco, inibindo
ou induzindo sua reabsoro tubular, aumentando ou diminuindo sua
excreo.
- Alterao da secreo tubular: h frmacos capazes de alterar
(geralmente inibir) a secreo tubular de outros frmacos. Se um
primeiro frmaco atua diminuindo a secreo tubular de outro, esse
ltimo permanecer em maior concentrao e tempo no sistema
circulatrio, tendo seu efeito potencializado e prolongado (ex:
probenecida e penicilina).

Interaes medicamentosas farmacodinmicas

Associando-se dois frmacos cujos locais de ao so comuns, pode-se
obter um resultado aditivo, sinrgico ou antagnico. O efeito aditivo
quando o efeito de A soma-se ao de B (1 + 1 = 2), o sinrgico quando o
efeito resultante maior que o de A e B separadamente (1 + 1 = 3) e o
antagnico quando a associao resulta num efeito menor que o de A e B
separadamente.
H, porm, duas formas de antagonismo. O antagonismo farmacolgico
(relacionado ao mecanismo de ao de um frmaco em relao ao outro,
por exemplo por competio de um mesmo stio de ao) e o antagonismo
fisiolgico (onde a diminuio do efeito devido ao oposta de um
frmaco em relao ao outro).

Farmacodinmica

Alm dos fenmenos farmacocinticos, necessrio que o frmaco,

chegando a seu tecido-alvo, interaja com receptores especficos que
caracterizam seu stio de ao.

Conceito de receptor
O receptor uma protena capaz de interagir com a molcula do frmaco,
sendo que esse receptor j possui/exerce uma funo e essa modificada
pela interao com o frmaco. De acordo com o carter dessa modificao,
pode-se classificar um frmaco como agonista ou antagonista. Um
frmaco agonista aquele que interage com o receptor mimetizando
uma substncia endgena, ativando esse receptor. Por outro lado, um
frmaco antagonista aquele que interage com o receptor bloqueando a
ligao da substncia endgena, inibindo a funo do receptor.
O frmaco interage com o receptor ligando-se numa regio especfica
desse, chamada de stio de ligao. O stio de ligao um local do
receptor que permite a sua interao com o frmaco, sendo que a
estrutura molecular as cargas presentes no frmaco so fatores
determinantes para essa interao. Sendo reversveis, as interaes fracas
formadas entre a molcula do frmaco (com seus grupos e cargas) e o stio
de ligao do receptor se do a partir dos aminocidos desse stio.
O que determina o momento em que o frmaco deve se desligar do stio de
ligao do receptor a queda de concentrao do frmaco no
organismo. Os fenmenos de eliminao do frmaco
(metabolizao/excreo) favorecem um desligamento gradual da molcula
com o stio de ligao. Nos casos, onde a ligao frmaco-stio de ligao
no reversvel (minoria dos casos), o efeito interrompido com a
degradao do receptor (reciclagem protica da clula).
O encaixe (interao atravs de ligaes fracas dos grupos do frmaco
com os dos aminocidos do stio de ligao) determina justamente a
afinidade do frmaco pelo seu receptor. essa afinidade que determinar
a associao do frmaco ao seu receptor, formando o complexo frmacoreceptor (FR). Quanto maior a afinidade de um frmaco pelo seu receptor,
menor a concentrao necessria para que os receptores estejam
saturados. Por outro lado, quando essa afinidade baixa, uma concentrao
alta necessria para que haja a saturao.

Relao afinidade frmaco-receptor e efeito mximo

Com isso, relaciona-se a concentrao do frmaco com o efeito mximo. Um
frmaco com alta afinidade pelo seu receptor, satura-o em baixas
concentraes, logo, exige uma menor dose para realizar seu efeito
mximo. Por outro lado, um frmaco com baixa afinidade pelo seu receptor,
satura-o somente em altas concentraes, logo, exige uma maior dose para
realizar seu efeito mximo.

Relao efeito/ocupao de receptores

-Primeiramente, acreditava-se que o efeito era um fenmeno diretamente
proporcional ao nmero de receptores ocupados;
- Depois, porm, verificou-se que diferentes frmacos que ocupavam um
mesmo nmero e tipo de receptores, causavam efeitos em diferentes
intensidades;
- Passou-se a acreditar, ento, que o efeito era proporcional mudana
conformacional que um frmaco conseguia efetuar ao interagir com o stio
de ligao de seu receptor. Uma vez que essa mudana conformacional a
responsvel por gerar a energia que, por sua vez, gera cascata de reaes
bioqumicas que causam alteraes intracelulares e culminam no efeito
farmacolgico.

Classificao dos frmacos

Agonista pleno: possui uma atividade intrnseca (capacidade de alterar a
conformao do receptor, gerando energia e desencadeando cascata de
reaes bioqumicas que resulta na alterao intracelular) = 1, eficcia de
100% (desencadeiam uma resposta tecidual mxima);
Agonista parcial: possui uma atividade intrnseca menor que 1 e maior
que 0;
Antagonista: possui uma atividade intrnseca de 0 (isso , o frmaco
antagonista se liga ao receptor e no causa mudana conformacional,
apenas impede a ligao de agonistas e substncias endgenas).

Transduo de sinal
A transduo de sinal a forma com que a energia gerada pela mudana
conformacional do receptor (ocasionada pela interao do frmaco com seu
stio de ligao) transmitida clula.

Tipos de receptores
Os receptores, em si, so protenas regulatrias, isso , capazes de
regular a atividade celular. Eles podem se localizar na membrana celular ou
em seu interior (como o caso dos receptores citoplasmticos).
Receptores citoplasmticos (nico exemplo de receptor exclusivamente
intracelular)
No caso desses receptores, o frmaco (geralmente hormnios esteroidais)
se difunde para dentro da clula atravs da membrana e interage com o
receptor (localizado no citoplasma). Essa interao resulta numa mudana
conformacional que culmina na liberao de uma protena anteriormente
acoplada ao receptor. Com a sada dessa protena, a sequncia de

aminocidos que permite ao receptor atuar como um fator de transcrio

exposta e, sob a forma de dmeros, o receptor adentra o ncleo da clula
onde atua na transcrio de genes especficos. Dessa forma, o frmaco gera
uma mudana no perfil protico da clula.
Receptores ionotrpicos (canais inicos)
Os receptores ionotrpicos se localizam na membrana celular e, quando o
frmaco interage com seu stio de ligao, ocorre uma mudana
conformacional no receptor que culmina na abertura de um poro, permitindo
a entrada e/ou sada de ons. A mudana na concentrao inica da clula
pode causar, por exemplo, uma despolarizao ou hiperpolarizao de sua
membrana, facilitando ou dificultando o surgimento de um potencial de
ao.
H dois exemplos clssicos de receptores ionotrpicos: o colinrgico
nicotnico e o GABArgico. O receptor colinrgico nicotnico pode ser ativado
(sofrer mudana conformacional) pela ligao de acetilcolina ou nicotina,
sendo que, em resposta da mudana conformacional, a abertura do poro
resulta em maior entrada de sdio na clula, despolarizando-a. O receptor
GABArgico, por outro lado, um canal aberto pela ligao com o
neurotransmissor GABA que permite uma maior entrada de ons cloreto na
clula, o que gera uma hiperpolarizao e dificulta a passagem de
potenciais de ao (quando se trata de um neurnio).
OBS: Os benzodiazepnicos (ansiolticos ou indutores de sono) atuam em
diferentes stios de ligao do receptor GABArgico e aumentam a afinidade
do neurotransmissor GABA por esse receptor, potencializando o efeito de
hiperpolarizao, logo, de inibio do SNC.
Receptores com atividade tirosina-quinase
O exemplo mais comum o dos receptores de insulina. So receptores que,
quando no esto interagindo com seus ligantes, so inativos e se
apresentam sob a forma de monmeros. A interao com seu ligante
(insulina, no caso) leva a uma dimerizao e auto-fosforilao. Fosforilados,
os receptores passam a fosforilar um substrato (substrato do receptor de
insulina) que assume a capacidade de fosforilar outros substratos da clula
(como enzimas, transportadores, canais inicos, etc.), alterando, assim, vias
metablicas e a atividade da clula em si.
Receptores metabotrpicos ligados protena G
O receptor associado protena G formada por 3 subunidades: alfa, beta e
gama. A protena G, por sua vez, capaz de ativar ou inibir o efetor (uma
enzima que converte um substrato num segundo mensageiro (capaz de
ativar protenas quinases)).
A ligao do agonista ao receptor altera a conformao do mesmo,
alterando em conjunto a protena G. Com isso, o GDP ligado subunidade

alfa da protena substitudo por um GTP. Essa troca permite que a

subunidade alfa se associe ao efetor e o ative ou iniba (dependendo da
natureza da protena G, s ou q), respectivamente, aumente ou diminua
a concentrao intracelular de segundos mensageiros. Aps associar-se ao
efetor, a subunidade alfa degrada o GTP a GDP e retorna ao seu local de
origem.
Os segundos mensageiros (oriundos da converso pelo efetor) geralmente
atuam ativando protenas quinases, capazes de fosforilar diversos
substratos. Um exemplo clssico de segundo mensageiro o AMPcclico que
atua ativando protenas PKA (quinases dependentes de AMPc).
Exemplo: O receptor beta1 adrenrgico est associado a uma protena G
estimulatria que, ao sofrer alteraes em conjunto com o receptor, sofre
a troca de GDP para GTP e sua subunidade alfa ativa o efetor que converte
ATP a AMPc e esse ativa protena quinase. Por outro lado, o receptor alfa2
adrenrgico est associado a uma protena G inibitria que, ao sofrer
alteraes em conjunto com o receptor, sofre a troca de GDP para GTP e sua
subunidade alfa inibe o efetor, havendo diminuio na concentrao de
AMPc, no h ativao da protena PKA.

Efeitos teraputico e adverso por um mesmo frmaco

A interao de um frmaco X a um receptor X pode gerar tanto um efeito
teraputico quanto um txico, sendo esse encarado como uma extenso
do efeito teraputico. Por outro lado, o frmaco X pode interagir com o
mesmo receptor X porm, presente em locais diferentes do corpo, o que
leva a uma mudana de efetores, levando ao surgimento de efeito
teraputico e txico separados. Ou ainda, o frmaco X pode interagir com
um receptor X e outro Y, causando tanto um efeito teraputico quanto
txico.
A ocorrncia/intensidade de efeito teraputico, colateral e adverso varia de
acordo com a concentrao plasmtica do frmaco.

Prtica Concentrao e efeito gradual

1) Agonistas
Montou-se um grfico cujo eixo x era o log da concentrao do
frmaco e o y era a % de efeito. Determinou-se o valor de 50% de
efeito como um valor fixo e, a partir da, testaram-se 3 frmacos a fim
de se determinar qual deles seria o mais potente (isso , aquele que
atingiria o efeito determinado (50%) num menor log de
concentrao).
O primeiro frmaco foi a prpria adrenalina (substncia
endgena/frmaco), agonista pleno causando 100% do efeito sob um
determinado log de concentrao. O segundo (frmaco B) era um

agonista parcial que, mesmo saturando os receptores, causou 80% do

efeito. Por ltimo, o frmaco C (tambm agonista parcial) que gerou,
ao final (saturao de receptores) 60% do efeito. Observou-se, porm,
que o frmaco C foi o que gerou 50% do efeito num menor log de
concentrao, por isso, foi o mais potente.
2) Antagonistas que se ligam fracamente aos receptores
Esses antagonistas diminuem o efeito dos agonistas endgenos por
meio da competio pelos stios de ligao dos receptores, uma vez
que, por si s, um antagonista no gera efeitos (no muda a
conformao do receptor). A partir de um grfico (x: log da
concentrao de frmaco e y: % efeito), observou-se que a
concentrao necessria para que a adrenalina (agonista endgena)
realizasse o mesmo efeito que costuma realizar, na ausncia do
antagonista, era maior (quando o antagonista estava presente):
deslocamento da curva para a direita (maior concentrao necessria
para o desenvolvimento do efeito). Quando a concentrao do
agonista torna-se maior, o antagonista deslocado do stio de ligao
(por interagir com esse fracamente), porm, tal deslocamento
dificultado quo mais forte a afinidade do antagonista pelo receptor.
3) Antagonistas que se ligam covalentemente aos receptores
Como a ligao entre antagonista e receptor covalente (forte), o
aumento da concentrao de agonista no leva a um desligamento
do antagonista. O observado uma reduo no efeito mximo do
agonista. Isso s ocorre, porm, quando o antagonista ocupa um
nmero mnimo de receptores. Se o agonista necessita de um nmero
2X (de um total de 5X) de receptores para realizar seu efeito mximo,
e o antagonista est ligado a outros 2X de receptores (sobrando 3X),
o efeito mximo no alterado.

Termos importantes
ED50: dose eficaz 50% ( a concentrao do frmaco na qual 50% dos
usurios apresentam efeito teraputico);
TD50: dose txica 50% (concentrao do frmaco na qual 50% dos usurios
apresentam efeito txico)
ndice teraputico (relao TD50/ED50): representa quantas vezes a dose
txica maior que a teraputica (isso , quantas vezes necessita-se
multiplicar a dose da teraputica para se obter a txica). Quanto maior o
ndice teraputico, mais seguro o tratamento, uma vez que dificulta a
ocorrncia de intoxicaes. Por outro lado, frmacos que apresentam um
ndice teraputico muito baixo (a dose txica pouco maior que a
teraputica) indicam um tratamento de alto risco.

O ndice teraputico representado por duas sigmides, uma do efeito

teraputico e outra do txico. O ideal a no sobreposio das duas curvas,
porm, quando se sobrepem, devem s-lo num pequeno intervalo (maior
segurana).

Sistema nervoso autnomo

simptico e parassimptico
Sistema neuronal pr e ps-ganglionar
O sistema neuronal que controla a resposta motora visceral (ou seja, que
parte do sistema nervoso central em direo ao rgo efetor, aps a
ativao (mediante estmulo) do neurnio sensorial localizado na parede
desse rgo) constitudo por dois neurnios em sequncia: um prganglionar e um ps-ganglionar. Como o nome sugere, entre os dois
neurnios h um gnglio. O corpo celular do n. pr-ganglionar localiza-se (e
parte do) no SNC e a poro terminal de seu axnio chega ao gnglio, onde
se localiza o corpo celular do ps-ganglionar e esse emite seu axnio at o
rgo efetor.
Embora a constituio (n. pr-ganglionar e n. ps-ganglionar) seja
semelhante, os neurnios simpticos partem de pores diferentes da
medula espinhal em relao aos parassimpticos. Os neurnios simpticos
partem da poro torcica e lombar da medula, enquanto os
parassimpticos partem do tronco enceflico e da poro sacral.

Neurotransmissores do SNA
Todos os neurnios pr-ganglionares (tanto do SNA simptico quanto
do SNA parassimptico) secretam acetilcolina (isso , so neurnios
colinrgicos). Associar que o gnglio s recebe acetilcolina (e por meio de
receptores exclusivamente nicotnicos).
A maioria dos ps-sinpticos parassimpticos tambm secreta
acetilcolina (por isso esse neurotransmissor conhecido por ser o
transmissor do parassimptico), e essa interage com seus receptores
(muscarnicos ou nicotnicos) nos rgos efetores.
A maioria dos ps-sinpticos simpticos secreta norepinefrina
(noradrenalina), sendo que essa interage com seus receptores adrenrgicos
(B1, B2, A1 ou A2) nos rgos efetores. H um caso, porm, onde neurnios
simpticos liberam acetilcolina (e por isso interagem com receptores
muscarnicos), que o da estimulao de glndulas sudorparas.

Etapas bsicas da neurotransmisso

1) Sntese do neurotransmissor (no interior do neurnio):
Converso enzimtica de precursores de neurotransmissor ao prprio
neurotransmissor; (Tirosina DOPA Dopamina (armazenada em
vesculas) Norepinefrina / Colina + Acetil-CoA Acetilcolina (

)
Armazenamento do neurotransmissor em vesculas (processo que
evita a degradao do NT por enzimas citoplasmticas);
2) Liberao do neurotransmissor: o neurotransmissor armazenado nas
vescula liberado pela despolarizao do terminal axnico (potencial
de ao);
Com a chegada do potencial de ao h abertura dos canais de
clcio, gerando um aumento na concentrao intracelular do on.
Esse aumento gera a ativao de protenas especficas, o que resulta
na fuso da vescula contendo neurotransmissor membrana do
terminal axnico. Dessa forma o neurotransmissor chega fenda
sinptica.
3) Na fenda sinptica, os neurotransmissores podem:
- Interagir com os stios de ligao de seus receptores (tanto no
neurnio ps-sinptico/rgo efetor quanto no pr (aquele que liberou
os neurotransmissores)), gerando respostas intracelulares.
- Sofrer degradao enzimtica (no caso da acetilcolina, ocorre pela
acetilcolinesterase e, no caso da norepinefrina, pela COMT).
- Difundir-se para fora da fenda sinptica.
- Ou, no caso exclusivo da sinapse simptica, a norepinefrina pode
retornar ao neurnio pr-sinptico atravs de transportadores
(recaptao).

Receptores colinrgicos nicotnicos

So receptores ionotrpicos presentes nas sinapses ganglionares (que
ocorre entre neurnios pr e ps-ganglionares) e, por isso, um receptor
que participa tanto de sinapses simpticas quanto parassimpticas, mas s
interage com acetilcolina.

Receptores colinrgicos muscarnicos

So receptores metabotrpicos (associados protena G estimulatria ou
inibitria) localizados nos rgos efetores controlados pelo sistema nervoso
autnomo parassimptico. H um caso, porm, onde neurnios simpticos

liberam acetilcolina (e por isso interagem com receptores muscarnicos),

que o da estimulao de glndulas sudorparas.

Receptores adrenrgicos
Subdivididos em alfa (1 e 2) e beta (1 e 2), todos so metabotrpicos
(associados protena G estimulatria ou inibitria) e esto presentes nos
rgos efetores controlados pelo simptico, interagindo tanto com
noradrenalina quanto com adrenalina.
OBS: no corao, h principalmente receptores beta 1 (cuja maior
afinidade com adrenalina).

Ao antagonista: simptico x parassimptico

Em vrios rgos do organismo (no todos) h inervao simptica e
parassimptica, sendo que a interao dos neurotransmissores de uma
provoca uma alterao intracelular especfica, enquanto a interao dos
neurotransmissores de outra, provoca outra alterao. No caso de uma
clula sendo estimulada por ambos os sistemas, ocorre um antagonismo.

Funo da medula das glndulas adrenais

Na medula das glndulas adrenais h clulas (cromafim) que, mediante
interao com acetilcolina (de neurnios pr-ganglionares simpticos),
liberam norepinefrina e epinefrina (principalmente) no meio intercelular,
chegando posteriormente ao sangue.
Como visto, os neurnios ps-sinpticos liberam apenas norepinefrina,
enquanto a epinefrina atuante nos receptores adrenrgicos presentes nos
rgos efetores produzida e liberada por clulas da medula das glndulas
adrenais (quando ativada pela inervao simptica (pr-ganglionar)).

Norepinefrina e epinefrina
A norepinefrina possui maior afinidade por receptores adrenrgicos do tipo
alfa, enquanto a epinefrina possui afinidades iguais para alfa e beta
(estimulando mais os rgos com receptores beta (como corao e fgado)
que a norepinefrina), gerando maior atividade cardaca e heptica
(metablica).

Frmacos simpaticomimticos e
simpaticolticos

Basicamente, os frmacos citados acima atuam em alguma etapa da

neurotransmisso do simptico (seja ainda no interior do neurnio prsinptico, seja no receptor presente no rgo efetor, etc.).

Frmacos simpaticomimticos (agonistas

adrenrgicos)
Os agonistas adrenrgicos o so por interagir diretamente com os
receptores adrenrgicos (agonistas diretos) ou por, indiretamente,
potencializarem os efeitos causados pelo sistema nervoso simptico
(agonistas indiretos).

Agonistas adrenrgicos diretos

1) Seletivos: so os frmacos que interagem com um nico subtipo de
receptor adrenrgico (alfa (1 ou2) ou beta (1 ou 2)) alterando sua
conformao, gerando energia, cascata de reaes, alterao
intracelular. B2: metaproterenol e terbutalina / A1: fenilefrina / A2:
clonidina.
2) No seletivos: frmacos que interagem com ambos os subtipos de
receptor adrenrgico. Principal exemplo: norepinefrina e epinefrina.

Receptores Beta
Os receptores beta 1 esto localizados principalmente no corao e, sua
ativao, leva ao aumento de contratilidade, freqncia e dbito cardaco
(relacionado ao aumento da presso arterial). Os principais frmacos
atuantes em beta 1 so: epinefrina (devido sua maior afinidade pelos
receptores beta que norepinefrina) e dobutamina.
Os receptores beta 2 esto presentes nos vasos sanguneos e, quando
ativados, promovem vasodilatao. Alm disso, esses receptores possuem
bastante importncia nos pulmes, pois, quando ativados, geram
broncodilatao e diminuio da secreo de histamina e
leucotrienos. Os agonistas B2 mais utilizados (principalmente no
tratamento de asma e de doena pulmonar obstrutiva crnica) so:
terbutalina e metaproterenol (alm da prpria epinefrina que, embora no
sendo seletiva, apresenta atividade significativa nos receptores B2). Outro
frmaco, a ritodrina, utilizado para retardar o processo de parto, atuando
nos receptores B2 da musc. lisa do tero, relaxando-a.
H frmacos no seletivos para receptores beta, como isoproterenol,
atuante tanto em 1 quanto em 2, promovendo, dessa forma, aumento de
contratilidade, freqncia e dbito cardaco (beta 1 no corao),
vasodilatao perifrica (beta 2 nos vasos) e broncodilatao (beta 2 nos
pulmes).

Receptores alfa
No estudamos frmacos no especficos para receptores alfa. Vimos
apenas fenilefrina (agonista alfa 1 vasoconstrio) e clonidina (agonista
alfa 2 diminuio do tnus simptico).
Os receptores alfa 1 esto presentes majoritariamente nos vasos
sanguneos e sua ativao gera vasoconstrio. Principal frmaco:
fenilefrina. Uso: casos de hipotenso severa, causador de midrase
(dilatao da pupila) para exames oftalmolgicos, descongestionante nasal
(pela vasoconstrio de vasos na regio do nariz), associao a anestsicos
locais (a fim de causar vasoconstrio e impedir a proliferao do
anestsico) e reduo sangunea em locais cirrgicos.
Os receptores alfa 2 esto presentes no tronco cerebral e sua ativao
gera uma diminuio no tnus simptico, logo, a ativao de alfa 2
diminui a intensidade dos efeitos provocados pelo simptico: ocorre menor
ativao cardiovascular e diminui-se a resistncia perifrica. Principal
frmaco utilizado: clonidina. Uso: tratamento de hipertenso arterial
(restrito apenas a pacientes que no respondem a outros frmacos, devido
aos efeitos adversos provocados pela clonidina). OBS: a maioria dos
receptores pr-sinpticos (controlam a liberao de NT na fenda) so do tipo
alfa 2.

Agonistas adrenrgicos indiretos

1) Agentes de liberao: anfetamina (intensifica a liberao de
neurotransmissor na fenda sinptica);
2) Inibidores de enzima MAO (degrada dopamina no interior do
neurnio);
3) Inibidores de COMT (degrada norepinefrina na fenda sinptica);
4) Inibidores dos transportadores (inibem a recaptao de norepinefrina,
aumentando sua concentrao na fenda, potencializando seus
efeitos): cocana e antidepressivos tricclicos.

Antagonistas adrenrgicos
Antagonistas seletivos de alfa 1: inibem a vasoconstrio gerada por
nor/epinefrina endgenas, causando vasodilatao. Principal uso:
tratamento de hipertenso arterial. Principal efeito adverso: hipotenso
ortosttica: sensao de tontura quando se levanta (gerada por um mau
funcionamento do barorreflexo). Geralmente ocorre aps a administrao da
primeira dose, aps o aumento da dose ou aps a insero de um novo
medicamento hipertensivo no tratamento (evita-se com doses iniciais baixas
e cautela no aumento de dose). Principal representante: prazosina.

Antagonistas seletivos de alfa 2: so pouco utilizados. Uma vez que a

ativao de alfa 2 leva a uma diminuio do tnus simptico, seu bloqueio
leva a um aumento da resistncia vascular perifrica e da atividade
cardaca.
Antagonistas no seletivos de Beta: causam diminuio da freqncia e
contratilidade cardaca (devido ao bloqueio de B1), levando a uma reduo
da presso arterial em hipertensos (no nos normotensos). Por outro lado, o
bloqueio de receptores B2 pode levar broncoconstrio (uma vez que a
ativao de B2 gera broncodilatao e inibio de secreo de histamina), o
que pode ser fatal para pessoas com asma ou DPOC. Principal
representante: propranolol.
Antagonistas seletivos de B1: causam diminuio da freqncia e
contratilidade cardaca (devido ao bloqueio de B1), levando a uma reduo
da presso arterial em hipertensos (no nos normotensos). Diferente dos
no seletivos, apresentam menos efeitos adversos sobre os receptores B2
nos pulmes (podendo apresentar um pouco). Principais representantes:
atenolol e metoprolol.