GPC Enfermedad de Fabry

Gua de Prctica Clnica
Diagnstico, Tratamiento y
Seguimiento en
Enfermedad de Fabry
Agosto 2009
DIRECTOR GENERAL
MTRO. DANIEL KARAM TOUMEH
DIRECTOR DE PRESTACIONES MDICAS
DR. SANTIAGO ECHEVARRA ZUNO
TITULAR DE LA UNIDAD DE ATENCION MDICA
DR. FERNANDO JOS SANDOVAL CASTELLANOS
COORDINADOR DE UNIDADES MDICAS DE ALTA ESPECIALIDAD
DR. MARIO MADRAZO NAVARRO
COORDINADORA DE REAS MDICAS
DRA. LETICIA AGUILAR SNCHEZ
COORDINADOR DE PLANEACIN DE INFRAESTRUCTURA MDICA
DR. SERGIO ALEJANDRO MORALES ROJAS
TITULAR DE LA UNIDAD DE EDUCACIN, INVESTIGACIN Y POLTICAS EN SALUD
DR. ALBERTO LIFSHITZ GUINZBERG
COORDINADOR DE POLTICAS DE SALUD
DR. JAVIER DAVILA TORRES
COORDINADORA DE EDUCACIN
DRA. LILIA ELENA MONROY RAMREZ (ENCARGADA)
COORDINADOR DE INVESTIGACIN EN SALUD
DR. FABIO ABDEL SALAMANCA GMEZ (ENCARGADO)
COORDINADOR DE PLANEACIN EN SALUD
LIC. MIGUEL NGEL RODRGUEZ DAZ PONCE
TITULAR DE LA UNIDAD DE SALUD PBLICA
DR. LVARO JULIN MAR OBESO
COORDINADORA DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD
DRA. IRMA HORTENSIA FERNNDEZ GRATE
COORDINADOR DE VIGILANCIA EPIDEMIOLGICA Y APOYO EN CONTINGENCIAS
DR. VICTOR HUGO BORJA ABURTO
COORDINADOR DE SALUD EN EL TRABAJO
DR. RAFAEL RODRIGUEZ CABRERA
COORDINADOR DE CONTROL TCNICO DE INSUMOS
DR. RODOLFO A. DE MUCHA MACAS
Durango 289- 1A Colonia Roma

Delegacin Cuauhtmoc, 06700 Mxico, DF.
Pgina Web: www.imss.gob.mx
Publicado por IMSS
Copyright IMSS
Editor General
Divisin de Excelencia Clnica
Coordinacin de Unidades Mdicas de Alta Especialidad
Esta Gua de Prctica Clnica fue elaborada con la participacin de los profesionales de salud de las unidades
mdicas familiares, Hospitales y UMAE del Instituto Mexicano del Seguro Social, bajo la coordinacin de la Divisin
de Excelencia Clnica. Los autores han hecho un esfuerzo por asegurarse que la informacin aqu contenida sea
completa y actual; por lo que asumen la responsabilidad editorial por el contenido de esta Gua, que incluye
evidencias y recomendaciones y declaran que no tienen conflicto de intereses.
Las recomendaciones son de carcter general, por lo que no definen un curso nico de conducta en un procedimiento
o tratamiento. Las variaciones de las recomendaciones aqu establecidas al ser aplicadas en la prctica, debern
basarse en el juicio clnico de quien las emplea como referencia, as como en las necesidades especficas y las
preferencias de cada paciente en particular; los recursos disponibles al momento de la atencin y la normatividad
establecida por la institucin o rea de prctica
Este documento puede reproducirse libremente sin autorizacin escrita, con fines de enseanza y actividades no
lucrativas, realizando la debida citacin de la obra a favor del Instituto Mexicano del Seguro Social y de los autores
que participaron en su elaboracin.
Deber ser citado como: Gua de Prctica Clnica, Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento en Enfermedad de Fabry,
Mxico: Instituto Mexicano del Seguro Social; 2009.
E75 Trastornos del Metabolismo de los Esfingolpidos y otros

Trastornos por Almacenamiento de Lpidos
Gua de Prctica Clnica
Diagnstico, Tratamiento y
Seguimiento en Enfermedad de Fabry
Autores:
Dra. Leticia Belmont Martnez
Pediatra
Dra. Elba Elisa Delgado

Gonzlez
Pediatra
Dra. Alejandra Florenzano

Garca
Medicina Interna
Dra. Yolanda Luna Snchez
Pediatra
Dr. Miguel Arturo Mrquez

Gutirrez
Gentica
Dr. Antonio Barrera Cruz
Medicina
Interna/Reumatologa
Validacin
Dra. Carmen Araceli Arellano
Valdez
Pediatra
Dr. Sergio Ramn Figueroa

Sauceda
Instituto Mexicano
del Seguro Social
Instituto Mexicano
del Seguro Social
Instituto Mexicano
del Seguro Social
Medicina Interna
Mdico de Base
UMAE Hospital de Pediatra CMN Siglo
XXI
Mdico de Base
UMAE Hospital de Pediatra CMN Siglo
XXI
Encargada del rea de Medicamentos,
Divisin de Cuadros Bsico de Insumos
para la Salud, Coordinacin de Unidades
Mdicas de Alta Especialidad
Mdico de Base
UMAE Hospital General CMN La Raza
Jefe de Servicio Gentica
UMAE Hospital General La Raza CMN
La Raza
Coordinador de Programas Mdicos,
Coordinacin de Unidades Mdicas de
Alta Especialidad
UMAE Hospital de Pediatra
CMN Occidente , Guadalajara Jalisco
Jefe de Divisin de Medicina UMAE
Hospital de Especialidades Ciudad
Obregn, Sonora
ndice
1. Clasificacin ................................................................................................................. 6
2. Preguntas a Responder por esta Gua......................................................................... 7
3. Aspectos Generales ..................................................................................................... 8
3.1 Justificacin ............................................................................................................ 8
3.2 Objetivo de esta Gua ............................................................................................. 9
3.3 Definicin .............................................................................................................. 10
4. Evidencias y Recomendaciones................................................................................. 11
4.1 Diagnstico ........................................................................................................... 12
4.1.1 Importancia de una Evaluacin Clnica Integral y Oportuna........................... 12
4.2 Aspectos Genticos en la Evaluacin de un Paciente con Enfermedad de Fabry 29
4.2.1 Fenotipo, Genotipo, Consejo Gentico .......................................................... 29
4.3 Tratamiento........................................................................................................... 33
4.3.1 Tratamiento Farmacolgico (Ver Anexo 4)..................................................... 33
4.3.2 Tratamiento Farmacolgico Complementario ................................................ 45
4.4 Criterios de Referencia y Contrarreferencia.......................................................... 48
4.4.1 Criterios Tcnico Mdicos de Referencia....................................................... 48
4.4.1.1 Referencia al Segundo Nivel de Atencin ............................................... 48
4.4.1.2 Referencia al Tercer Nivel de Atencin ................................................... 48
4.4.2 Criterios Tcnico Mdicos de Contrarreferencia ............................................ 49
4.4.2.1 Contrarreferencia al Segundo Nivel de Atencin ..................................... 49
4.4.2.2 Contrarreferencia al Primer Nivel de Atencin......................................... 49
4.5 Vigilancia y Seguimiento....................................................................................... 49
4.6 Tiempo estimado de recuperacin y das de incapacidad cuando proceda.......... 52
Algoritmos ...................................................................................................................... 53
5. Definiciones Operativas ............................................................................................. 56
6. Anexos ....................................................................................................................... 60
6.1. Protocolo de Bsqueda........................................................................................ 60
6.2. Sistemas de Clasificacin de la Evidencia y Fuerza de la Recomendacin ........ 61
6.3. Clasificacin o escalas de la enfermedad............................................................ 63
6.4. Medicamentos ..................................................................................................... 70
7. Bibliografa ................................................................................................................. 72
8. Agradecimientos......................................................................................................... 78
9. Comit Acadmico ..................................................................................................... 79
1. Clasificacin
REGISTRO: IMSS-165-09
PROFESIONALES
DE LA SALUD
CLASIFICACIN DE
LA ENFERMEDAD
CATEGORA DE
GPC
USUARIOS
POTENCIALES
TIPO DE
ORGANIZACIN
DESARROLLADORA
POBLACIN
BLANCO
FUENTE DE
FINANCIAMIENTO/
PATROCINADOR
INTERVENCIONES Y
ACTIVIDADES
CONSIDERADAS
IMPACTO
ESPERADO EN
SALUD
METODOLOGA
MTODO DE
VALIDACIN
CONFLICTO DE
INTERES
REGISTRO Y
ACTUALIZACIN
Pediatra, Medicina Interna, Gentica.

E75 Trastornos del metabolismo de los esfingolpidos y otros trastornos por almacenamiento de lpidos.
Primer, Segundo y Tercer Nivel de
Atencin
Diagnstico
Tratamiento
Seguimiento
Mdicos con especialidad en Pediatra, Medicina Interna, Gentica, Cardiologa, Neumologa, Nefrologa,
Endocrinologa, Oftalmologa y Patologa.
Instituto Mexicano del Seguro Social, UMAE Pediatra CMN Siglo XXI, UMAE HE CMN La Raza, Hospital General
La Raza, Coordinacin de Unidades Mdicas de Alta Especialidad.
Mujeres y hombres en edad peditrica y adultos.
Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS)
Diagnstico y Clasificacin
Frmacos: agalsidasa alfa, agalsidasa beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, paracetamol,
morfina, pravastatina, atorvastatina, cido acetil saliclico, acenocumarina.
Diagnstico y tratamiento temprano
Seguimiento y referencia oportuna
Limitacin de la progresin de la enfermedad debido a falla orgnica
Estudio familiar y Consejo Gentico
Mejora en la calidad de vida
Incremento en la sobrevida
Definir el enfoque de la GPC
Elaboracin de preguntas clnicas
Mtodos empleados para colectar y seleccionar evidencia
Protocolo sistematizado de bsqueda
Revisin sistemtica de la literatura
Bsquedas de bases de datos electrnicas
Bsqueda de guas en centros elaboradores o compiladores
Bsqueda manual de la literatura
Nmero de Fuentes documentales revisadas:
Guas seleccionadas: Ninguna con metodologa de medicina basada en evidencia del perodo 1998-2009
Revisiones sistemticas y metaanlisis: 1
Ensayos controlados aleatorizados: 17
Cohorte, casos y controles y transversales: 36
Revisiones narrativas: 40
Reporte de casos y editoriales: 15
Validacin del protocolo de bsqueda por la Divisin de Excelencia Clnica de la Coordinacin de Unidades
Mdicas de Alta Especialidad del Instituto Mexicano del Seguro Social
Construccin de la gua para su validacin
Responder a preguntas clnicas por adopcin de guas
Anlisis de evidencias y recomendaciones de las guas adoptadas en el contexto nacional
Responder a preguntas clnicas por revisin sistemtica de la literatura y gradacin de evidencia y
recomendaciones
Emisin de evidencias y recomendaciones *
Validacin del protocolo de bsqueda
Mtodo de Validacin de la GPC: Validacin por pares clnicos
Validacin : Instituto Mexicano del Seguro Social/Delegacin o UMAE/Unidad Mdica
Prueba de Campo: Instituto Mexicano del Seguro Social/Delegacin o UMAE/Unidad Mdica
Todos los miembros del grupo de trabajo han declarado la ausencia de conflictos de inters en relacin a la
informacin, objetivos y propsitos de la presente Gua de Prctica Clnica
REGISTRO _ IMSS-165-09
FECHA DE ACTUALIZACIN a partir del registro 2 aos
Para mayor informacin sobre los aspectos metodolgicos empleados en la construccin de esta Gua, puede
dirigir su correspondencia a la Divisin de Excelencia Clnica, con domicilio en Durango No. 289 Piso 2, Col.
Roma, Mxico, D.F., C.P. 06700, telfono 52 86 29 95.
2. Preguntas a Responder por esta Gua
En el paciente en edad peditrica y en el adulto,

1. Cmo se establece el diagnstico clnico y de laboratorio del paciente con sospecha de
Enfermedad de Fabry?
2. Cules son los datos clnicos que el mdico de primer contacto debe investigar de
forma temprana en el paciente con Enfermedad de Fabry?
3. Existen factores pronstico determinantes del desenlace renal, cardiovascular y
cerebrovascular en el paciente con Enfermedad de Fabry?
4. Cul es el papel del mdico genetista en la evaluacin del paciente con sospecha y
diagnstico confirmado de Enfermedad de Fabry?
5. Cul es el riesgo de aterosclerosis en el paciente con Enfermedad de Fabry?
6. Cules son los tratamientos farmacolgicos que ha demostrado mayor eficacia y
seguridad para limitar el dolor y la progresin de la enfermedad en el paciente con
Enfermedad de Fabry?
7. Cul es la eficacia, efectividad y seguridad del tratamiento de sustitucin enzimtica en
el paciente con Enfermedad de Fabry?
8. Cul es y cmo se debe realizar el seguimiento del paciente con Enfermedad de Fabry?
3. Aspectos Generales
3.1 Justificacin
La Enfermedad de Fabry es una de las enfermedades de depsito lisosomal, producida
por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa cida, responsable del catabolismo de
globotriaosilceramida (Laney DA, 2008), cuya ausencia o deficiencia provoca un
acmulo anormal de glucoesfingolpidos dentro de los lisosomas de las clulas del
endotelio vascular, engrosando las clulas endoteliales vasculares, comprometiendo la
estructura de la vasculatura arterial que incrementa las molculas de adhesin y el
riesgo de eventos trombticos con afectacin multisistmica, daando principalmente al
rin, corazn, sistema nervioso central y piel (Hughes DA, 2005). La Enfermedad de
Fabry se hereda con un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, en la regin Xq22.1
(Hauser A, 2004). Existen ms de cuarenta enfermedades por depsito lisosomal y la
enfermedad de Fabry ocupa el segundo lugar en frecuencia. En nuestro pas no se
conoce la incidencia y prevalencia, pero la literatura internacional reporta que se
presenta en 1 de cada 40,000 en hombres (Desnick RJ, 1995) y 1 de cada 117,000 en
mujeres (portadoras) (Meikle PJ, 1999). Los estudios recientes de tamiz neonatal
reportan una incidencia para las formas clsica y tarda de la enfermedad de 1:3100
varones recin nacidos (Spada M, 2006)
Los pacientes con Enfermedad de Fabry pueden presentar desde etapas tempranas de
la juventud infarto agudo al miocardio, enfermedad vascular cerebral e insuficiencia
renal que pueden provocar muerte prematura (Shah JS, 2005; Cho ME, 2004).
Actualmente se dispone con alternativas teraputicas para el control de sta
enfermedad. Entre lo ms destacado y que ha demostrado un incremento en la
expectativa de vida y disminucin considerable de los sntomas, es la terapia de
reemplazo enzimtico (TRE) de la cual se disponen dos opciones: Agalsidasa Alfa
(Replagal) (Becky M, 2009) y Agalsidasa Beta (Fabrazyme) (Banikazem M, 2007)
incluidas en el Cuadro Bsico de medicamentos del Instituto Mexicano del Seguro
Social.
El diagnstico temprano y un tratamiento oportuno de la Enfermedad de Fabry permite
ofrecer mejor calidad y expectativa de vida de los pacientes. Aunque las complicaciones
en rganos mayores pueden ser mortales, este grupo de pacientes no tiene retraso
mental ni discapacidad intelectual, de tal forma que se pueden integrar a una vida
productiva como cualquier individuo. Se calcula que en Europa existen hasta el
momento ms de 80,000 pacientes con enfermedad de Fabry. En Italia hasta 2004, se
haban identificado 150 sujetos con diagnstico confirmado (Spinelli L, 2004). Sin
embargo, en la poblacin mexicana el reto diagnstico es grande, ya que aunque
desconocemos datos precisos, hasta el momento se tienen identificados
aproximadamente 100 pacientes. La pobre difusin de estos padecimientos y la falta de
inclusin en diferentes programas acadmicos, contribuyen a generar un
desconocimiento de sta enfermedad; si bien pertenece al grupo de enfermedades
raras, debe formar parte de la formacin acadmica de todo mdico en la poca actual.
8
En muchas ocasiones no se puede modificar la historia natural de la enfermedad, pero

cuando existe la alternativa teraputica y el tratamiento especfico, con terapia de
reemplazo enzimtico (TRE), existe un mayor compromiso de identificar a los pacientes
afectados para ofrecerles tratamiento y manejo integral. Los pacientes con Enfermedad
de Fabry al igual que otros pacientes con enfermedades lisosomales se enfrentan a una
odisea diagnstica que implica la visita a ms de 8 especialistas y el acceso a un
diagnstico preciso puede tardar meses o aos. Los pacientes con Enfermedad de
Fabry en TRE pueden integrarse a sus actividades cotidianas y tener una vida normal,
de tal manera que el compromiso en respuesta a su derecho a la salud no se discute. El
costo beneficio ha sido documentado (Connock M, 2006) y demuestra las grandes
ventajas de poder modificar la historia natural de la enfermedad en estos pacientes
genticamente afectados.
En el presente documento, el usuario identificar evidencias y recomendaciones
construdas con la mejor evidencia cientfica disponible sobre las intervenciones
diagnsticas y teraputicas que han demostrado mayor eficacia, seguridad y efectividad
en la atencin integral del paciente con Enfermedad de Fabry, con la finalidad de limitar
la progresin de la enfermedad, incrementar la calidad de vida y mejorar la sobrevida del
paciente.
3.2 Objetivo de esta Gua

La Gua de Prctica Clnica sobre el Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento en
Enfermedad de Fabry forma parte de las Guas que integrarn el Catlogo Maestro de
Guas de Prctica Clnica, el cual se instrumentar a travs del Programa de Accin
Especfico de Guas de Prctica Clnica, de acuerdo con las estrategias y lneas de
accin que considera el Programa Sectorial de Salud 2007-2012.
La finalidad de este Catlogo, es establecer un referente nacional para orientar la toma
de decisiones clnicas basadas en recomendaciones sustentadas en la evidencia
cientfica disponible.
Esta gua pone a disposicin del personal del primer, segundo y tercer nivel de atencin,
las recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible con la intencin de
estandarizar las acciones nacionales para:
1. Asistir al mdico de primer, segundo y tercer nivel de atencin en la toma de
decisiones sobre el diagnstico, tratamiento y seguimiento oportuno del paciente
con Enfermedad de Fabry.
2. Identificar los factores pronstico que se asocian con afeccin a rgano mayor,
reduccin de calidad de vida y sobrevida.
3. Proporcionar recomendaciones razonadas sobre la utilizacin eficiente de los
estudios de laboratorio para el diagnstico y seguimiento del paciente con
Enfermedad de Fabry.
9
4. Proporcionar recomendaciones sustentadas para la seleccin de las

intervenciones teraputicas que han demostrado mayor eficacia, seguridad y
efectividad en la atencin del paciente con Enfermedad de Fabry.
5. Establecer los criterios de referencia y contrarreferencia del paciente con
Enfermedad de Fabry entre el primer, segundo y tercer nivel de atencin.
Lo que favorecer la mejora en la efectividad, seguridad y calidad de la atencin
mdica, contribuyendo de esta manera al bienestar de las personas y de las
comunidades, que constituye el objetivo central y la razn de ser de los servicios de
salud.
3.3 Definicin
La Enfermedad de Fabry es un trastorno heredirario del metabolismo de los
glucoesfingolpidos, producida por actividad deficiente o ausente de la enzima lisosomal
alfa-galactosidasa cida (-Gal A), que es resultado de mutaciones en el gen que
codifica para dicha enzima, situado en el cromosoma X (Xq22.1), generando
acumulacin de globotriaosilceramida (GL-3) en clulas del endotelio vascular, con dao
progresivo, principalemnte en rin, corazn, sistema nervioso central, ojo y piel, lo que
trae como consecuencia disminucin en la expectativa y calidad de vida del paciente.
10
4. Evidencias y Recomendaciones
La presentacin de la evidencia y recomendaciones en la presente gua corresponde a
la informacin obtenida de GPC internacionales, las cuales fueron usadas como punto
de referencia. La evidencia y las recomendaciones expresadas en las guas
seleccionadas, corresponde a la informacin disponible organizada segn criterios
relacionados con las caractersticas cuantitativas, cualitativas, de diseo y tipo de
resultados de los estudios que las originaron. Las evidencias en cualquier escala son
clasificadas de forma numrica y las recomendaciones con letras, ambas, en orden
decreciente de acuerdo a su fortaleza.
Las evidencias y recomendaciones provenientes de las GPC utilizadas como documento
base se gradaron de acuerdo a la escala original utilizada por cada una de las GPC. En
la columna correspondiente al nivel de evidencia y recomendacin el nmero y/o letra
representan la calidad y fuerza de la recomendacin, las siglas que identifican la GPC o
el nombre del primer autor y el ao de publicacin se refieren a la cita bibliogrfica de
donde se obtuvo la informacin como en el ejemplo siguiente:
Evidencia / Recomendacin
E. La valoracin del riesgo para el
desarrollo de UPP, a travs de la escala
de Braden tiene una capacidad predictiva
superior al juicio clnico del personal de
salud
Nivel / Grado
2++
(GIB, 2007)
En el caso de no contar con GPC como documento de referencia, las evidencias y

recomendaciones fueron elaboradas a travs del anlisis de la informacin obtenida de
revisiones sistemticas, metaanlisis, ensayos clnicos y estudios observacionales. La
escala utilizada para la gradacin de la evidencia y recomendaciones de estos estudios
fue la escala Shekelle modificada.
Cuando la evidencia y recomendacin fueron gradadas por el grupo elaborador, se
coloc en corchetes la escala utilizada despus del nmero o letra del nivel de evidencia
y recomendacin, y posteriormente el nombre del primer autor y el ao como a
continuacin:
E. El zanamivir disminuy la incidencia de
las complicaciones en 30% y el uso
general de antibiticos en 20% en nios
con influenza confirmada
Nivel / Grado
Ia
[E: Shekelle]
Matheson, 2007
11
Los sistemas para clasificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las

recomendaciones se describen en el Anexo 6.2.
Evidencia
Recomendacin
/ R
Buena prctica
4.1 Diagnstico
4.1.1 Importancia de una Evaluacin Clnica Integral y Oportuna
4.1.1.1 Aspectos Clnicos y de Laboratorio
La Enfermedad de Fabry es un
trastorno hereditario del metabolismo
de los glucoesfingolpidos, producida
por la actividad deficiente o ausencia
de
la
enzima
lisosomal
alfagalactosidasa A (-Gal-A), que es la
responsable del catabolismo de
globotriaosilceramida.
Esta
enfermedad no se asocia a retraso
mental
El diagnstico de la enfermedad se
confirma al demostrar la deficiencia o
ausencia de actividad de la galactosidasa en plasma o suero,
leucocitos, lgrimas, biopsia de tejidos
o cultivo de fibroblastos cutneos
Nivel / Grado
IV
Brady RO, 1975
Clarke L, 2007
IV
Brady RO, 1975
Clarke J, 2007
Breuning F, 2003
12
La deficiencia de -Gal A produce una

acumulacin de glucoesfingolpidos
(en
forma
predominante
globotriaosilceramida [GL-3]) en los
tejidos viscerales y en el endotelio
vascular, produciendo manifestaciones
clnicas en diversos rganos. Entre la
tercera y cuarta dcada de la vida, se
pueden observar manifestaciones
renales, cardiovasculares y en sistema
nervioso central
IV
Brady R, 2003
El depsito progresivo de GL-3

engrosa las clulas endoteliales
vasculares
comprometiendo
la
estructura de la vasculatura arterial,
ocasionando
una
disminucin
intraluminal y proliferacin celular que
favorece eventos trombticos en
rganos blanco
IV
Brady R, 2003
Hauser A, 2004
La evaluacin de un paciente con

Enfermedad de Fabry requiere de la
participacin coordinada de un equipo
multidisciplinario
conformado
por
mdico pediatra, mdico internista,
nefrlogo,
genetista,
neurlogo,
cardilogo, oftalmlogo, dermatlogo,
psiclogo y audilogo, quienes deben
participar de forma activa en el
diagnstico, tratamiento y seguimiento
a corto, mediano y largo plazo del
paciente
IV
Peters F, 1997
Breuning F, 2003
Mehta A, 2002
Masood S, 2009
Los pacientes generalmente se dividen

en dos grupos principales, con base en
la ausencia o presencia de actividad
residual de de -Gal A. Se ha descrito
una variante clsica, una variante
cardiaca, una variante renal y formas
atpicas
IV
Herrero Calvo J, 2008
13
En la variante clsica hay participacin

multisistmica, de comienzo en la
infancia, y afectacin orgnica severa
en la tercera o cuarta dcada de la
vida. La cardiopata, enfermedad
vascular cerebral y principalmente la
afeccin
renal
condicionan
el
pronstico
Existen formas incompletas con
deficiencia enzimtica parcial, de
comienzo tardo, con afectacin
cardiaca y renal, y ausencia de otras
manifestaciones clnicas clsicas
La variante clsica de la enfermedad
de Fabry se presenta en los
homicigotos (varones) y algunos
heterocigotos (mujeres). Presenta
afectacin multisistmica y tiene como
consecuencia
reduccin
de
la
esperanza de vida
La edad de presentacin de los

diferentes signos y sntomas suele ser
mas temprana en el sexo masculino
(homicigotos) que en el femenino
(heterocigotos)
Existe evidencia de que la edad de

sobrevida en pacientes masculinos
con enfermedad de Fabry es de 50
aos, observndose que la sobrevida
comienza a declinar a partir de los 35
aos
A diferencia del sexo masculino, en

una
cohorte
de
60
mujeres
heterocigotas para enfermedad de
Fabry, la mediana de sobrevida de las
pacientes fue de 70 aos
IV
IV
IV
Fabry Disease, an Under-Recognized
Multisystemic Disorder: Expert
Recommendations for Diagnosis,
Management, and Enzyme
Replacement Therapy
Desnick RJ, 2003
IIb
MacDermot KD, 2001
IIb
MacDermot KD, 2001
IIb
MacDermot KD, 2001
14
Las manifestaciones clnicas que se

presentan durante la infancia en la
variante clsica de la enfermedad son:
dolor neuroptico en manos y pies,
dolor abdominal asociados a diarrea,
nuseas, mala-absorcin intestinal,
sensacin de plenitud, hipohidrosis o
anhidrosis que se asocia a intolerancia
al fro, al calor y al ejercicio, hipoacusia
neurosensorial y crnea verticilada
La
hipohidrosis
o
anhidrosis
usualmente se presenta en la niez o
adolescencia y ha sido atribuida a un
dao en los nervios perifricos o al
depsito intracitoplasmtico de lpidos
en los vasos capilares que rodean a
las glndulas sudorparas
Otros datos clnicos tempranos de

inicio en la niez son fiebre de origen
oscuro, alteraciones osteo-articulares
y proteinuria
IV
Gua clnica para el estudio
y tratamiento de la Enfermedad de
Fabry, 2005
En la adolescencia,
adems de
continuar con los datos clnicos
tempranos, se suele observar lesiones
cutneas
caractersticas
(angioqueratomas)
localizadas
habitualmente en regin periumbilical,
genital y en la parte proximal de las
extremidades inferiores
IV
Gua prctica para el estudio,
diagnstico y tratamiento de la
Enfermedad de Fabry, 2007
MacDermot KD, 2001
Es importante destacar que de

acuerdo al grupo de edad, la expresin
fenotpica de la Enfermedad de Fabry
es
heterognea
e
inespecfica,
manifestndose algunos signos y
sntomas en etapas tarda
IV
Fabry, 2005
En muchos casos los datos clnicos

tempranos de la variante clsica de la
enfermedad pasan desapercibidos
hasta la edad adulta, situacin que
retrasa el diagnstico y tienen una
estrecha relacin con el pronstico
IV
Management, and Enzyme
Replacement Therapy
Desnick RJ, 2003
IIb
Eng CM, 2007
IV
Zarate Y, 2008
15
E
E
Entre el 20% y 40% de los pacientes

con Enfermedad de Fabry tienen
previamente un diagnstico errneo,
entre los que se incluyen: artritis
reumatoide,
fiebre
reumtica,
artropata
crnica
inflamatoria,
eritromelalgia, sndrome de Raynaud,
dermatomiositis,
dolores
de
crecimiento, insuficiencia renal crnica
de origen no determinado, vasculitis
sistmica
y
lupus
eritematoso
sistmico
IV
Fabry, 2005
Manger B, 2007
La variedad en la presentacin y lo
inespecfico de los sntomas con
frecuencia dificultan el diagnstico
preciso y oportuno. Es muy importante
hacer un diagnstico temprano de la
enfermedad debido a que el dao a los
sistemas orgnicos es progresivo
D
Fabry, 2005
Grnfeld JP,2003
En un estudio de cohorte multicntrico,

en el que se evaluaron 336 pacientes,
se observ un retraso promedio en el
diagnstico de la enfermedad de entre
13.7 y 16.3 aos
En un estudio prospectivo de nios
con Enfermedad de Fabry, se observ
que las manifestaciones clnicas
predominantes son: dolor neuroptico
y complicaciones gastrointestinales
Se sugiere investigar enfermedad de
Fabry en nios cuando presentan:
dolor agudo o crnico en extremidades
que no responde a la analgesia
habitual, fiebre de origen desconocido,
intolerancia al calor, fro o ejercicio.
trastornos intestinales crnicos de
origen
incierto,
angioqueratomas
difusos, hipo o anhidrosis, proteinuria y
opacidades corneales
Las manifestaciones clnicas tardas
se presentan en los varones
homicigotos en la edad adulta y en
algunas mujeres heterocigotas.
IIb
Metha A, 2004
III
Ries M, 2005
Schiffmann R, 2002
D
Fabry, 2005
IIb
Eng CM, 2007
16
Es
recomendable
investigar
el
antecedente familiar de insuficiencia
renal, cardiovascular o accidente
vascular cerebral principalmente en las
mujeres
Los datos clnicos neurolgicos,
durante la etapa temprana en
Enfermedad de Fabry, incluyen:
Dolor
neuroptico:
punzante,
sensacin de ardor bilateral en manos
y/o pies de intensidad moderada a
crisis severas, que no responde a
analgsicos comunes. Habitualmente,
el resto de examen neurolgico es
normal.
Alteraciones del Sistema nervioso
autnomo:
- Gastrointestinal (diarrea y dolor
abdominal clico, recurrente, nuseas,
sensacin de plenitud, vmitos,
estreimiento).
- Hipo o anhidrosis
- Hipertermia.
- Intolerancia al fro, calor y ejercicio.
- Cefalea
D
Fabry, 2005
IV
Laaksonen S, 2008
Meschia JF, 2005
Birklein F, 2002
Metha A, 2004
MacDemont KD, 2001
El dolor neuroptico es un hallazgo

clnico de gran relevancia en el
paciente con Enfermedad de Fabry y
constituye una importante causa de
discapacidad, ausentismo laboral en
poblacin adulta y de hospitalizacin
en la edad peditrica
IIb
MacDermot KD, 2001
El dolor intenso es una de las

complicaciones ms frecuentes de
la Enfermedad de Fabry y a menudo
se
acompaa
de
trastornos
autonmicos como hipo o anhidrosis,
alteracin de la constriccin pupilar y
de la reactividad vascular).El dolor de
tipo neuroptico suele comenzar en la
primera dcada o al inicio de la
pubertad (edad media de aparicin,
9,4 aos en varones y de 16,9 aos en
mujeres) se localiza en manos y pies,
que se puede acompaar
de
IV
Mendiroz M, 2006
17
acroparestesias de evolucin crnica.

Es tpico que el dolor, de gran
intensidad,
aparezca
de
forma
paroxstica en las extremidades
inferiores para despus generalizarse,
denominndose crisis de Fabry, la
cual se acompaa con relativa de
fiebre y aumento de la velocidad de
sedimentacin globular
En todo paciente con dolor neuroptico

moderado a grave, que no responde a
tratamiento analgsico habitual y
presenta el resto de exploracin
neurolgica normal, debe existir la
sospecha la Enfermedad de Fabry
B
MacDermot KD, 2001
Las manifestaciones neurolgicas

tardas incluyen:
- Dficit de la vasorreactividad
cerebral,
sncope,
hipotensin
ortosttica
- Enfermedad vascular cerebral
(isquemia transitoria o infarto).
- Infartos lacunares o de la sustancia
blanca
IV
En un grupo de pacientes jvenes con

enfermedad vascular cerebral de
etiologa desconocida, se concluy
como la causa Enfermedad de Fabry
(4.9% de los hombres y 2.4 % en
mujeres). El rea afectada ms
frecuentemente fue la vertebro-basilar
y correlacion con cambios en los
vasos
vertebrobasilares.
Los
principales datos clnicos observados
fueron: ataxia, disartria, nusea y
nistagmus
IIb
Rolfs A, 2005
En la evaluacin neurolgica de un
paciente con Enfermedad de Fabry se
recomienda
realizar
estudios
electrofisiolgicos, estudio cuantitativo
sensorial, respuesta simptica de la
piel, biopsia de piel con cuantificacin
de terminales libres
D
18
Se
recomiendan
los
siguientes
estudios de imagen: resonancia
magntica convencional (secuencias
T1-T2), angioresonancia intracraneal;
en casos particulares, SPECT y PET.
Otros estudios que pueden ser de
utilidad: Eco doppler transcraneal y
resonancia
magntica
con
espectroscopa y mapa de coeficiente
de difusin
La primer manifestacin de afeccin
renal,
en
los
pacientes
con
enfermedad
de
Fabry,
incluye
microalbuminuria
persistente.
Posteriormente, se observa reduccin
de la filtracin glomerular, proteinuria
franca e insuficiencia renal crnica
La fisiopatogenia de la lesin renal se
explica por el depsito de GL-3 en las
clulas glomerulares y tubulares, y tal
como ocurre en otras reas del
cuerpo, estos depsitos producen
lesiones isqumicas difusas
D
Lidove O, 2006
Mehta A, 2004
IV
Tsambaos D, 2004
IV
Sessa A, 2002
Brady RO, 2003
Tsambaos D, 2004
En una cohorte de 98 pacientes

varones con Enfermedad de Fabry, se
encontr como principal manifestacin
de afeccin renal: proteinuria en el
84% e insuficiencia renal en un 47%
de los pacientes
IIb
MacDermot KD, 2001
El examen de orina se caracteriza por

presentar proteinuria, hematuria y
lipiduria. A travs de microscopio de
luz polarizada se observan glbulos
lipdicos birrefringentes con un aspecto
caracterstico de cruz de Malta. Los
estudios de biopsia renal muestran
una acumulacin difusa de lpidos en
clulas glomerulares, vasculares e
intersticiales y un compromiso tubular
en asas de Henle y tbulos
contorneados distales
IV
Sessa A, 2003
Cho M, 2004
Utsumi K, 2005
Fischer E, 2006
Breuning F, 2008
19
E
E
Es importante destacar que la

insuficiencia renal constituye una de
las principales causas de mortalidad
en varones con Enfermedad de Fabry
IIb
MacDermot KD, 2001
La funcin renal en el paciente con

Fabry, es un predictor de riesgo
independiente para el desarrollo de
hipertrofia de ventrculo izquierdo
IIb
Linhart A, 2007
Es importante sealar que una tasa de

filtracin glomerular estimada menor
de 60 ml/ min /1.73m2, se asocia con
incremento en el riesgo de deterioro de
la funcin renal, progresin a falla
renal y muerte prematura por
enfermedad cardiovascular
2+
Diagnosis and management of chronic
kidney disease
SIGN, 2008
Para evaluar la funcin renal se debe

realizar bsqueda intencionada de
microalbuminuria
persistente,
proteinuria, disminucin del filtrado
glomerular e insuficiencia renal crnica
La adecuada interpretacin de un
examen general de orina, requiere de
dos aspectos bsicos: en primer lugar,
un anlisis inmediato de la muestra
(dentro de los primeros 30 minutos),
que
limite
el
sobrecrecimiento
bacteriano y, en segundo lugar, evitar
la refrigeracin de las muestras, que
puede inducir precipitacin de cristales
Es importante realizar un estudio
microscpico detallado del sedimento
urinario
debido
a
que
puede
proporcionar informacin trascendente
acerca del grado de severidad de la
afeccin renal
La capacidad depuradora del rin se
puede medir mediante diversos
procedimientos, con diversos grados
de complejidad y certeza, entre ellos :
aclaramiento
de
inulina,
cido
paraaminohiprico, urea, iotalamato y
D
D
Austin HA, 1998
D
Austin HA, 1998
2+/3
kidney disease
SIGN, 2008
III
Kleinert J, 2005
20
de creatinina con administracin

simultnea de cimetidina y de istopos
radiactivos (51Cr - EDTA, 99mTc DTPA, 131I OIH - 131I orto yodo hipurato-, 99mTc- mercapto-acetiltriglicina). Estas pruebas tienen una
exactitud ms consistente para evaluar
la tasa de filtracin glomerular en
comparacin a la sola determinacin
de creatinina srica
Dado que la afeccin renal en los

pacientes con Enfermedad de Fabry
es un factor que limita la sobrevida, se
recomienda evaluar la tasa de filtracin
glomerular. En
la edad peditrica
puede emplearse la frmula de
Schwartz
La frmula de Schwartz debe
calcularse con base en lo siguiente:
constante K x talla en cms. / creatinina
srica.
K= 0.45 en recin nacidos
K= 0.55 en lactantes, escolares
K= 0.57 en adolescentes femeninos
K= 0.7 en adolescentes masculinos
Siampoulos K, 2004
D
Kleinert J, 2005
C
Schwartz GJ, 1976
En el caso de la poblacin adulta, una

frmula para evaluar la tasa de filtracin
glomerular que puede emplearse es la de
Cockroft y Gault.
En los varones:
Depuracin creatinina (ml/min/1.73) =
(140 - edad en aos x peso en kg)/72 x
(creatinina srica (mg/dl)
En las mujeres :
Depuracin de creatinina (ml/min/1.73) =
(140 - edad en aos x peso en kg)/72
x(creatinina srica (mg/dl) x .85*
C
kidney disease
SIGN, 2008
Debe solicitarse ultrasonido renal para

evaluar cambios morfolgicos previo al
inicio de terapia de sustitucin enzimtica
(TRE)
D
21
Se debe realizar biopsia renal a los

pacientes que presenten microalbuminuria
y/o proteinuria antes de iniciar el
tratamiento. Sin embargo, es importante
destacar que algunos pacientes presentan
alteraciones histolgicas incluso antes de
observarse manifestaciones clnicas o
bioqumicas. Se debe solicitar microscopia
ptica, electrnica e inmunofluorescencia
En la evaluacin del paciente con afeccin

renal, se recomienda investigar de forma
intencionada la presencia de dislipidemia
e hipertensin arterial sistmica, que son
factores de riesgo tradicional de
aterosclerosis y enfermedad arterial
coronaria
D
Gua prctica para el estudio, diagnstico y
tratamiento de la Enfermedad de Fabry,
2007
Fischer E, 2006
B
Font J, 2001
Un grupo de pacientes no presenta

sntomas cardinales de la enfermedad
(angioqueratomas, opacidades corneales,
acroparestesias). Sin embargo, presentan
cardiomegalia
o
miocardiopata,
denominndose
variante cardiaca.
Estos pacientes, tienen actividad residual
de la enzima (1 al 5% del valor normal) y
muestran hipertrofia ventricular izquierda y
trastornos de la conduccin, entre la
quinta y sexta dcada de la vida
Las manifestaciones cardiacas incluyen

hipertrofia
de
ventrculo
izquierdo,
enfermedad
valvular
(especialmente
insuficiencia mitral), dilatacin de aorta
ascendente, enfermedad coronaria y
anormalidad en la conduccin, que
pueden producir insuficiencia cardiaca
congestiva, arritmias e infarto al miocardio
IV
Management, and Enzyme Replacement
Therapy
Desnick RJ, 2003
Linhart A, 2002
Las manifestaciones cardiovasculares

presentes de forma temprana, antes de
los 35 aos, incluyen: trastornos de la
conduccin, bradicardia, intervalo PR
corto y bloqueos
IV
2007
Linhart A, 2002
IV
Shah JS, 2005
22
Las manifestaciones cardiovasculares que

aparecen de forma tarda, despus de los
35 aos, incluyen: angina de pecho,
disnea, palpitaciones, mareos, sncope,
edema de miembros inferiores, hipertrofia
ventricular izquierda, disfuncin diastlica
del
ventrculo
izquierdo,
arritmias,
trastornos de conduccin, alteraciones de
la repolarizacin ventricular izquierda,
insuficiencia valvular, dilatacin de la raz
artica y disautonomas
IV
2007
En un estudio multicntrico de la
comunidad europea (714 pacientes de
11 pases), se observ que la afeccin
cardiovascular es una de las
principales causas de morbilidad y
mortalidad en los hombres
IIb
Linhart A, 2007
En este mismo estudio, se observ

una elevada frecuencia de arritmias y
trastornos
de
la
conduccin,
principalmente en aquellos con
evidencia de hipertrofia de ventrculo
izquierdo
IIb
Linhart A, 2007
Existe evidencia de que el deposito de

glucoesfingolipidos (GL3) en los
miocitos
cardiacos,
ocasiona
hipertrofia ventricular izquierda y en
consecuencia, disfuncin sistlica y
diastlica
IIa/III
Pieroni M, 2003
Aerts JA, 2008
En un grupo de pacientes con

miocardiopata
hipertrfica
se
buscaron
diferentes
parmetros
clnicos,
electrocardiogrficos
y
ecocardiogrficos, encontrando que
los pacientes con Enfermedad de
Fabry tenan mayor frecuencia de
disfuncin diastlica severa
III
Hoign PH, 2005
Un estudio observacional analtico que

incluy
a
129
pacientes
con
Enfermedad de Fabry, demostr
hipertrofia del ventrculo derecho hasta
en la tercera parte de los pacientes, lo
que explica la intolerancia al ejercicio,
visceromegalias y el linfoedema que
se presenta en algunos pacientes
IIb
Kampmann C, 2005
23
El paciente que presente signos y

sntomas cardiovasculares debe ser
referido a evaluacin cardiolgica. Se
debe sospechar Enfermedad de Fabry
en aquellos pacientes con hipertrofia
ventricular de etiologa no determinada
D
En la evaluacin cardiovascular de un
paciente con Enfermedad de Fabry, se
sugiere realizar examen clnico
cardiovascular, toma de pulsos y de
presin arterial (de pie y sentado)
electrocardiograma de 12 derivaciones
en reposo, medicin del ndice de
Sokolov y radiografa de trax
D
En el paciente con angina, disnea,

alteraciones de la repolarizacin,
disfuncin
ventricular
por
ecocardiograma, sncope o arritmias
malignas, se sugiere realizar estudio
de
perfusin
miocrdica
con
radiostopos de reposo y esfuerzo
D
En el caso en que el estudio de

perfusin miocrdica resulte anormal,
es de utilidad solicitar tomografa
coronaria de mltiples cortes o
cinecoronariografa
D
Es
recomendable
realizar
ecocardiograma en modo M y B (medir
espesor de la pared posterior y del
septum interventricular), ndice de
masa ventricular izquierda y medicin
de
dimetros
cavitarios.
Se
recomienda
doppler
pulsado
y
continuo (evaluar patrn de llenado
ventricular
izquierdo,
insuficiencia
valvulares y fraccin de eyeccin)
D
24
En
los
casos
que
presenten
palpitaciones, arritmias, trastornos de
la conduccin, mareos o sncope, se
recomienda
electrocardiograma
ambulatorio Holter de 24 horas y
calcular la variabilidad de la frecuencia
cardiaca
como
expresin
de
disautonoma
En los casos de pre-excitacin,
taquicardias
paroxsticas,
aleteo
auricular,
fibrilacin
auricular
y
arritmias ventriculares malignas se
sugiere
realizar
estudio
electrofisiolgico
Las manifestaciones dermatolgicas
presentes en la Enfermedad de Fabry
incluyen: angioqueratoma corporal
difuso, telangiectasias en mucosas y
piel, alteraciones de la sudoracin
(hipo y anhidrosis)
En una cohorte de 98 pacientes

masculinos con Enfermedad de Fabry,
se document la presencia de
angioqueratomas hasta en el 71% de
la poblacin de estudio y se
observaron
predominantemente
durante
la
adolescencia
(edad
promedio de aparicin las lesiones
16.8 aos)
En pacientes con enfermedad de

Fabry, se ha corroborado la presencia
de depsitos de GL-3 en los lisosomas
obtenidos en biopsias de piel. Las
lesiones tienden a incrementar en
tamao y nmero en funcin de la
edad del paciente
Se recomienda investigar durante la

exploracin fsica, la presencia de
angioqueratomas. Dichas lesiones
vasculares cutneas, se caracterizan
por una coloracin rojo-morado, no
desaparecen con la presin y se
encuentran distribuidas principalmente
en la regin gltea, ingle, ombligo y
D
D
IV
IIb
MacDermot KD, 2001
IV
Kanekura T, 2005
Zarate Y, 2008
D
Peters JF, 2001
25
parte superior de las piernas. Las

lesiones son planas o ligeramente
elevadas
Se sugiere sospechar Enfermedad de

Fabry
ante
la
presencia
de
angioqueratomas en adolescentes. La
biopsia de piel requiere anlisis por
microscopa de luz y tcnica de
inmunocitoqumica
D
Kanekura T, 2005
Las manifestaciones oftalmolgicas

que se presentan en la variedad
clsica de la Enfermedad de Fabry
son: crnea verticilata, tortuosidad
vascular conjuntival y retiniana,
catarata subcapsular y fenmenos
oclusivos retinianos
IV
Orssaud C, 2003
Las opacidades corneales comienzan

con un patrn difuso y progresan
hasta adquirir un patrn radiado. Se
encuentran de forma casi universal en
los homicigotos con la forma clsica de
la enfermedad y en una alta proporcin
de las mujeres heterocigotos. Dichas
lesiones no afectan la visin y se deben
investigar mediante microscopa con
lmpara de hendidura
En la evaluacin oftalmolgica se debe
investigar la presencia de cornea
verticilata,
tortuosidad
vascular
conjuntival y retinal, as como
bsqueda de catarata subcapsular
mediante el examen de refraccin,
biomicroscopa,
tonometra
y
evaluacin de fondo de ojo
Las manifestaciones gastrointestinales
son resultado del depsito de
glucoesfingolpidos en los vasos
sanguneos mesentricos y ganglios
autnomos. Se ha descrito diarrea,
distensin abdominal, dolor abdominal
postprandial,
saciedad
temprana,
prdida de peso y en menor
proporcin, estreimiento, nusea y
vmito
D
Orssaud C, 2003
D
IV
Banikazemi M, 2005
Rowe J, 1974
26
Dentro
de
las
principales
manifestaciones otorrinolaringolgicas
presentes en la Enfermedad de Fabry,
se incluyen: hipoacusia progresiva o
sbita (especialmente en frecuencias
agudas) acfenos, mareos y vrtigo
IV
Desnick RJ, 2001
Ante la evidencia de trastornos de

audicin, se recomienda realizar
examen
otorronolaringolgico
completo y rastreo auditivo con
emisiones otoacsticas
D
Si las emisiones otoacsticas estn

ausentes, se debe considerar el
examen
audiolgico,
audiometra
tonal, logoaudiometra, acufenometra,
timpanometra,
impedanciometra,
potenciales evocados auditivos y
electronistagmografa
D
Otras
manifestaciones
menos
comunes en los pacientes con
Enfermedad de Fabry incluyen:
bronquitis crnica, estridor, disnea por
obstruccin alveolo-capilar, anemia
regenerativa y alteraciones msculoesqueltica debido al depsito de GL-3
a
nivel
de
las
articulaciones
interfalngicas causando limitacin de
la extensin, pequeas lesiones
isqumicas mltiples que originan
infarto de la cabeza de fmur,
metacarpianos,
metatarsianos
y
articulacin tmporo-mandibular
El diagnstico de confirmacin de la
Enfermedad de Fabry se establece al
determinar la actividad enzimtica de
-galactosidasa A (-Gal A) en
leucocitos y/o plasma y anlisis
mutacional del gen alfa galactosidasa.
En caso de actividad enzimtica
normal o de no encontrarse mutacin,
deben valorarse los niveles de GL-3 en
plasma y orina
IV
Desnick JR, 2001
IV
Laney D, 2008
Mills K, 2004
27
En varones homcigotos el dato

definitivo para el diagnstico de la
enfermedad, es la ausencia o
deficiencia de la actividad de la enzima
-Gal A en plasma, leucocitos,
lgrimas, tejidos obtenidos por biopsia
o en cultivo de fibroblastos
El diagnstico de Enfermedad de
Fabry en las mujeres es complejo. Si
el cuadro clnico es sugestivo, se debe
demostrar el acmulo del sustrato en
los tejidos (plasma, orina, tejido renal,
tejido cardiaco). El anlisis mutacional
es la manera definitiva de identificar a
las mujeres portadoras
Existen criterios de apoyo diagnstico

en la Enfermedad de Fabry, siendo
necesario estar presente en el adulto
un criterio mayor y uno menor o tres
menores. Mientras que en pacientes
menores de 16 aos se requiere un
criterio mayor y tres menores (ver
cuadro 1)
En la evaluacin inicial del paciente

con enfermedad de Fabry, el mdico
de primer contacto debe solicitar
biometra hemtica completa, qumica
sangunea (glucosa, urea, creatinina,
cido rico, electrlitos sricos,
examen general de orina, depuracin
de creatinina y albmina en orina de
24 horas
Una vez confirmado el diagnstico, es

fundamental documentar. edad al
diagnstico, edad de inicio de los
signos
y
sntomas,
etnia
de
procedencia y rbol genealgico
IV
Laney D, 2008
Mills K, 2004
IV
Fabry Disease: Recommendations for
Diagnosis, Management, and
Enzyme Replacement Therapy in
Canada, 2005
D
Diagnosis, Management, and
Enzyme Replacement Therapy in
Canada, 2005
IV
Breunig F, 2003
D
Fabry, 2005
28
4.2 Aspectos Genticos en la Evaluacin de un Paciente con

Enfermedad de Fabry
4.2.1 Fenotipo, Genotipo, Consejo Gentico
La enfermedad de Fabry es una
enfermedad hereditaria ligada al
cromosoma X, producida por la
deficiencia de la enzima lisosomal alfagalactosidasa cida (-GAL-A), que
afecta de forma predominante a los
varones. Tiene alta penetrancia y
expresin fenotpica variable
El gen de la -GAL A se encuentra
localizado en el brazo largo del
cromosoma X (locus Xq22.1). El gen
codifica un polipptido de 429
aminocidos, incluyendo un pptido
seal de 31 aminocidos, tiene 12
kilobases de largo y contiene 7 exones
Nivel / Grado
IV
Fabry Disease in Genetic

Counseling Practice:
Recommendations of the National
Society of Genetic Counselors, 2002
IV
Bishop, 1988
Los
padres
afectados
por
la
IV
enfermedad no transmitirn el gen
Gua Prctica para el estudio,
defectuoso a ninguno de sus hijos (no
diagnstico y tratamiento de le
se presenta transmisin varn-varn)
pero s a todas sus hijas
Las mujeres portadoras, quienes
IV
algunas
veces
presentan
manifestaciones
clnicas
de
la
enfermedad, tienen una posibilidad del
50% de transmitir el gen defectuoso a
sus hijos o hijas
Las
mujeres
pueden
tener
manifestaciones
clnicas
de
la
Enfermedad de Fabry, que se pueden
explicar por el fenmeno de lionizacin,
IV
que es la inactivacin al azar de uno de
los cromosomas X que ocurre en todas
las mujeres. Si el gen afectado se
encuentra en el cromosoma X activo, Society of Genetic Counselors, 2002
entonces la mujer podr presentar
manifestaciones
clnicas
de
la
enfermedad
29
Debido a la lionizacin del cromosoma

X, algunos heterocigotos presentan
Enfermedad de Fabry leve, moderada o
clsica
En hombres, el diagnstico clnico se
confirma por la deficiencia de la enzima
-Gal A. La gran mayora tienen
actividad enzimtica nula o muy
disminuida (1 2% del promedio de los
valores en individuos sanos) y
presentan el fenotipo clsico de la
enfermedad, con afeccin sistmica.
El diagnstico en hombres puede ser
confirmado
mediante
anlisis
enzimtico de -Gal A en leucocitos o
en plasma y/o el anlisis de DNA del
gen de la -Gal A. En la mujer es
esencial identificar el gen -gal A
debido a que los niveles de actividad
enzimtica pueden estar en rangos de
normalidad. En aquellos casos, en los
que el anlisis de DNA no sea
concluyente, el estudio de GL-3 en
orina y la presencia de la crnea
verticilata pueden ser de utilidad
IV
diagnstico y tratamiento de le
IV

D
Guidelines for the Diagnosis and
Management of Anderson-Fabry
Disease, 2003
El rbol genealgico debe ser realizado

en cada paciente que presenta
Enfermedad de Fabry, por un mdico o
enfermera con experiencia en consejo
gentico. El acceso a los servicios de
gentica debe estar disponible. Se
sugiere
obtenerse
consentimiento
informado por escrito previo a la toma
de muestras de cualquier estudio
gentico. La confidencialidad entre los
miembros
de
la
familia
debe
mantenerse en todo momento
D
Disease, 2003
Se debe investigar los familiares

susceptibles de padecer la enfermedad,
ofrecindoles la realizacin de un
estudio clnico, bioqumico y molecular,
as como la posibilidad de efectuarse un
diagnstico prenatal si procediese
D
Gua clnica para el estudio y
tratamiento de la Enfermedad de
Fabry, 2005
30
Algunos hombres con hallazgos clnicos

de Enfermedad de Fabry tienen
actividad enzimtica residual (3 10%),
por lo que tienen una expresin
moderada de la enfermedad. El
diagnstico es tardo, relacionado con
manifestaciones
clnicas
de
una
cardiomiopata de etiologa no conocida
(variante cardiaca)
IV
Desnick RJ, 2001
Las mutaciones R112H, R301Q y

G328R, se han encontrado en la
variante cardiaca de la enfermedad
IV
Ashton-Prolla et al, 2000)
La actividad enzimtica no es til para

determinar el estatus de portadora
porque presentan niveles variables de
la enzima y en algunos casos, pueden
ser similares a los que presentan los
controles sanos. Se requiere de anlisis
molecular
IV
Desnick RJ, 2001
La identificacin de la mutacin es
diagnstica, pero no es un factor
predictivo de la gravedad de la
enfermedad
IV
Disease, 2003
Las mutaciones causantes de Fabry en

su mayora, son exclusivas para cada
familia. Se reportan mutaciones de
IV
novo, por lo que el no tener historia
familiar, no descarta el diagnstico de
Fabry. La correlacin genotipo:fenotipo
es limitada y no es posible predecir la Society of Genetic Counselors, 2002
severidad o progresin de la entidad o
Desnick et al 2001
el tipo de rganos involucrados, a partir
de las mutaciones
De las mutaciones reportadas en la
literatura, las localizadas en regiones
IV
codificantes son las ms frecuentes
(entre ellas las de sentido equivocado y
las que generan un codn de paro
prematuro). Siguen en frecuencia, los Society of Genetic Counselors, 2002
rearreglos del gen y las de
Desnick et al 2001
procesamiento del mensajero
31
La mayora de las mutaciones son

sustituciones de nucletidos de cambio
de sentido o mutaciones sin sentido.
Sin embargo, se han encontrado
mutaciones de empalme, pequeas y
grandes supresiones e inserciones,
duplicaciones
y
reordenaciones
complejas. El amplio rango de
mutaciones
podra
explicar
las
variaciones en la presentacin clnica
de la enfermedad
Se recomienda hacer el anlisis

enzimtico para los hombres en riesgo
Se
recomienda
la
evaluacin
oftalmolgica, el anlisis enzimtico y el
estudio gentico de la mutacin para
potenciales portadoras
IV
Garman S, 2002
D
D
Society
of Genetic Counselors. 2002
El
diagnstico
prenatal
para
Enfermedad de Fabry requiere como
primer paso determinar el sexo del feto.
D
Los varones homicigotos pueden ser
identificados antes de nacer haciendo
ensayos para establecer un fenotipo
XY y mediante la determinacin de la Society of Genetic Counselors, 2002
actividad de la -Gal A
En los fetos masculinos en riesgo, con

mutacin ya identificada en la familia,
se debe realizar estudio enzimtico o
IV
anlisis del DNA en las vellosidades
corinicas (entre la novena y dcima
semana de gestacin), o en cultivo de
amniocitos. Si la mutacin familiar se
conoce, es factible tambin realizar el
diagnstico preimplantacin.
32
No existen pruebas de laboratorio para

D
realizar el diagnstico prenatal de
Enfermedad de Fabry en mujeres. Si se
conoce la mutacin familiar, pueden
identificarse a los fetos femeninos
heterocigotos antes del nacimiento
4.3 Tratamiento
4.3.1 Tratamiento Farmacolgico (Ver Anexo 4)
Una revisin sistemtica evalu la
efectividad clnica y costo efectividad
de la administracin de terapia de
reemplazo enzimtica (TRE) en
pacientes
sintomticos
con
Enfermedad de Fabry, para prevenir el
dao a largo plazo y los sntomas. Los
hallazgos del estudio permiten concluir
que la administracin de TRE produce
efectos benficos sobre el dolor,
funcin cardiovascular y en la funcin
neurosensitiva del paciente. La funcin
renal, evaluada mediante la tasa de
filtracin glomerular, se estabiliza
posterior a la administracin de la TRE
durante un perodo de 6 meses
Es importante sealar que los

hallazgos descritos sobre la efectividad
clnica de la TRE en esta revisin
sistemtica, debe ser interpretada con
cautela
debido
a
limitaciones
metodolgicas, principalmente diseo
de los estudios, tamao de muestra
reducido, heterogeneidad en los
desenlaces
evaluados,
reducido
tiempo de seguimiento e inclusin de
pacientes en diferentes estadios de la
enfermedad
Nivel / Grado
Ia
Connock M, 2006
Ia
Connock M, 2006
33
E
E
No hay suficiente evidencia a travs de

estudios de evaluacin econmica
sobre
el
costo-utilidad
de
la
administracin de TRE en pacientes
con Enfermedad de Fabry, se asume
que la terapia restaura el estado de
salud y favorece una esperanza de
vida normal
Ia
Connock M, 2006
Una meta ptima de la TRE es

preservar la funcin renal normal
mediante la eliminacin temprana de
depsitos endoteliales de GL-3
IIa
Schiffmann R, 2001
Estudios clnicos han sugerido que la

administracin de TRE en pacientes
con Enfermedad de Fabry produce una
reduccin en el dolor y mejora en la
calidad de vida de los pacientes
Ib/IIa
Eng CM. 2001
Schiffmann R, 2001
Un ensayo clnico abierto, evalu la

seguridad y explor la eficacia de la
administracin de agalsidasa beta en
12 pacientes con
Enfermedad de
Fabry.
Se
concluy
que
la
administracin de este frmaco es
seguro y reduce la acumulacin de
GL3 en las clulas endoteliales de
capilares drmicos superficiales, as
como del nivel plasmtico de GL-3
(basal promedio de 15.9 ug/ml y
reduccin a la cuarta semana de 6.3
ug/ml (p=0.001) [valor normal de GL-3
< 7.03 ug/ml)
IIa
Wraith J, 2008
Se recomienda la administracin de
TRE para eliminar el depsito de GL-3
en el endotelio vascular, clulas de
msculo liso vascular y perineurio.
Estos hallazgos han sido corroborados
mediante biopsia de piel basal y
posterior a la administracin de la TRE
hasta por 3 aos
B
Wraith J, 2008
Thurberg B, 2004
Schiffmann R, 2000
34
Un ensayo clnico abierto evalu la

seguridad y farmacocintica de
agalsidasa beta en 15 pacientes
varones con Enfermedad de Fabry.
Los pacientes de dividieron en grupos
de tres pacientes, recibieron cinco
infusiones en 5 dosis diferentes. Los
hallazgos principales demostraron que
la eliminacin de GL-3 en plasma es
dosis dependiente (promedio basal de
17.1 12.8 ng/ul y reduccin a <1.2
ng/ul). Tambin se registr una
reduccin de los depsitos de GL-3 en
el endotelio vascular de hgado, rin y
endomiocardio
IIa
Eng CM. 2001
En el estudio de Eng C y cols, se

observ la presencia de anticuerpos
IgG contra agalsidasa beta en el 53%
de los pacientes. Es importante
sealar que estos anticuerpos no
fueron neutralizantes
IIa
Eng CM. 2001
La administracin de agalsidasa beta

en dosis 1 a 3 mg/kg cada dos
semanas, es ms efectiva que la
administracin de una dosis de 0.3
mg/kg dosis cada 48 horas
La dosis recomendada de agalsidasa

beta es de 1 mg/kg de peso cada dos
semanas
Un ensayo clnico multicntrico,

aleatorio, placebo controlado, fase III,
con seguimiento a 20 semanas,
confirm la seguridad y eficacia de
agalsidasa beta, en dosis de 1mg/kg,
administrada cada 2 semanas a 58
pacientes con Enfermedad de Fabry.
Al final del estudio la eliminacin del
depsito
de
GL-3
en
clulas
endoteliales capilares del rin,
IIa
Eng CM. 2001
A
Connock M, 2006
Ib
Eng CM. 2001
35
corazn y piel fue significativamente

mayor en el grupo de pacientes que
recibi el frmaco 69% (20/29) versus
el grupo que recibi placebo (0/29)
(p<0.001)
El estudio y seguimiento de 58
pacientes con Enfermedad de Fabry,
durante 54 meses mediante un ensayo
clnico abierto, mostr evidencia
consistente sobre la seguridad y
eficacia
de
agalsidasa
beta
administrada en dosis de 1 mg/kg,
cada dos semanas. En un anlisis
intermedio realizado a los 30 meses,
se observ que la administracin del
frmaco,
se
asocia
con
una
eliminacin sostenida de GL-3 en el
endotelio capilar de piel, reduccin
sostenida de los niveles plasmticos
de GL-3 as como una tasa de
filtracin glomerular y creatinina srica
estable
Las reacciones post-infusin de

agalsidasa beta fueron leves y
tolerables (fiebre, nusea, cefalea,
calosfro y congestin nasal), las
cuales se observaron entre la quinta y
sptima infusin, coincidiendo con la
seroconversin
Con relacin a la seguridad a largo

plazo de la administracin de
agalsidasa beta en dosis de 1mg/kg
cada dos semanas en 58 pacientes, se
observ la presencia de anticuerpos
IgG contra agalsidasa beta en el
89.7% (52/58). El tiempo promedio de
seroconversin se presento a las 6
semanas
IIa
Wilcox WR,2004
IIa
Wilcox WR,2004
IIa
Wilcox WR,2004
36
En los pacientes en que se document

seroconversin, se observ una
reduccin 4 veces en el ttulo de
anticuerpos a los 30 meses de
seguimiento. Es importante destacar
que la presencia de anticuerpos no
afecta la eficacia de agalsidasa beta a
largo plazo, al demostrarse la
disminucin persistente de GL-3 en
plasma, y la eliminacin sostenida de
GL-3 en capilares cutneos y la
preservacin sostenida de la funcin
renal
Un ensayo clnico abierto, fase III, sin

placebo, evalu la eficacia de
agalsidasa beta durante 54 meses en
dosis de 1 mg/kg, administrado cada
dos semanas en 58 pacientes, con
edad promedio de 31 aos. Los
hallazgos del estudio mostraron a los 6
meses de control, ausencia del
depsito
de
GL-3
en
clulas
endoteliales de capilares intersticiales
en las biopsias renales (47/49), en el
endotelio capilar cardiaco (32/40) y en
biopsias de piel (31/36)
La administracin de TRE durante 12

meses en 9 pacientes con Enfermedad
de Fabry y cardiomiopata demostr
una disminucin en el engrosamiento
de la pared posterior del ventrculo
izquierdo y del septo interventricular
(p<0.001), as como reduccin de la
rigidez del ventrculo izquierdo con
mejora significativa de la funcin
diastlica
La evidencia es consistente con

relacin a que la administracin de
TRE es segura y efectiva para reducir
el nivel plasmtico y urinario de GL-3,
mantener estable la funcin renal, y
eliminar el depsito de GL-3 en el
endotelio
vascular
renal.
Otros
IIa
Wilcox WR,2004
IIa
Germain D, 2007
IIb
Spinelli L, 2004
A/B
Jin-Ho C, 2008
Schiffmann R, 2001
Schiffmann R, 2003
37
estudios han documentado reduccin

del dolor neuroptico y en las
anormalidades de la sudoracin
Las
variables
asociadas
con
progresin
renal
pese
a
la
administracin de agalsidasa beta son:
edad > 40 aos, proteinuria basal > 2
gramos en 24 horas y esclerosis
glomerular > 50% pre-tratamiento. Es
importante sealar que el 39% de los
pacientes que no lograron respuesta
renal, tuvieron una administracin
incompleta de las infusiones indicadas
El involucro renal previo al inicio del
tratamiento en el paciente con
Enfermedad de Fabry incrementa la
probabilidad de progresin renal y es
un predictor de falla renal
La administracin de TRE ha
demostrado un efecto renoprotector en
pacientes con enfermedad de Fabry
quienes en su evaluacin basal tienen
elevacin de creatinina srica (> 1.2 y
< 3.0 mg/dl) o disminucin de la tasa
de filtracin glomerular a < 80 ml/min
Es necesario realizar una evaluacin

basal completa de la funcin renal del
paciente con Enfermedad de Fabry y
antes del inicio de TRE
En pacientes que no tienen evidencia

de
glomeruloesclerosis
extensa
mediante biopsia renal y proteinuria
grave, se recomienda la administracin
de
agalsidasa
beta,
ante
un
incremento en la posibilidad de
alcanzar estabilizacin efectiva de la
funcin renal
Los principales eventos adversos

asociados con la TRE incluyen
reacciones asociadas con la infusin,.
Destacan por su frecuencia: fiebre,
nusea, cefalea, vmito, congestin
IIa
Germain D, 2007
IIa
Germain D, 2007
Ib
Banikazemi M, 2007
B
Germain D, 2007
B
Germain D, 2007
IIa
Germain D, 2007
38
nasal, rinitis, dolor en trax, prurito,

temblor, disnea, somnolencia y
acroparestesia
La presencia de anticuerpos IgG

contra
agalsidasa
beta
(seroconversin), se observ en el
90% de los pacientes (52/58) a los tres
meses de la administracin del
frmaco. Sin embargo no se observ
relacin con la incidencia de
reacciones asociadas con la infusin
durante el seguimiento
Un
ensayo
clnico
controlado,
multicntrico, aleatorio, doble ciego,
con seguimiento a 35 meses en 82
pacientes con Enfermedad de Fabry,
concluy que la administracin de
agalsidasa beta retrasa la progresin
de complicaciones renales, cardiacas,
cerebrovasculares
y
muerte
comparado
contra
placebo
en
avanzada
Existe evidencia de que la presencia
de proteinuria es una variable
predictora para el desarrollo de
cualquier desenlace clnico (Hazard
ratio [HR] 1.3 IC95% 1.1 a
1.6,p=0.005) y es un factor de riesgo
para la progresin de enfermedad
renal (HR 1.4 IC95% 1.2 a 1.8,
p<0.001)
El 61% de los pacientes que recibieron
agalsidasa beta reportaron eventos
adversos versus 32% de los controles
(grupo placebo). Las principales
reacciones adversas relacionadas con
la infusin del frmaco fueron leves,
predominando fiebre
IIa
Germain D, 2007
Ib
Banikazemi M, 2007
Ib
Banikazemi M, 2007
Ib
Banikazemi M, 2007
39
E
E
R
Un
ensayo
clnico
abierto,
multicntrico, fase II, evalu la eficacia,
seguridad y farmacocintica de la
administracin de agalsidasa alfa (0.2
mg/kg)
en
22
pacientes
con
Enfermedad de Fabry y falla renal (9
pacientes en dilisis y 13 pacientes
con historia de transplante renal).
Durante un seguimiento promedio de
12 meses, se observ una reduccin
significativa de globotriaosilceramida a
las 27 semanas de tratamiento (basal
4.76 0.47 nmol/ml con reduccin a
2.73 0.32 nmol/ml, p<0.001). La
reduccin global fue del 43%. No se
observ una mejora estadsticamente
significativa en la tasa de filtracin
glomerular
La administracin de agalsidasa alfa
en pacientes con Enfermedad de
Fabry y falla renal, es bien tolerada y
tiene un perfil de seguridad similar al
observado en pacientes con la
enfermedad, y sin involucro renal
Es
importante
considerar
las
limitaciones metodolgicas del estudio
de Pastores y cols, principalmente:
diseo abierto, ausencia de un grupo
placebo, pobre seguimiento
La administracin de TRE debe ser
considerada
en
pacientes
con
transplante renal para control de
sntomas y tratar afeccin orgnica
extra renal
Existe evidencia de que un incremento
en la frecuencia de administracin de
agalsidasa alfa (semanal en dosis 0.2
mg/Kg) puede ser benfica para
detener la reduccin de la tasa de
filtracin glomerular (p=0.0008) en
aquellos pacientes que reciban
agalsidasa alfa cada dos semanas y
presentaban deterioro continuo de la
funcin renal, despus de recibir el
frmaco cada dos semanas durante 2
a 4 aos
IIa
Pastores G, 2007
IIa
Pastores G, 2007
IIa
Pastores G, 2007
B
Pastores G, 2007
IIb
Schiffmann R, 2007
40
No se observ un incremento en la
frecuencia de reacciones adversas, ni
en la presencia de anticuerpos IgG
contra agalsidasa alfa o bien en su
ttulo como consecuencia de sustituir
la administracin cada dos semanas
por
la
administracin
semanal.
Tampoco se observ la presencia de
anticuerpos IgE contra agalsidasa
Con relacin a los hallazgos del

estudio de Schiffmann R y cols, es
importante considerar las siguientes
limitaciones:
es
un
estudio
exploratorio, con pobre tamao de
muestra, sesgo de referencia al
proceder los pacientes de un tercer
nivel de atencin, lo cual limita su
extrapolacin a otras poblaciones y
pobre
control
de
variables
potencialmente confusoras (empleo de
inhibidores de enzima convertidora de
angiotensina)
La dosis de administracin de
agalsidasa beta es de 1 mg/kg de peso
(en un volumen de 500 ml cada dos
semanas, con una velocidad de
infusin de 15 mg/hora, en un tiempo
mnimo de infusin de 2 horas
premedicacin con antihistamnicos,
analgsicos y esteroides
La premedicacin puede incluir

Paracetamol 1 gramo va oral, una
hora antes de la infusin. En caso de
que el paciente experimente fiebre o
calosfros,
puede
emplearse
ibuprofeno 400 mg va oral
IIb
Schiffmann R, 2007
IIb
Schiffmann R, 2007
A
Connock M, 2006
A
Connock M, 2006
D
41
Un
ensayo
clnico
abierto,
multicntrico,
con seguimiento a 6
meses, evalo la seguridad y explor
la eficacia de la administracin de
agalsidasa alfa (0.2 mg/kg) en 24
nios con edad promedio de 11.8
aos. Los hallazgos principales
demuestran que el frmaco es bien
tolerado, permite una significativa
reduccin en el nivel plasmtico de
GL-3 (p<0.001) y produce mejora en
la funcin autonmica
En el estudio de Ries M, et al, se

document que la tasa de filtracin
glomerular
posterior
a
la
administracin de agalsidasa alfa
durante 26 semanas, se mantiene
estable y permanece normal (tasa de
filtracin basal de 121 5 mL/min por
1.73 m2, y de de 116.0 3.9 mL/min
por 1.73 m2 a los 6 meses de
tratamiento)
La frecuencia de reacciones postinfusin de agalsidasa alfa fue del

29%, encontrndose dentro de las
principales
manifestaciones:
congestin nasal, nusea, fiebre,
cefalea y calosfros
Un estudio en 33 pacientes con

Enfermedad de Fabry, con edad
promedio de 42 7 aos, quienes
recibieron agalsidasa alfa durante un
perodo de tres aos, document la
reduccin de hipertrofia del ventrculo
izquierdo ( de 238 42 gramos basal a
202 46 gramos a los 3 aos, p <
0.001) y mejora de la funcin
miocrdica , evaluados mediante
estudios de resonancia magntica y
ecocardiografa
IIa
Ries M, 2006
IIa
Ries M, 2006
IIa
Ries M, 2006
Ib
Weideman F, 2009
42
E
E
Existe
evidencia
de
que
la
administracin de TRE reduce el
deposito de GL-3 en miocitos
cardiacos
Existe evidencia consistente, de que la
administracin de agalsidasa alfa
reduce el nivel plasmtico y urinario de
de GL-3 dentro de los 3 y 6 meses de
iniciada la TRE
Se recomienda administrar una dosis
de 0.2 mg/kg de peso cada dos
semanas. Las dosis iniciales se
pueden administrar en un lapso
promedio de hasta 4 horas, siendo
posible reducir este tiempo, hasta un
mnimo de 40 minutos
Se recomienda iniciar la administracin

de
TRE
en
portadores
con
manifestaciones clnicas substanciales
y en todos los varones afectados tan
pronto como sea posible, para prevenir
el dao irreversible en rganos
mayores
El efecto de la administracin de la
TRE depende de la fase de la
enfermedad en la que se encuentra el
paciente, por lo que se recomienda su
administracin en pacientes con
fibrosis miocrdica localizada de forma
temprana, debido a que reduce la
hipertrofia y mejora la funcin del
ventrculo izquierdo
Se ha reportado el desarrollo de
anticuerpos isotipo IgG en un 53 a
88% en los pacientes a los que se
administra agalsidasa beta y en el 21%
de los pacientes que reciben
agalsidasa alfa
Ib
Eng CM, 2001
IIa
Jin-Ho C, 2008
A
Connock M, 2006
D
Expert recommendations for diagnosis,
management, and enzime replacement
therapy, 2003
B
Weidemann F, 2009
Ia
Connock M, 2006
43
/R
La administracin en domicilio de la
TRE es factible y segura y contribuye a
la reduccin de costos en salud
En nuestro medio an no es factible
recomendar la aplicacin general en
domicilio de la TRE. Las limitaciones
observadas en otros pases, se
relacionan con la dificultad de tener un
acceso
venoso,
disposicin
de
consumibles, el manejo de reacciones
adversas y la administracin de
premedicacin. Sin embargo, es
necesario y factible estandarizar su
administracin ambulatoria en las
unidades mdicas del Instituto
Con relacin al manejo de las
reacciones de hipersensibilidad leves
(sensacin
de
calor,
lagrimeo,
congestin nasal, urticaria menor o
localizada, hormigueo perifrico y
purito), se debe: 1. Disminuir la
velocidad de la infusin a la mitad, 2.
Administrar difenhidramina 50 mg va
oral o inyectable en 5-10 minutos cada
12 horas, 3. S los sntomas
desaparecen volver a la velocidad
previa en forma escalonada (15 - 30
minutos) y 4. S la severidad de los
sntomas aumenta, detener la infusin
Ante la presencia de reacciones

moderadas (disnea leve, urticaria
generalizada,
nuseas,
vmito,
taquicardia, prurito generalizado, tos,
sibilancias leves, enrojecimiento y
angiodema) se debe: 1. Detener
infusin, 2. Administrar difenhidramina
50 mg va oral o inyectable, 3. S hay
sntomas respiratorios administrar
salbutamol va inhalacin, s persisten
los sntomas respiratorios adrenalina
IIb
Linthorst G, 2006

Buena Prctica
D
D
44
1:1000, 0.30 a 0.50 ml subcutneo

(contraindicado en cardipatas), 4.
Hidrocortisona 100 mg inyectable y 5.
Detener infusin s los sntomas
aumentan en severidad o persisten
Ante reacciones severas (disnea,

obstruccin de va area, arritmias,
hipotensin y choque), se debe: 1.
Detener inmediatamente infusin, 2.
Administrar adrenalina 1:1000, 0.30 a
0.50 ml subcutneo en extremidad
superior, 3. Difenhidramina 50 mg
intravenoso cada 8 horas, 4.
Hidrocortisona 100 mg intravenoso, 5.
Para sntomas respiratorios, emplear
salbutamol (inhalatorio/nebulizacin),
5. Emplear oxgeno suplementario, 6.
Estricto control de lquidos y 7.
Reanimacin cardiopulmonar
D
4.3.2 Tratamiento Farmacolgico Complementario
E
E
R
Nivel / Grado
Existe una clara asociacin entre

reduccin de la presin arterial y
reduccin del grado de albuminuria
1++
kidney disease
SIGN, 2008
Una presin arterial sistlica > 130

mmHg, se asocia significativamente
con progresin a enfermedad renal
crnica, en pacientes no diabticos
con proteinuria > 1 grado/da
1++
kidney disease
SIGN, 2008
Se debe controlar y vigilar la presin

arterial, para retrasar el deterioro de la
tasa de filtracin glomerular y el grado
de proteinuria
A
kidney disease
SIGN, 2008
45
Los inhibidores de enzima convertidora

de angiotensina y los bloqueadores de
receptor de angiotensina, reducen la
tasa
de
progresin
de
microalbuminuria a macroalbuminuria
y reducen el grado de proteinuria
1++
kidney disease
SIGN, 2008

de angiotensina (IECA) reducen el
riesgo de progresin a enfermedad
renal terminal
1+
kidney disease
SIGN, 2008
Un estudio prospectivo abierto no

aleatorio
demostr
que
la
administracin
de
IECA
y
bloqueadores
de
receptor
de
angiotensina asociados con terapia de
reemplazo enzimtico producen una
reduccin sostenida de proteinuria en
IIa
Tahir H, 2007
terapia antiproteinrica en pacientes
con Enfermedad de Fabry y afeccin
renal
B
Tahir H, 2007
La combinacin de inhibidores de
enzima convertidora de angiotensina
(IECA), con bloqueadores de receptor
de angiotensina, reduce el grado de
proteinuria en mayor proporcin que la
administracin de IECA solo.
1++
kidney disease
SIGN, 2008

de angiotensina y los bloqueadores del
receptor de angiotensina son los
frmacos de eleccin para reducir
proteinuria en pacientes no diabticos
que tienen enfermedad renal crnica y
proteinuria
A
kidney disease
SIGN, 2008
La administracin combinada de
inhibidores de enzima convertidora de
angiotensina y los bloqueadores del
receptor
de
angiotensina
es
recomendable. Es necesario evitar el
uso de dosis subptimas y mantener
una vigilancia del nivel srico de
potasio
A
kidney disease
SIGN, 2008
46
La dislipidemia puede contribuir a la

progresin de enfermedad renal
crnica debida a aterosclerosis
intrarrenal o toxicidad directa sobre las
clulas renales
El empleo de estatinas puede retrasar
la progresin a enfermedad renal
crnica. Existe evidencia de un efecto
renoprotector independiente de la
reduccin de lpidos y un efecto antiinflamatorio adicional
1+
kidney disease
SIGN, 2008
1-/4
kidney disease
SIGN, 2008
En poblacin sin enfermedad renal

crnica, la terapia con estatinas reduce
la incidencia a 5 aos, de eventos
coronarios y enfermedad vascular
cerebral en cerca de 20%, por cada
mmol/litro de reduccin en el nivel de
lipoprotenas de baja densidad
1-/4
kidney disease
SIGN, 2008
estatinas: pravastatina 40 mg/da o
atorvastatina 10 mg/da, en pacientes
con enfermedad renal crnica en
estadios I a III (tasas de filtracin
glomerular leve o moderadamente
disminuidas)
B
kidney disease
SIGN, 2008
Con relacin al control del dolor la

administracin de carbamazepina y
difenilhidantona reducen la frecuencia
y duracin del dolor de forma variable.
Se ha demostrado respuesta variable
en el tratamiento de las crisis de Fabry
con la administracin de morfina
mediante infusin y dosis bajas
IV
Gordon K, 1995
Se recomienda evaluar de forma

sistemtica la intensidad del dolor
mediante el uso de escalas que
permitan dar un seguimiento de la
respuesta al tratamiento. La eleccin
de analgsicos tiene que ser
individualizada y con base en la
respuesta teraputica

Buena Prctica
/R
47
4.4 Criterios de Referencia y Contrarreferencia

4.4.1 Criterios Tcnico Mdicos de Referencia
4.4.1.1 Referencia al Segundo Nivel de Atencin
4.4.1.2 Referencia al Tercer Nivel de Atencin
R
R
R
Se debe referir a segundo nivel a todo
paciente en el que se requiera
confirmar
el
diagnstico
de
Enfermedad
de
Fabry,
evaluar
actividad y severidad de la enfermedad
y establecer el plan de manejo y
seguimiento
Los
pacientes
con
diagnstico
confirmado de Enfermedad de Fabry,
se envan a segundo nivel de atencin
para recibir tratamiento integral e
infusin de TRE
Se debe referir a tercer nivel a aquel
paciente refractario a tratamiento
convencional y a aquellos pacientes en
situaciones especiales, como en caso
de embarazo
Se debe referir a tercer nivel a aquel
paciente que requiera estudios de
gabinete
e
imagen
para
complementacin diagnstica, que no
se dispongan en una unidad de
segundo nivel
Se debe referir a tercer nivel a todo
paciente para recibir asesoramiento
gentico, as como a aquel paciente
que por deterioro de la funcin renal
requiera
sustitucin
mediante
trasplante renal
Nivel / Grado
IV
Consenso del grupo que elaboro la
presente gua
IV
presente gua
IV
presente gua
IV
presente gua

presente gua
48
4.4.2 Criterios Tcnico Mdicos de Contrarreferencia

4.4.2.1 Contrarreferencia al Segundo Nivel de Atencin
4.4.2.2 Contrarreferencia al Primer Nivel de Atencin
/R
Se debe realizar contrarreferencia de
un tercer a segundo nivel, a aquel
paciente al que se realizaron estudios
complementarios, ha recibido asesora
gentica, se le ha realizado trasplante
renal y puede continuar su TRE
Nivel / Grado

Buena Prctica
4.5 Vigilancia y Seguimiento

Nivel / Grado
Existe una escala para evaluar
severidad de los signos y sntomas
que presentan los pacientes con
III
Enfermedad de Fabry, la cual permite
Whybra C, 2004
evaluar la afectacin en cuatro
diferentes rubros: general, neurolgico,
cardiovascular y renal (anexo 3)
Existe
evidencia
de
que
la
administracin de TRE durante un ao,
produce un efecto sobre la severidad
de la enfermedad. El score global del
ndice de Severidad de Mainz mejora
en nueve puntos (un incremento
absoluto en el score del 12%)
Ia
Connock M, 2006
En la evaluacin inicial y seguimiento

del paciente se debe investigar. la
presencia de dolor neuroptico, dficit
motor, antecedente de Enfermedad
vascular cerebral, hipohidrosis e
intolerancia al fro/calor
D
Gua Clnica para el Estudio y
Tratamiento de la Enfermedad de
Fabry, 2005.
Diagnosis, Management, and Enzyme
Replacement Therapy in Canada, 2005
En el rea cardiovascular se debe

investigar antecedente de infarto al
miocardio, disnea, ortopnea, disnea
paroxstica nocturna, intolerancia al
ejercicio, palpitaciones, lipotimia, dolor
precordial y edema de miembros
inferiores
D
Fabry, 2005.
49
R
R
R
R
Con relacin a la funcin renal se debe

investigar compromiso de la funcin
renal,
debiendo
interrogar:
antecedente de dilisis, trasplante
renal y sntomas de uremia
Con relacin a las alteraciones
dermatolgicas,
es
fundamental
investigar
la
presencia
de
angioqueratomas
Durante la exploracin fsica del
paciente se debe documentar: peso,
talla y toma de signos vitales
completos
En el rea cardiopulmonar se
investigar: presin arterial (acostado,
sentado y de pie), frecuencia cardiaca,
pltora yugular, hepatomegalia, edema
de
miembros
inferiores,
pulsos
distales, cianosis distal y llenado
capilar
En la exploracin neurolgica se
investigara:
funciones
mentales
superiores,
alteracin
de
pares
craneales, dficit motor o sensitivo,
alteraciones en cerebelo y sistema
nervioso autnomo
Dentro
de
los
estudios
complementarios
de
la
funcin
cardiovascular se debe solicitar de
forma individualizada: radiografa de
trax, electrocardiograma de reposo,
ecocardiograma, estudio Holter, y
estudio electrofisiolgico
La solicitud de estudios especiales,
principalmente de imagen o invasivos
depender de las caractersticas
clnicas que presente el paciente, entre
estos se incluyen: resonancia nuclear
magntica
de
encfalo,
angioresonancia
de
vasos
D
Recommendations and guidelines for
the diagnosis and treatment of Fabry
nephropathy in adults, 2008
D
Fabry, 2005.
D
Fabry, 2005
D
Fabry, 2005.
D
Fabry, 2005.
D
Fabry, 2005.
D
Fabry, 2005.
50
intracraneales, PET y/o SPECT y

estudios
electrofisiolgicos.
Es
importante
destacar
que
la
electromiografa y velocidad de
conduccin puede ser normal debido a
que no evala fibras finas
La evaluacin oftalmolgica debe

incluir:
refraccin,
examen
con
lmpara de hendidura, tonometra y
estudio de fondo de ojo
La evaluacin de la funcin del odo

requiere
rastreo
auditivo
con
otoemisiones acsticas, audiometra
tonal, logoaudiometra, potenciales
evocados auditivos
Es recomendable que el seguimiento

de los pacientes con Enfermedad de
Fabry sea estrecho y orientado, lo cual
permite evaluar la progresin del dao
y prevenir complicaciones, adems de
detectar efectos adversos y evaluar
eficacia del tratamiento
Es importante sealar que una vez
indicado y administrado la TRE se
deber realizar cada dos semanas, lo
siguiente: toma de signos vitales,
registro
de
efectos
adversos,
evaluacin del dolor y severidad de la
enfermedad. Cada tres meses o antes
en caso de identificar alteracin de
importancia, se recomienda toma de
biometra hemtica completa, perfil de
lpidos, creatinina srica, urea, examen
general de orina o antes en caso de
identificar alteracin de importancia
D
D
Fabry, 2005.
D
Gua Clnica para el Estudio y Tratamiento
de la Enfermedad de Fabry, 2005.
D
51
Se recomienda solicitar cada 12

meses. Ecocardiograma, resonancia
magntica cerebral si el estudio basal
fue anormal, audiometra, examen
oftalmolgico, evaluar calidad de vida
y evaluacin funcional neurolgica
D
4.6 Tiempo estimado de recuperacin y das de incapacidad cuando

proceda
/R
Para determinar el perodo de
incapacidad se debe tomar en cuenta
el grado de discapacidad y gravedad
de la enfermedad. La decisin requiere
de una evaluacin individual avalada
por medicina del trabajo
Nivel / Grado

Buena Prctica
52
Algoritmos
Algoritmo 1. Escenarios de diagnstico gentico en Enfermedad de Fabry
53
Mujer con historia familiar positiva para Enfermedad de Fabry

(mutacin no identificada)
Realizar anlisis gentico y

bsqueda intencionada de dao a
rgano blanco
Familiar masculino
afectado disponible?
No
(familiares afectados no estn vivos o no hay informacin)
1. Realizar examen ocular con lmpara de hendidura

2. Cuantificar anlisis enzimatico
Actividad enzimtica normal

Examen ocular positivo

Examen ocular negativo
Probable portador
(realizar anlisis gentico)
54

Mujer sintomtica sin historia familiar de Enfermedad de Fabry
(mutacin no identificada)
Realizar examen ocular con lmpara de

hendidura
PORTADORA
Disminuida
Actividad enzimtica

con examen ocular positivo

Examen ocular negativo
Examen fsico negativo
Probable portador
No hay datos para Enfermedad de Fabry

(no se justifican otros estudios)
55
5. Definiciones Operativas
Alelos: Formas alternativas del mismo gen. Si las secuencias de DNA en un locus dado
(a menudo un gen o un marcador) vara entre diferentes cromosomas en la poblacin,
cada diferente versin es un alelo. Si hay dos alelos en un locus dado, el alelo que es
menos comn en la poblacin es el alelo menor.
Codn: Para la sntesis o traduccin de una protena, un codn es un triplete
ribonucleotdico en el RNA mensajero que es ensamblado por el anticodn de una
molcula de RNA de transferencia acarreadora del aminocido especfico.
Codn de paro: UAA, UGA, UAG no codifican para aminocido alguno, son la seal
para la terminacin de la traduccin.
Codn de paro prematuro: Se genera, mediante una mutacin puntual, alguno de los
tripletes UAA, UGA, UAG sensores de la terminacin de la traduccin previo al fin de la
secuencia proteca. Las protenas truncadas son comnmente inestables y rpidamente
degradadas. Se anotan como G532X donde el codn de una glicina es mutado a un
codn de paro.
Expresividad variable: Caracterstica de entidades que van de fenotipo atenuado a
severo pasando por una gama de manifestaciones clnicas.
Fenotipo: Caractersticas observables en una clula, rgano o individuo. stas estn
sujetas a la informacin gentica (genotipo) y a influencias ambientales.
Genoma: Grupo total de diferentes molculas de DNA de un organelo, una clula o un
organismo. El genoma humano est contenido en 46 cromosomas lineales (22 pares de
autosomas y dos cromosomas sexuales XX o XY). Adems del DNA mitocondrial
contenido en un cromosoma circular dentro de las mitocondrias.
Genotipo: Constitucin gentica de un individuo, sea en su totalidad o en un locus
especfico.
Gen: Secuencia de DNA genmico o mitocondrial que es transcrita a un RNA mensajero
y traducida a una protena.
Heredabilidad: Es la proporcin de la variacin fenotpica en un rasgo de la poblacin,
atribuible a la variacin genotpica entre individuos. La variacin entre individuos se
56
puede deber a factores genticos y/o ambientales. Los anlisis de heredabilidad estiman
las contribuciones relativas de las diferencias en factores genticos y no-genticos a la
varianza fenotpica total en una poblacin.
Herencia ligada al X: Patrn hereditario de una entidad donde el gen responsable de la
misma se encuentra localizado en el cromosoma X.
Heterocigoto: Individuo que tiene dos alelos diferentes en un locus, comnmente uno
es normal y el otro anormal.
Hemicigoto: Individuo sin alelo para un locus por ejemplo todos los genes del
cromosoma X o del Y de un varn XY estn en copia nica por lo que ser hemicigoto
para cada uno de esos genes; distinto a la mujer que contiene XX podr denominarse
homocigota o heterocigota para los genes del cromosoma X.
Homocigoto: Individuo que tiene dos alelos idnticos en un locus, pueden ser normales
ambos o no serlo; suele describirse como homocigoto AA si tiene dos alelos que
funcionan normalmente, u homocigoto aa cuando presenta dos alelos mutados.
Lionizacin: Inactivacin de uno de los cromosomas XX (paterno o materno) de la
mujer y que ocurre de manera aleatoria desde el da 16 postfecundacin. Las clulas
hijas heredarn el mismo cromosoma X inactivo que la clula que les origin.
Lyonizacin Preferencial: Inactivacin no aleatoria que por azar debera ser 50:50
(cromosoma materno:paterno) a un 30:70 o un 70:30 explicando el que una mujer
portadora manifieste una enfermedad ligada al X, si el cromosoma X que porta el gen
normal es inactivado de manera preferencial
Locus: (plural loci) es una localizacin cromosmica nica que define la posicin de un
gen individual o una secuencia de ADN.
Marcador gentico: es una variable de la secuencia de DNA que tiene un componente
no variable que es suficientemente especfico para localizarlo en un locus genmico
nico y un componente variable que es suficientemente heterogneo para identificar
diferencias entre individuos y entre cromosomas homlogos en un individuo. Los
marcadores genticos tienen un papel fundamental en el mapeo gentico.
Mutacin: Cambio o sustitucin de un desoxiribonucletido en la secuencia del DNA de
un individuo.
57
Mutacin Silenciosa: Debido a una redundancia en el cdigo gentico varios codones

con diferencia en el tercer ribonucletido codifican para el mismo aminocido por lo que
un cambio o mutacin silenciosa del DNA no implicar cambio en la secuencia de
aminocidos de la protena.
Mutacin Puntual: Cambio en la secuencia del DNA en un solo nucletido que origina
el cambio de un aminocido. Se anotan 482G>A o bien R117H, en el primer caso en el
desoxinucletido 482 una guanina es sustituda por una adenina y que ocasiona que en
el codn 117 una Histidina (H) sustituya a una arginina (R).
Mutacin que cambia el marco de lectura: Causada por la insercin o delecin de
nucletidos, en un nmero no mltiplo de 3 ocasionando que a partir de ella todos los
codones se desfasen y, por ende en adelante, la secuencia de aminocidos sea distinta.
Uno de estos nuevos codones es un codn de paro prematuro generando una protena
truncada.
Mutacin Sin Sentido: Cambio en la secuencia del DNA originando un codn de paro
prematuro y por ello la terminacin de la traduccin y acortamiento de la protena.
Penetrancia: Es la probabilidad de que un fenotipo esperado se exprese en una
persona con un genotipo particular. Es completa o del 100% para una enfermedad
cuando al tener un individuo el gen mutado la ha de expresar durante su vida. Es
incompleta o baja para una enfermedad cuando el individuo tiene el gen mutado, lo
transmite a parte de su descendencia, pero el mismo nunca expresa la enfermedad.
Polimorfismo: Implica que existen dos o ms variantes genticas en un locus
designado. Un locus que es polimrfico tiene al menos dos alelos alternativos.
Estrictamente, existencia de dos o ms variantes (alelos, fenotipos, variantes de
secuencia, variantes de estructura cromosmica) a frecuencias importantes en la
poblacin. Los usos ms laxos entre genetistas moleculares incluyen 1) cualquier
variante de secuencia que se encuentra en una frecuencia mayor a 1% en una
poblacin, 2) cualquier variante de secuencia no patognica, prescindiendo de la
frecuencia.
Portador: Se nombra as a la mujer que en uno de sus XX lleva un gen mutado para
una entidad recesiva ligada al X. Igualmente de los padres de un hijo con padecimiento
58
autosmico recesivo, quienes portan de manera obligada uno de los dos genes que
tiene el hijo enfermo, aunque el trmino ms utilizado es heterocigotos obligados.
Remocin de Intrones: Es el mecanismo mediante el cual se empalman los exones
(secuencias codificantes) escindiendo a la vez los intrones (secuencias no codificantes)
como parte del procesamiento del RNA mensajero.
Secuenciacin: Proceso mediante el cual se describe la secuencia de nucletidos de
un gen o de un segmento del gen para detectar cambios o mutaciones.
59
6. Anexos
6.1. Protocolo de Bsqueda
Se formularon preguntas clnicas concretas y estructuradas segn el esquema pacienteintervencin-comparacin-resultado (PICO) sobre Diagnstico, tratamiento y
seguimiento en Enfermedad de Fabry.
Se estableci una secuencia estandarizada para la bsqueda de Guas de Prctica
Clnica (GPC), a partir de las preguntas clnicas formuladas sobre Diagnstico,
tratamiento y seguimiento en Enfermedad de Fabry en las siguientes bases de datos:
Fisterra, Guidelines Internacional Networks, Practice Guideline, National Guideline
Clearinghouse, New Zealand Clinical Guidelines Group, Primary Care Clinical Practice
Guidelines y Scottish Intercollegiate Guidelines Network.
El grupo de trabajo selecciono las guas de prctica clnica con los siguientes criterios:
1. Idioma ingls y espaol
2. Metodologa de medicina basada en la evidencia
3. Consistencia y claridad en las recomendaciones
4. Publicacin reciente
5. Libre acceso
Ante la insuficiencia de guas de prctica clnica elaboradas con una metodologa
estricta de medicina basa en evidencia, se seleccionaron aquellas realizadas por grupos
de expertos en el mbito nacional e internacional:
1. Gua de Prctica para el estudio, diagnstico y tratamiento de la Enfermedad de Fabry.
Primera Actualizacin Argentina, 2007
2. Gua Clnica para el estudio y tratamiento de la Enfermedad de Fabry. GETEF Espaa,

2005
3. Guidelines for the diagnosis and management of Anderson-Fabry disease, National
Specialist Commissioning Advisory Group, 2005
4. Fabry Disease: recommendations for diagnosis, management, and enzyme replacement
therapy in Canada, 2005
5. Fabry Disease, an Under-Recognized Multisystemic Disorder: Expert Recommendations
for Diagnosis, Management, and Enzyme Replacement Therapy.
6. Fabry Disease in genetic counseling practice: recommendations of the National Society
of Genetic Counselors, 2002
7. Recommendations and guidelines for the diagnosis and treatment of Fabry nephropathy
in adults, 2008
8. Consenso de Mexicano de Diagnstico, Tratamiento y Seguimiento. Enfermedades por
depsito lisosomal, Mxico 2008
De estas guas se tomaron gran parte de las recomendaciones. Para las

recomendaciones no incluidas en las guas de referencia el proceso de bsqueda se
60
llevo a cabo en Pubmed y Cochrane Library Plus utilizando los trminos y palabras
claves: diagnosis and treatment and Fabry disease,
La bsqueda se limit a revisiones sistemticas, meta-anlisis, ensayos clnicos
controlados a partir del ao 2000. Con respecto a estudios de cohorte, casos y
controles, transversales, revisiones narrativas, series y reporte de casos se
seleccionaron a partir del ao 1965. Slo se eligieron artculos en idioma ingls y
espaol.
En caso de controversia de la informacin y resultados reportados en los estudios, las

diferencias se discutieron en consenso y se empleo el formato de juicio razonado para la
formulacin de recomendaciones. Se marcaron con el signo y recibieron la
consideracin de prctica recomendada u opinin basada en la experiencia clnica y
alcanzada mediante consenso.
6.2. Sistemas de Clasificacin de la Evidencia y Fuerza de la

Recomendacin
El concepto de Medicina Basada en la Evidencia (MBE) fue desarrollado por un grupo
de internistas y epidemilogos clnicos, liderados por Guyatt, de la Escuela de Medicina
de la Universidad McMaster en Canad. En palabras de Sackett, la MBE es la
utilizacin consciente, explcita y juiciosa de la mejor evidencia clnica disponible para
tomar decisiones sobre el cuidado de los pacientes individuales (Evidence-Based
Medicine Working Group 1992, Sackett et al, 1996).
En esencia, la MBE pretende aportar ms ciencia al arte de la medicina, siendo su
objetivo disponer de la mejor informacin cientfica disponible -la evidencia- para
aplicarla a la prctica clnica (Guerra Romero et al, 1996)
La fase de presentacin de la evidencia consiste en la organizacin de la informacin
disponible segn criterios relacionados con las caractersticas cualitativas, diseo y tipo
de resultados de los estudios disponibles. La clasificacin de la evidencia permite emitir
recomendaciones sobre la inclusin o no de una intervencin dentro de la GPC (Jovell
AJ et al, 2006)
Existen diferentes formas de gradar la evidencia (Harbour R et al, 2001) en funcin del
rigor cientfico del diseo de los estudios pueden construirse escalas de clasificacin
jerrquica de la evidencia, a partir de las cuales pueden establecerse recomendaciones
respecto a la adopcin de un determinado procedimiento mdico o intervencin sanitaria
(Guyatt GH et al, 1993). Aunque hay diferentes escalas de gradacin de la calidad de la
evidencia cientfica, todas ellas son muy similares entre s.
A continuacin se describe la escala de evidencia utilizada para calificar las evidencias y
recomendaciones que aparecen en esta gua.
61
La Escala Modificada de Shekelle y Colaboradores
Clasifica la evidencia en niveles (categoras) e indica el origen de las recomendaciones

emitidas por medio del grado de fuerza. Para establecer la categora de la evidencia
utiliza nmeros romanos de I a IV y las letras a y b (minsculas). En la fuerza de
recomendacin letras maysculas de la A a la D.
Categora de la evidencia
Ia. Evidencia para meta-anlisis de los
estudios clnicos aleatorios
Ib. Evidencia de por lo menos un estudio
clnico controlado aleatorio
IIa. Evidencia de por lo menos un estudio
controlado sin aleatoridad
IIb. Al menos otro tipo de estudio
cuasiexperimental o estudios de cohorte
Fuerza de la recomendacin
A. Directamente basada en evidencia
categora I
III. Evidencia de un estudio descriptivo no

experimental,
tal
como
estudios
comparativos, estudios de correlacin, casos
y controles y revisiones clnicas
IV. Evidencia de comit de expertos,
reportes opiniones o experiencia clnica de
autoridades en la materia o ambas
C. Directamente basada en evidencia

categora III o en recomendaciones
extrapoladas de evidencias categoras I
o II
D. Directamente basadas en evidencia
categora IV o de recomendaciones
extrapoladas de evidencias categoras
II, III
B. Directamente basada en evidencia

categora
II
o
recomendaciones
extrapoladas de evidencia I
Modificado de: Shekelle P, Wolf S, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines. Developing guidelines. BMJ
1999; 3:18:593-59
62
6.3. Clasificacin o escalas de la enfermedad

Cuadro I. Criterios Mayores y Menores de Diagnostico Clnico en Enfermedad de Fabry
CRITERIOS MAYORES
Hallazgos clnicos
Historia Familiar o Enfermedad de Fabry
Angioqueratomas
Enfermedad Renal
Crnea verticilata
Acroparestesias
Cardiomiopata Hipertrfica
Detalles
Insuficiencia renal o proteinuria aislada

Manos y pies
Espesor de la pared del Ventrculo Izquierdo
( ya sea tabique o pared posterior) mayor de 13
mm. Medida obtenida por resonancia magntica, o
ecocardiografa 2D.
Hipertrofia ventricular Izquierda por
electrocardiograma utilizando los criterios de EstesRohmhilt. La puntuacin por ECG debe ser 5 o
superior.
El ndice de masa del Ventrculo izquierdo, ya sea
por Ecocardiograma o Resonancia magntica,
debe estar por encima de lmites normales para su
gnero, por lo menos el 20%.
Anormalidades en el llenado diastlico usando
ecocardiograma bidimensional. La relacin E/A
debe ser mayor de 2, y el tiempo de
desaceleracin puede ser de 140 mseg o menor
Otros criterios cardiolgicos
Isquemia transitoria aguda prematura e infartos

cerebrales simples o mltiples documentados por
un neurlogo
No diabticos ni hipertensos
CRITERIOS MENORES
Disturbios gastrointestinales crnicos
Hipohidrosis
Intolerancia al calor
Linfedema
hipoacusia, tinitus
Hipotensin postural
Criterios cardiacos menores
Cambios inexplicables en la sustancia

blanca por resonancia magntica
Vrtigo
Ceguera monocular (neuropata ptica
isqumica
Dolor articular (artralgias/artritis)
Fuente: Guia Canadiendse Nov. 2005
Diarrea, dolor abdominal/calambres (no vmitos, nuseas
Aumento del tamao de aurcula izquierda en eco

cardiografa bidimensional. En el eje largo paraesternal el
tamao de la aurcula izquierda puede ser mayor de 33 mm,
y en el eje de cuatro cmaras puede ser mayor de 42 mm.
Anormalidades de la conduccin: bloqueo AV, segmento PR
corto (en ausencia de sndrome de Wolf-Parkinson-White
conocido), taquiarritmias ventriculares o atriales, bloqueo de
rama izquierda
Insuficiencia mitral o artica moderada en ausencia de otras
anormalidades valvulares
Indistinguibles de otras artritis
63
Cuadro II. Diagnostico Diferencial de la Enfermedad de Fabry

Angioqueratoma
Hipohidrosis
Dolor
Sntomas
Neurolgicos
Insuficiencia Renal
Enfermedad
Cardiaca
Gastrointestinal
Crnea Verticilata
Angioqueratomas adquiridos (de Fordyce, de Mibelli, circunscripta

Petequias secundarias a Meningitis Meningocccica (durante crisis Fabry)
Telangiectasis hemorrgica hereditaria
Enfermedad de Kanzaki
Enfermedad de Schindler
Gangliosidosis (GM1, GM2, Infantil tarda)
Aspartilglucosaminuria
Fucosidosis
Sialidosis
Beta manosidosis
Galactosialidosis
Displasia Ectodrmica Hipohidrtica
Neuropata (genticas, adquiridas diabtica-)
Con VSG Artritis Reumatoide y Juvenil, Fiebre Reumtica, artritis,
enfermedad de Raynaud.
Dolor del crecimiento
Eritromelalgia (eritermalgia)
Esclerosis Mltiple
Porfiria Intermitente Aguda
Enfermedad de Kanzaki
Fiebre Mediterrnea Familiar
Esclerosis Mltiple
Sndrome Anticuerpos Antifosfolpidos
Vasculitis Cerebral (primaria o secundaria)
Homocistinuria
MELAS (miopata, encefalopata, acidosis lctica)
Causas de Insuficiencia renal temprana (Glomerulonefritis, Pielonefritis)
Exposicin a slice
Cardiomiopata (hipertrfica y restrictiva)
Insuficiencia cardiaca congestiva
Enfermedad arterial coronaria
Sndrome de colon irritable
Insuficiencia Pancretica
Terapia crnica de Amiodarona o cloroquina
Fuentes:
Fabry Disease in Genetic Counseling Practice: Recommendations of the National Society of Genetic Counselors. 2002
Guidelines for the Diagnosis and Management of Anderson-Fabry Disease. 2003
64
Cuadro III. ESCALA DE MAINZ (MSSI)
General
Signo/sntoma
Facies tpica
Angioqueratoma
Edema
Msculo esqueltico
Crnea Verticilata
Diaforesis
Dolor abdominal
Diarrea/ constipacin
Hemorroides
Pulmonar
Clasificacin NYHA
Rango
NO
SI
Neurolgico
Puntos
Signo/ sntoma
0
Tinnitus
1
NO
Algunos
generalizado
s
NO
SI
0
1
2
Vrtigo
0
1
Acroparestesia
NO
SI
NO
SI
0
1
0
1
Normal
Hipo/hiper
hidrosis
Anhidrosis
NO
SI
NO
SI
NO
SI
NO
SI
NO
Clase I
Clase II
Clase III
Clase IV
PUNTAJE
MAXIMO
0
1
2
0
1
0
1
0
1
0
1
0
1
2
3
4
18
Rango
NO
Medio
Severo
NO
Medio
severo
NO
Ocasional
crnico
Fiebre por crisis NO
de dolor
SI
Cerebrovascular NO
Lesiones
isqumicas
en RM/TC
AIT,
migraa
paro
depresin
NO
SI
Fatiga
Reduccin
actividad
NO
SI
de NO
SI
PUNTAJE
MAXIMO
Puntos
0
1
2
0
1
2
0
1
2
0
1
0
1
3
5
0
1
0
1
0
1
20
65
Cardiovascular
Signo/sntoma
Rango
Cambios en el grosor NO
del msculo cardiaco Engrosamien
to septum
HVI en ECG
Puntos
0
1
6
8
Cardiomiopat
ia (menos de
12
15 mm)
Cardiomiopat
a (ms de
15 mm)
Insuficiencia valvular
Anormaidades
ECG
Marcapasos
Hipertensin
NO
SI
en NO
SI
NO
SI
NO
SI
PUNTAJE
MAXIMO
Renal
Signo/ sntoma
Rango
Evidencia
de NO
disfuncin renal
Proteinuria
Disfuncin
tubular baja
filtracin
glomerular y
depuracin
de creatinina
Falla
renal
terminal
(creatinina
mas
de
3.5mg/dl)
Dilisis
Puntos
<0
4
8
12
18
0
1
0
1
0
1
0
1
20
PUNTAJE
MAXIMO
18
Este ndice se emplea para evaluar la severidad de la Enfermedad de Fabry, contempla manifestaciones
generales, neurolgicas, cardiacas y renales, clasificadas en 4 categoras, dando un puntaje mximo total
de 76
ECG, electrocardiograma; RM, resonancia magntica, TC Tomografa computada; HVI hipertrofia de
ventrculo izquierdo; AIT, ataque isqumico transitorio; NYHA, New York Heart Association. Limitacin
sobre la actividad fsica. Clase I, ninguna, actividad fsica ordinaria que no causa disnea, fatiga,
palpitaciones o angina de pecho, pero muestra involucro cardiaco en el electrocardiograma, Clase II, leve,
bienestar al reposo, pero la actividad fsica ordinaria provoca fatiga. Clase III, marcado, confortable al
reposo, pero con menor actividad ordinaria por presencia de fatiga. Clase IV, incapacidad para cargar
objetos, actividad fsica sin discomfort, sntomas y signos de insuficiencia cardiaca o de angina. La
actividad fsica incrementa las molestias, ataque isqumico transitorio.
Fuentes:
1.- MICHAEL BECK. The Mainz Severity Score Index (MSSI): development and validation of a system for scoring the signs and
symptoms of Fabry disease. Acta Pdiatrica, 2006; Suppl 451: 43-46.
2.- Whybra C, Kampmann C, Krummenauer F, Ries M, Mengel E, Miebach E, Baehner F, Kim K, Bajbouj M, Schwarting A, Gal A,
Beck M. The Mainz Severity Score Index: a new instrument for quantifying the AndersonFabry disease phenotype, and the response
of patients to enzyme replacement therapy. Clin Genet 2004: 65: 299307.
3.- M Connock, A Juarez-Garcia, E Frew, A Mans, J Dretzke, A Fry-Smith and D Moore. A systematic review of the clinical
effectiveness and cost-effectiveness of enzyme replacement therapies for Fabrys disease and mucopolysaccharidosis type 1 Health
Technology Assessment 2006; Vol. 10: No. 20.
66
Figuras
Figura 1. Imgenes topogrficas
67
Figura 2. Hallazgos electrocardiogrficos
Ritmo de base sinusal

Bloqueo AV 2 grado Mobitz II
Paros sinusales
automatismo supraventricular
Extrasstoles supraventriculares aisladas

Episodios de taquicardia supraventricular
68
Figura 3. Angioqueratoma
69
6.4. Medicamentos
Cuadro II. Medicamentos Indicados en el Diagnstico y Tratamiento de Enfermedad de Fabry
Clave
5549
Principio
Activo
Agalsidasa Alfa
Dosis recomendada
Presentacin
Infusin intravenosa.
Nios y adolescentes
entre 7 y 18 aos de
edad, adultos:
0.2 mg/kg de peso
corporal, cada dos
semanas.
Solucin
Inyectable.
Cada frasco
mpula
contiene:
Agalsidasa
alfa
3.5
mg
Envase con
frasco
mpula con
3.5 ml (1
mg/ml).
Tiempo
(perodo
de
uso)
1 ao
Efectos
adversos
Interacciones
Cefalea, eritema
en el sitio de la
infusin, nuseas,
escalofros,
fiebre, dolor,
fatiga.
Reacciones
idiosincrsicas a
la infusin, si son
reacciones
agudas de
carcter leve o
moderado aplicar
medidas
oportunas y
puede
interrumpirse (de
5-10 min) hasta
que remitan los
sntomas.
Reacciones de
hipersensibilidad
tipo alrgico y
desarrollo de
anticuerpos IgG a
la protena.
Actividad intracelular
inhibida por: cloroquina,
amiodarona, benoquina,
gentamicina, no administrar
concomitantemente
Contraindicacione
s
Hipersensibilidad
En pacientes con
insuficiencia renal
no es preciso
70
5546
Agalsidasa Beta
Infusin intravenosa.
Nios, adolescentes y
adultos:
1 mg/kg de peso
corporal, una vez cada
2 semanas.
Administrar diluido en
soluciones intravenosas
de cloruro de sodio al
0.9%, envasadas en
frascos de vidrio (dosis
reconstituida del
paciente en 500 ml).
El ritmo de infusin
inicial no debe ser
mayor de 0.25 mg/min
(15 mg/hora). El periodo
total de la infusin no
debe ser menor a 2
horas
Solucin
Inyectable.
Cada frasco
mpula
contiene:
Agalsidasa
beta 35 mg.
Envase con
frasco
mpula con
polvo
liofilizado
1 ao
ajustar la dosis.
Se dispone de
pocos datos en
relacin con los
pacientes
sometidos a
dilisis o a
trasplante renal;
no se recomienda
un ajuste de la
dosis.
Nuseas,
vmitos, edema,
hipertensin,
reacciones de
hipersensibilidad,
fiebre, cefalea,
temblor, mialgias,
dolor en el lugar
de inyeccin;
habitualmente,
dolor abdominal,
bradicardia,
taquicardia,
palpitacin, fatiga,
obnubilacin,
parestesias, dolor
neuroptico,
mareos, anemia,
proteinuria,
alteraciones
visuales y
anomalas en la
secrecin
lagrimal,
acdenos, acn,
prurito y erupcin
Actividad intracelular
inhibida por: cloroquina,
amiodarona, benoquina,
gentamicina, no
administrar
concomitantemente
Hipersensibilida
d
71
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Zarate YA, Hopkin RJ. Fabrys disease. Lancet 2008; 372:1427-1435
77
8. Agradecimientos
El grupo de trabajo manifiesta su sincero agradecimiento a quienes hicieron posible la
elaboracin de esta gua, as como a todos aquellos que contribuyeron en la planeacin,
la movilizacin de los profesionales de salud, la organizacin de las reuniones y talleres,
la integracin del grupo de trabajo, la realizacin del protocolo de bsqueda y la
concepcin del documento.
Instituto Mexicano de Seguro Social / IMSS

NOMBRE
CARGO/ADSCRIPCIN
Sr. Carlos Hernndez Bautista
Mensajera
Divisin de Excelencia Clnica. Coordinacin de UMAE
Lic. Cecilia Esquivel Gonzlez
Edicin
Divisin de Excelencia Clnica. Coordinacin de UMAE
(Comisionada UMAE HE CMN La Raza)
78
9. Comit Acadmico
Coordinacin de Unidades Mdicas de Alta Especialidad/ CUMAE
Divisin de Excelencia Clnica
Instituto Mexicano del Seguro Social/ IMSS
Dr. Mario Madrazo Navarro
Coordinador de Unidades Mdicas de Alta Especialidad
Dr. Arturo Viniegra Osorio
Jefe de Divisin de Excelencia Clnica
Dra. Laura del Pilar Torres Arreola
Jefa de rea de Desarrollo de Guas de Prctica Clnica
Dra. Adriana Abigail Valenzuela Flores
Jefa de rea de Innovacin de Procesos Clnicos
Dra. Rita Delia Daz Ramos
Jefa de rea de Proyectos y Programas Clnicos
Dra. Rodolfo de Jess Castao Guerra
Encargado del rea de Implantacin y Evaluacin de

Guas de Prctica Clnica
Dra. Mara Luisa Peralta Pedrero
Coordinadora de Programas Mdicos
Dr. Antonio Barrera Cruz
Coordinador de Programas Mdicos
Dra. Aid Mara Sandoval Mex
Dra. Virginia Rosario Corts Casimiro
Dra. Yuribia Karina Milln Gmez
Dr. Carlos Martnez Murillo
Coordinador de Programas Mdicos
Dra. Mara del Roco Rbago Rodrguez
Dra. Mara Antonia Basavilvazo Rodrguez
Dra. Sonia Patricia de Santillana Hernndez
Comisionada a la Divisin de Excelencia Clnica
Lic. Mara Eugenia Mancilla Garca
Coordinadora de Programas de Enfermera
Lic. Hctor Dorantes Delgado
Coordinador Analista
79

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Dra. Elba Elisa Delgado

Dra. Alejandra Florenzano

Dra. Yolanda Luna Snchez

Dr. Miguel Arturo Mrquez

Dr. Antonio Barrera Cruz

Dr. Sergio Ramn Figueroa

Pediatra, Medicina Interna, Gentica.

FECHA DE ACTUALIZACIN a partir del registro 2 aos

2. Preguntas a Responder por esta Gua

En el paciente en edad peditrica y en el adulto,

En muchas ocasiones no se puede modificar la historia natural de la enfermedad, pero

3.2 Objetivo de esta Gua

4. Proporcionar recomendaciones sustentadas para la seleccin de las

En el caso de no contar con GPC como documento de referencia, las evidencias y

Los sistemas para clasificar la calidad de la evidencia y la fuerza de las

La deficiencia de -Gal A produce una

El depsito progresivo de GL-3

La evaluacin de un paciente con

Los pacientes generalmente se dividen

En la variante clsica hay participacin

La edad de presentacin de los

Existe evidencia de que la edad de

A diferencia del sexo masculino, en

Las manifestaciones clnicas que se

Otros datos clnicos tempranos de

Es importante destacar que de

En muchos casos los datos clnicos

Entre el 20% y 40% de los pacientes

En un estudio de cohorte multicntrico,

El dolor neuroptico es un hallazgo

El dolor intenso es una de las

acroparestesias de evolucin crnica.

En todo paciente con dolor neuroptico

Las manifestaciones neurolgicas

En un grupo de pacientes jvenes con

En una cohorte de 98 pacientes

El examen de orina se caracteriza por

Es importante destacar que la

La funcin renal en el paciente con

Es importante sealar que una tasa de

Para evaluar la funcin renal se debe

de creatinina con administracin

Dado que la afeccin renal en los

En el caso de la poblacin adulta, una

Debe solicitarse ultrasonido renal para

Se debe realizar biopsia renal a los

En la evaluacin del paciente con afeccin

Un grupo de pacientes no presenta

Las manifestaciones cardiacas incluyen

Las manifestaciones cardiovasculares

Las manifestaciones cardiovasculares que

En este mismo estudio, se observ

Existe evidencia de que el deposito de

En un grupo de pacientes con

Un estudio observacional analtico que

El paciente que presente signos y

En el paciente con angina, disnea,

En el caso en que el estudio de

En una cohorte de 98 pacientes

En pacientes con enfermedad de

Se recomienda investigar durante la