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ACTUALIZACIN

Aspectos
farmacolgicos de la
patologa hipofisaria
M. P. de Miguel Novoa,
A. Duran Rodrguez-Hervada. J.A. Daz Prez
e I. Runkle de la Vega
Servicio de Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin.
Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid.

Uso teraputico de la hormona

de crecimiento. Indicaciones.
Pauta de posologa. Efectos secundarios
Adultos
La mayora de los adultos con dficit de hormona de crecimiento (GH) tienen enfermedad hipofisaria o hipotalmica,
siendo la causa ms comn los adenomas hipofisarios1.
La indicacin de tratamiento con GH se establece cuando se asegura el dficit de esta hormona tras realizacin de
dos pruebas de estmulo para GH. El patrn oro es la
prueba de hipoglucemia insulnica. Esta prueba, sin embargo, est contraindicada en pacientes que presenten cardiopata, epilepsia y posiblemente en mayores de 60 aos. Otros
mtodos alternativos incluyen la prueba de levodopa, arginina, GHRH, glucagn, clonidina y combinaciones de estos
agentes.
La Food and Drug Administration (FDA) no especifica los
tipos de pruebas a realizar, pero s define que el pico srico de concentracin de GH tras el estmulo debe ser inferior
a 5ng/ml si se mide por radioinmunoanlisis (RIA) o menor
de 2,5 ng/ml si se determina por tcnicas inmunorradiomtricas (IRMA).
Otras autoridades recomiendan que el diagnstico debe
basarse en un valor inferior a 3 ng/ml tras hipoglucemia insulnica2.
Aquellos pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria y con uno o ms dficits hormonales slo requerirn una
prueba diagnstica. Por el contrario, para establecer el diagnstico de dficit aislado de GH se recomiendan dos pruebas
de estmulo.
47

PUNTOS CLAVE
Hormona de crecimiento (GH). La indicacin
teraputica en adultos es en pacientes con
patologa hipotlamo-hipofisaria y dficit
documentados de GH. En nios est establecida la
indicacin en los hipocrecimientos con dficit de
GH por secrecin inadecuada. Los efectos
secundarios ms frecuentes son artromialgias,
edemas y parestesias. La va de administracin es
subcutnea diaria.
Anlogos de somatostatina. La SM es capaz de
inhibir una gran variedad de procesos
gastrointestinales. Se han desarrollado anlogos
sintticos de SM como el octetrido y lanretido.
El primero es el frmaco de eleccin en el
tratamiento sintomtico del sndrome carcinoide;
se utiliza tambin en el tratamiento de
gastronomas, insulinomas, vipomas y
glucagonomas. La va de administracin puede
ser subcutnea (sc), intravenosa o intramuscular.
La eficacia de lanretido es similar.
Antagonistas de los receptores de la GH. El
pegvisomant es un anlogo de GH con alta
afinidad por el receptor de GH que se comporta
como antagonista. Es efectivo para controlar la
actividad de la acromegalia en el 90% de
pacientes. La forma de administracin es va sc
diaria.
Agonistas dopaminrgicos. Bromocriptina,
pergolide, quinagolide y cabergoline son los
frmacos de eleccin en el tratamiento de los
prolactinomas con alta eficacia clnica y buena
tolerancia.
Agonistas de GnHR. Las aplicaciones clnicas
incluyen el tratamiento de la pubertad precoz,
endometriosis, fibromas uterinos en casos con
contraindicacin quirrgica. Se estn ensayando
en el sndrome de ovario poliqustico, estimulacin
ovrica y tratamiento de carcinoma de mama
metasttico.

Posologa
La GH recombinante humana se administra por va subcutnea, una vez al da y preferentemente por la tarde-noche.
La dosis ptima para el adulto con hipopituitarismo an no
se ha establecido del todo2. Se recomienda una dosis de iniMedicine 2004; 9(13): 791-797

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

cio de 0,3-0,5 mg da, lo que equivale a 2-5 g/kg/da. Si los

niveles sricos de IGF-I no alcanzan el rango medio-normal
para la edad y sexo del paciente tras dos meses de tratamiento, se incrementar la dosis a intervalos de dos meses. Generalmente no se precisan dosis superiores a 10-12 g/kg/da.
Monitorizacin del tratamiento y efectos secundarios
La determinacin de IGF-I es probablemente el mejor modo
de adecuar la dosis de GH3. El objetivo es mantener los niveles de IGF-I en el rango medio normal para la edad y sexo
del paciente.
Los efectos secundarios ms comunes del tratamiento
con GH incluyen edemas, artralgias, mialgias, parestesias en
manos y sntomas compresivos secundarios a sndrome del
tnel del carpo4. Estos efectos secundarios son dosis dependientes y habitualmente se resuelven en pocos das o semanas, tras reducir la dosis. Aparecan con mayor frecuencia
cuando se utilizaban dosis de inicio ms elevadas a las recomendadas en la actualidad5.
Tienen ms riesgo de aparicin de efectos secundarios
los pacientes ancianos, obesos, pacientes con respuesta ms
elevada en las pruebas de estimulacin y aquellos con niveles
ms elevados de IGF-I tras el tratamiento. Adems, los efectos secundarios son ms frecuentes entre los pacientes que
han adquirido el dficit en la edad adulta respecto a aquellos
que lo adquirieron en la infancia6.
La hipertensin intracraneal benigna se ha asociado al
tratamiento con GH, principalmente en nios, y mejora tras
suspender el tratamiento.
Metabolismo hidrocarbonado
La disminucin de la sensibilidad a la insulina es un efecto fisiolgico de la GH. Sin embargo, la homeostasis de la glucosa se mantiene en la mayora de los pacientes. Los datos
disponibles no muestran una mayor incidencia de diabetes
mellitus tipo 1 2 asociado al tratamiento con GH. Sin embargo, hay un subtipo de pacientes (sndrome de Turner,
Prader-Willi, retrasos del crecimiento intrauterino) con
riesgo inherente de desarrollar diabetes y estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados.
En el adulto la diabetes mellitus o la intolerancia a los
carbohidratos no son contraindicaciones para el tratamiento
con GH. S es necesario un examen peridico del fondo de
ojo. El desarrollo de retinopata pre o proliferativa contraindican el tratamiento con GH.
Funcin cardaca
El tratamiento con GH produce elevacin en gran nmero
de pacientes de lipoprotena A (LpA). Las implicaciones clnicas de este hecho se desconocen, y en cualquier caso los
efectos beneficiosos demostrados del tratamiento con GH
sobre el sistema cardiovascular superan esta eventualidad.
Seguridad
Estudios recientes han objetivado una asociacin entre niveles altos-normales de IGF-I y cncer de prstata y riesgo
de cncer de mama en mujeres premenopusicas7,8. En vista de
estos hallazgos es difcil entender por qu los pacientes con
acromegalia no tienen incrementado el riesgo de cncer. De
792

Medicine 2004; 9(13): 791-797

hecho, el nico cncer que se ha encontrado relacionado es

el de colon9.
Los pacientes con enfermedad maligna previa, o aquellos
que recibieron radioterapia tienen riesgo de recidiva o segundo tumor. Sin embargo, los conocimientos actuales no
indican un riesgo mayor de cncer en los pacientes tratados
con GH10. Tampoco hay evidencia de recurrencia de los tumores hipofisarios, pero s se recomienda un control regular
mediante tcnicas de imagen de la regin selar.
En nios que han recibido tratamiento con GH no se ha
encontrado mayor riesgo de segundo tumor.

Nios
La indicacin de tratamiento con GH en la infancia se realiza en las siguientes circunstancias:
1. Dficit de GH por secrecin inadecuada de esta hormona.
En los nios la causa ms frecuente a diferencia de los
adultos es el dficit aislado de la hormona de origen idioptico. Si bien en la actualidad se est observando un incremento en el origen gentico.
La dosis recomendada es de 0,025-0,035 mg/kg de peso/
semana, lo que equivale a 25-35 g/kg/da administrada por
va subcutnea en una sola dosis diaria nocturna.
2. Sndrome de Turner. En este caso la dosis recomendada es ms elevada. Se administran 45-50 g/kg y da.
3. Nios con insuficiencia renal crnica. Se recomiendan
las mismas dosis que en el caso anterior.
4. Sndrome de Prader-Willi. Se debe considerar la misma dosis que para el sndrome de Turner.
5. Recientemente se ha aprobado la indicacin para retrasos intensos del crecimiento.
En los nios, tras completar el tratamiento con GH y llegar a la talla final, deben reevaluarse para considerar la continuidad del tratamiento en la edad adulta. En algunas series
del 40% al 67% de los adultos con dficit de GH adquirido
en la infancia no muestran dicho dficit en la edad adulta. La
causa del dficit es un determinante fundamental.
Un 67% de los nios con dficit idioptico no muestran
dicho dficit en la edad adulta11. Por el contrario, los pacientes con dficit de GH de origen orgnico, tales como tumores o anomalas genticas, continan con la deficiencia en la
edad adulta12.
En la tabla 1 se expresan las contraindicaciones absolutas
del tratamiento con GH.

Uso teraputico de los

anlogos de
somatostatina
La somatostatina (SM) desempea un papel muy interesante en la
endocrinologa gastrointestinal.
Originalmente se descubri como
un inhibidor de la liberacin de

TABLA 1

Contraindicaciones
absolutas de tratamiento
con GH
Enfermedad maligna activa
Sndrome del tnel del carpo
Hipertensin intracraneal
benigna
Retinopata pre y proliferativa

48

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ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA PATOLOGA HIPOFISARIA

GH13, pero hoy da es bien conocida su capacidad para inhibir una gran variedad de procesos gastrointestinales14.
Es producida por las clulas paracrinas que se encuentran
distribuidas por el tracto gastrointestinal y, adems, se encuentra en varias localizaciones del sistema nervioso y ejerce
un control neural sobre muchas funciones fisiolgicas.
El desarrollo de anlogos de somatostatina sintticos ha
conducido a la posibilidad de tratamiento de varios desrdenes clnicos, como la acromegalia, tumores secretores del
tracto gastrointestinal y sangrado digestivo por hipertensin
portal.
La SM activa tiene dos formas moleculares de 14 y 28
aminocidos (SM-14 y SM-28). Es un pptido cclico y su
actividad biolgica reside en la regin cclica del pptido
maduro.

TABLA 3

Fisiologa
de la somatostatina
Sistema nervioso central
Inhibe la liberacin de GH de la hipfisis
Hgado
Disminuye el flujo sanguneo
Inhibe la secrecin biliar
Inhibe la contraccin de la vescula biliar
Pncreas
Inhibe la secrecin endocrina y exocrina
Gastrointestinal
Inhibe la secrecin de amilasa salivar
Inhibe la secrecin de cido gstrico
Inhibe la secrecin de hormonas gastrointestinales
Enlentece la motilidad gastrointestinal
Inhibe la absorcin principalmente de hidrato de carbono

Distribucin

Reduce el volumen de fluido intestinal

La SM se distribuye por todo el organismo, aunque es particularmente abundante en el tejido nervioso del crtex, hipotlamo, tallo cerebral y mdula espinal. Adems, tambin se
localiza en tejido nervioso cardaco, tiroides, piel, ojos y
timo. Es muy abundante en el tracto gastrointestinal y pncreas.

Receptores
El receptor de SM es un tipo de receptor acoplado a la protena G. Hasta hoy se conocen 5 subtipos (designados del 1
al 5). Si bien no hay diferencias en la unin a estos receptores de las formas biolgicas de 14 y 28 aminocidos, s hay
diferencias significativas en la unin a dichos receptores de
los distintos anlogos (tabla 2).

Disminuye el flujo sanguneo esplcnico

de SM de accin prolongada. Actualmente, estn disponibles

para su uso clnico el octetrido y el lanretido, y en poco
tiempo se dispondr de nuevas formulaciones.
Los anlogos sintticos que se utilizan actualmente son
octapptidos con caractersticas especficas de unin a los receptores16,17 (tablas 4 y 5).

Octetrido
Se introdujo como tratamiento eficaz de la acromegalia hace
ms de 10 aos. Es un octapptido cclico que mantiene la
estructura fundamental de la SM nativa, introduciendo cambios en las porciones terminales que le confieren resistencia
frente a la degradacin enzimtica. La potencia de este an-

Fisiologa de la somatostatina
En cuanto a la fisiologa de la SM (tabla 3), sus efectos fisiolgicos son inhibitorios, tanto en el sistema nervioso central
como perifrico: inhibe la secrecin endocrina y exocrina, el flujo
TABLA 2
Distribucin de los
sanguneo, la motilidad gastroinsubtipos de receptor de
testinal, la contraccin de la vessomatostatina
cula biliar e inhibe la secrecin de
Subtipo 1
la mayora de hormonas gastroinCerebro, pncreas, hgado,
testinales.
tracto gastrointestinal, pulmn

TABLA 4

Anlogos de somatostatina y subtipos de receptores. Caractersticas de

unin a los receptores
SSt2

SSt3

SM-14

SSt1
1,1

1,3

1,6

0,5

0,9

SM-28

2,2

4,1

6,1

1,1

0,1

4,4-35

Octetrido

> 1.000

2,1

Lanretido

> 1.000

1,8

Vapretido

> 1.000

5,4

SSt4

SSt5

> 1.000

5,6

43

66

0,6

30,9

45

0,7

Constante de afinidad (Ki) en nmol/l; SSt1-5: subtipos de receptor de somatostatina (SM).

Subtipo 2
Cerebro y rin

Implicaciones clnicas

Subtipo 3
Cerebro y pncreas
Subtipo 4
Cerebro y pulmn
Subtipo 5
Cerebro, corazn, adrenales,
hipfisis, tracto gastrointestinal,
msculo

49

TABLA 5

Usos clnicos de los anlogos de larga duracin de la somatostatina

In vivo, la SM posee una semivida

biolgica de uno a tres minutos y
su aplicacin esta limitada, por
tanto, a la infusin intravenosa
continua15.
En los ltimos 15 aos se han
desarrollado numerosos anlogos

Tumores
Acromegalia, TSHoma, tumores secretores de ACTH, sndrome de Zollinger Ellison,
sndrome carcinoide, vipoma, glucagonoma, insulinoma
Otros usos teraputicos
Diarrea asociada a VIH, hipertensin portal, fstula pancretica, fstula entrica,
diarrea secretora, diarrea inducida por quimioterapia y radioterapia, sndrome de
intestino corto

Medicine 2004; 9(13): 791-797

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

logo es 40 veces superior a la SM para inhibir la secrecin de

GH, de 1,5 a 3 sobre la insulina y 11 sobre el glucagn. Ejerce efecto sobre los subtipos de receptor 2 y 5 de SM que expresan principalmente los tumores productores de GH.
Estudios recientes muestran un control efectivo de la
GH e IGF-I en la mayora de los pacientes acromeglicos
(71,4% y 67,8% respectivamente)18 y hasta en un 53% de
tratamiento primario redujo el tamao tumoral tras 12 meses de tratamiento. Adems, el tratamiento prolongado no se
asoci a taquifilaxia ni desensibilizacin.
En la actualidad, adems, es el frmaco de eleccin en el
tratamiento sintomtico del sndrome carcinoide y parece
que incluso puede ejercer efectos antitumorales, aunque
existen dudas al respecto19,20.
En diversos estudios se ha demostrado que disminuye los
niveles plasmticos de insulina en los insulinomas, mejorando el cuadro clnico de la enfermedad21. Sin embargo, tambin se ha descrito empeoramiento de las hipoglucemias por
inhibicin simultnea de la GH y del glucagn. Responden
tambin peor los insulinomas malignos.
En los gastrinomas, el octetrido reduce la secrecin de
gastrina y disminuye la secrecin de cido gstrico por accin directa sobre la clula parietal. Asociada a la medicacin
antisecretora, puede disminuir los requerimientos de dicha
medicacin sin llegar a sustituirla22.
En los vipomas, el octetrido es el frmaco de primera
eleccin, permitiendo un control de la diarrea a corto y largo plazo en el 80%-90% de los pacientes y disminuye los niveles de pptido intestinal vasoactivo (VIP) hasta en un
88%23. Se sugiri que adems el octetrido reduca el tamao tumoral, aunque posteriormente no se ha confirmado.
Tambin el octetrido ha supuesto un avance en el manejo de los glucagonomas al conseguir reducir los niveles
plasmticos de glucagn de forma significativa22. Mejora la
erupcin cutnea, alivia el dolor abdominal, la diarrea y la
prdida de peso, pero no la diabetes mellitus y tampoco modifica el tamao tumoral.
Posologa
Se dispone de dos formulaciones:
1. Inyecciones de solucin de acetato de octetrido (Sandostatin): 0,05mg/ml; 0,1 mg/ml; 0,2 mg/ml; 0,5 mg/ml y
1 mg/ml de administracin subcutnea (sc) o intravenosa
(iv).
2. Suspensin por microesferas (formulacin depot, Sandostatin Lar): 10, 20 y 30 mg de administracin intramuscular (im).
La dosis vara en funcin de la patologa y la respuesta
obtenida. Se recomienda comenzar con octetrido sc repartido en 2-4 dosis al da durante dos semanas antes de iniciar
el tratamiento con la formulacin depot, que se administra
cada 4 semanas.

Lanretido
Frmaco octapptido cclico de liberacin lenta capaz de
controlar la hipersecrecin hormonal con eficacia similar al
octetrido.
794

Medicine 2004; 9(13): 791-797

Es viable en formulacin im de 30 mg que se administran

cada 7-14 das y sc profunda denominada autogel de 60, 90 y
120 mg de administracin cada 4 semanas.

Efectos secundarios de los anlogos

de somatostatina
En general los efectos secundarios de los anlogos de SM son
escasos y transitorios.
El dolor y el prurito en la zona de inyeccin son frecuentes. La diarrea y la esteatorrea autolimitada acontecen
hasta en un 50% de pacientes acromeglicos tratados y raramente obligan a suspender el tratamiento. No es infrecuente al inicio del tratamiento el dolor abdominal, la distensin
abdominal, la flatulencia y las nuseas, que generalmente
mejoran con el tiempo.
La formacin de clculos biliares o el crecimiento de los
ya existentes acontece hasta en un 30% de los pacientes. Se
recomienda la monitorizacin con controles ecogrficos
cada 6 meses o al menos de forma anual.
Con menor frecuencia se han descrito casos de hepatotoxicidad y colestasis.
El tratamiento con anlogos de SM est contraindicado
en casos de hipersensibilidad al frmaco y durante la lactancia. Respecto a su uso durante el embarazo, se clasifica como
un frmaco de categora B.

Antagonistas de los receptores

de hormona de crecimiento
El pegvisomant (B2036-PEG) es un nuevo anlogo de GH,
obtenido por ingeniera gentica con alta afinidad selectiva
por el receptor de GH, comportndose como antagonista24.
Los estudios realizados con pegvisomant confirman que
este frmaco es efectivo para controlar la actividad de la
acromegalia hasta en un 90% de pacientes, valorado por los
efectos clnicos y las concentraciones sricas de IGF-I25.
Su uso conlleva sin embargo una elevacin de las concentraciones de GH, que llegan incluso a duplicarse durante los estudios realizados en poblacin sana. Dicha elevacin es secundaria al descenso de los niveles de IGF-I. En
pacientes acromeglicos la elevacin es menos acusada.
Tras una ligera elevacin inicial los niveles de GH se mantienen estables.
La preocupacin sobre la posibilidad de crecimiento tumoral como consecuencia de dicha elevacin en los niveles
de GH, an no est clarificada. Estudios a 11 meses de seguimiento son optimistas en este sentido25.
Otro estudio reciente confirma que el pegvisomant es
efectivo en pacientes con acromegalia resistentes al tratamiento con agonistas dopaminrgicos y anlogos de SM26.
Respecto a la dosis aconsejada, se recomienda iniciar el
tratamiento con una administracin diaria de 40 mg sc en
una sola dosis. La dosis de mantenimiento es de 10 mg diarios y puede ajustarse en funcin de los niveles de IGF-I en
5 mg cada 4-6 semanas. La dosis mxima de mantenimiento
aconsejada es de 30 mg diarios.
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ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA PATOLOGA HIPOFISARIA

TABLA 6

Efectos adversos aparecidos en al menos el 10% de los pacientes

tratados con pegvisomant
Descripcin

Pacientes (porcentaje)

Cefalea

41 (26)

Infeccin

52 (33)

Dolor

36 (23)

Sndrome influenza like

33 (21)

Reaccin en el sitio de inyeccin

18 (11)

Astenia

21 (13)

Diarrea

23 (14)

Sinusitis

16 (10)

Hipercolesterolemia

23 (14)

Artralgia

19 (12)

Tomada de The Lancet 2001;358(24).

En general es un frmaco bien tolerado con escasos efectos secundarios. Los ms frecuentemente descritos hasta en
un 10% incluyen cefalea, infeccin y dolor en el sitio de inyeccin (tabla 6).
La funcin heptica debe monitorizarse peridicamente
y se suspender el tratamiento si se objetivan elevaciones en
la concentracin de transaminasas del triple sobre el valor
normal. Se tendr especial cuidado en pacientes con enfermedad renal y ancianos.
El tratamiento con pegvisomant requiere monitorizacin
de los valores de IGF-I, GH y control radiolgico del tamao tumoral.

Agonistas dopaminrgicos
Los agonistas dopaminrgicos son frmacos de primera lnea
en el tratamiento de la hiperprolactinemia de cualquier causa.
Hay dos razones principales por las que los pacientes con
hiperprolactinemia necesitan tratamiento:
1. Por la presencia de sntomas neurolgicos cuando el
origen es un adenoma lactotropo.
2. Por el hipogonadismo u otros sntomas debidos a la hiperprolactinemia.
Los agonistas dopaminrgicos constituyen el primer tratamiento para pacientes con hiperprolactinemia de cualquier
causa, incluidos los adenomas lactotropos de todos los tamaos, ya que estos frmacos reducen tanto los niveles de prolactina como el tamao de la mayora de los tumores.

La reduccin del tamao del tumor no slo se acompaa

de mejora visual, sino tambin de mejora en otras funciones
hipofisarias28.
La reduccin del tamao tumoral no se correlaciona con
los niveles basales de prolactina, de la cuanta de la reduccin
o de si los niveles de prolactina vuelven a la normalidad. Hay
pacientes que muestran reducciones excelentes de los niveles
de prolactina con cambios slo modestos del tamao tumoral, y otros mantienen niveles persistentemente elevados de
prolactina con desaparicin completa del tumor. Si bien una
reduccin de los niveles de prolactina siempre preceden
cualquier cambio detectable en el tamao tumoral.
Un hallazgo patolgico de inters es el desarrollo de fibrosis secundaria al tratamiento con bromocriptina. Este fenmeno fue descrito por Landolt et al en 198229. Dicha fibrosis slo ocurre en los prolactinomas y no en otros
tumores tratados con bromocriptina. Sin embargo, la mayora de las series encuentra que la bromocriptina tiene poco o
nulo efecto en el resultado quirrgico de los microadenomas.
Respecto a los macroadenomas s es posible que tratamientos de 6 a 12 meses previos a la intervencin puedan dificultar la extirpacin completa del tumor.
Respecto a los efectos secundarios, si bien es cierto que
no carece de ellos, en general es un frmaco bien tolerado.
Los efectos secundarios ms comunes son las nuseas y vmitos. En general son transitorios, pero pueden aumentar
con el incremento de la dosis. La hipotensin ortosttica es
un problema habitualmente slo de las fases iniciales del tratamiento. La congestin nasal y la depresin ocurren con
menor frecuencia y generalmente a dosis por encima de 7,5
mg diarios.
Los efectos secundarios pueden minimizarse iniciando el
tratamiento con dosis de 1,25 mg al da al acostarse e incrementando la dosis de forma gradual a 2,5 mg dos veces al da
junto con las comidas en un plazo de 10 das. Se deben monitorizar los niveles de prolactina a las 6 u 8 semanas. Dosis
superiores a 7,5 mg no suelen requerirse.
Un efecto secundario no deseable es la reaccin psictica. Los sntomas incluyen alucinaciones y cambios del estado de nimo. Rara vez se producen exacerbaciones de crisis
esquizofrnicas. Generalmente se resuelven tras 72 horas de
suspender el tratamiento.
Existen tambin formulaciones intravaginales y depot de
aplicacin im.

Otros agonistas dopaminrgicos

Bromocriptina
Es un derivado ergotamnico empleado para el tratamiento
de la hiperprolactinemia desde hace ms de dos dcadas.
La unin de la bromocriptina con los receptores de dopamina de la superficie celular conduce a una reduccin en
la sntesis de prolactina y en la disminucin del tamao tumoral. Se han demostrado reducciones de prolactina al rango de la normalidad en el 82% de las hiperprolactinemias y
en el 71% de los pacientes con macroadenomas lactotropos27.
51

Pergolide
La hiperprolactinemia puede ser controlada con dosis de 50
a 150 g administradas una vez al da30.
Varios estudios han comparado el pergolide a la bromocriptina en eficacia y tolerancia incluida la reduccin del tamao tumoral. Pacientes que no responden a bromocriptina
s lo hacen al pergolide y viceversa.
Quinagolide
Es un agonista dopaminrgico no ergotamnico, con tolerancia y eficacia similar a la bromocriptina y pergolide de adMedicine 2004; 9(13): 791-797

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

ministracin una vez al da. Algunos pacientes toleran mejor

el quinagolide que los previos.
Se han informado reducciones del tamao tumoral del
50% en un 48,1% de pacientes y reducciones del 25%-50%
hasta en un 90%.
Cabergoline
Se trata de un agonista dopaminrgico ergotamnico, diferente del resto en que puede administrarse una o dos veces
por semana. Su larga duracin de accin deriva de su lenta
eliminacin del tejido hipofisario y su alta afinidad de unin
con los receptores de dopamina.
Se han publicado ya un elevado nmero de estudios que
demuestran que el cabergoline es tan o ms efectivo que la
bromocriptina en reducir los niveles de prolactina, pero con
menor nmero de efectos secundarios31,32.
En varios estudios multicntricos se ha ensayado el efecto del cabergoline en la reduccin del tamao de los macroadenomas. En total, se ha demostrado una reduccin del tamao tumoral superior al 50% en un total del 28,4% de los
pacientes, reducciones del 25%-50% en un 28,4% y menores del 25% en un 14,8%. En varias de estas series muchos
de los pacientes haban sido tratados previamente con otros
agonistas y algunos haban mostrado resistencia o intolerancia33.
Debe administrarse a dosis iniciales de 0,25 mg dos veces
en semana. La dosis se incrementar si es preciso en 0,25 mg
semanales hasta un mximo de 1 mg dos veces en semana. Es
posible la administracin vaginal en mujeres con mala tolerancia oral.

Uso teraputico de los agonistas

de GnRH
En los ltimos aos los agonistas de la hormona liberadora
de gonadotropinas (GnRH) se han establecido como un
tratamiento til en ciertas enfermedades endocrinolgicas,
peditricas, ginecolgicas y oncolgicas. Los agonistas de
GnRH son derivados del GnRH nativo que fue aislado
y posteriormente sintetizado por Schally y Guillman en
1971.

Propiedades qumicas y biolgicas

de la GnRH
La GnRH se produce y libera de forma pulstil de los ncleos
arcuato y preptico anterior del rea hipotalmica. Alcanza
la adenohipfisis a travs del sistema porta y se une a los
receptores especficos de la hipfisis anterior. La unin al receptor estimula la sntesis y secrecin de LH y FSH en la
mujer y en el varn.
La GnRH es un decapptido con estructura idntica en
todos los mamferos incluidos los humanos. Su vida media es
de slo 2-4 minutos. Con el fin de incrementar la potencia y
duracin de su accin, se han diseado anlogos con propiedades agonistas y antagonistas.
796

Medicine 2004; 9(13): 791-797

TABLA 7

Composicin de aminocidos del GnRH nativo y sus anlogos agonistas

Posicin
del AA

10

Pro

Gly-NH2

GnRH
anlogo

PGlu His Trp Ser Tyr

Gly-NH2

Leuprolid

PGlu His Trp Ser Tyr

D-Leu

Leu Arg N-Etil-Pro

Nafarelin

Leu Arg

PGlu His Trp Ser Tyr

D-Na

Leu Arg

Pro

Gly-NH2

Goserelin PGlu His Trp Ser Tyr

D-Ser

Leu Arg

Pro

Aza-Gly-Nh

Buserelin PGlu His Trp Ser Tyr

D-Ser

Leu Arg

Pro

PGlu His Trp Ser Tyr Imbzl-D-His Leu Arg

Pro

Histrelin

Todos los agonistas tienen cambios de aminocidos en la posicin 6 y la mayora en la

posicin 10.

Propiedades farmacolgicas de los anlogos

de GnRH
Los agonistas de GnRH derivan del GnRH nativo por sustitucin de un D-aminocido por el L-aminocido nativo del
decapptido nativo. (tabla 7)34. Esta sustitucin provee resistencia a la degradacin por endopeptidasas y aumenta la vida
media por una ocupacin ms prolongada del receptor. La
estimulacin de LH y FSH ocurre en los primeros 10 das de
tratamiento con estos agentes. Paradjicamente, el tratamiento crnico resulta en una disminucin en la secrecin
hipofisaria de LH y FSH debido al efecto down regulation del
receptor de GnRH y a la desensibilizacin hipofisaria. Este
dficit de LH y FSH suprime la secrecin gonadal de estrgenos y testosterona.
Los agonistas de GnRH son potentes agentes teraputicos con considerables ventajas para su uso clnico. No pueden administrarse va oral por su rpida degradacin digestiva, pero se pueden dar por va parenteral, por aerosol nasal o
va vaginal. Su tolerancia es excelente y los efectos secundarios mnimos. La mayora de dichos efectos son secundarios
al hipogonadismo que conlleva su administracin. Los ms
comunes incluyen cefaleas, sofocos, atrofia urogenital y aceleracin de la prdida de masa sea.

Aplicaciones clnicas
Tratamiento del cncer de prstata metastsico
Ofrecen una alternativa a la orquidectoma o terapia estrognica. Su eficacia y seguridad se ha comparado al dietilestrilbestrol35.
Pubertad precoz
Numerosos estudios han demostrado el beneficio en el tratamiento de la pubertad precoz central gonadotropina-dependiente, tanto en frenar el desarrollo puberal como en la
mejora de la talla final36.
Endometriosis
Ofrecen una alternativa al tratamiento tradicional que incluye ciruga conservadora, dosis altas de anticonceptivos orales
y danazol. Son capaces de mejorar los sntomas y reducir la
lesin37.
52

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ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA PATOLOGA HIPOFISARIA

Contraceptivos masculinos
El uso combinado de GnRH y andrgenos se consider una
buena opcin como contraceptivo masculino por dos razones: la testosterona prevendra los efectos secundarios de la
deficiencia andrognica provocada por el anlogo, y ya que
los andrgenos solos son potentes inhibidores de la espermatognesis en el varn, aadir un segundo inhibidor gonadotrpico podra tener efecto sumatorio.
Los estudios clnicos utilizando esta combinacin provocan azoospermia en un 50%-60% de varones tratados. El
100% de azoospermia no se logr.
Hay mayores expectativas con los anlogos antagonistas
de GnRH. Se han mostrado ms potentes en animales y carecen del efecto estimulador inicial. En varones, se han logrado tasas de azoospermia del 90% combinando andrgenos con antagonistas de GnRH38.
Fibromas uterinos
Han demostrado la capacidad de reducir el tamao de los fibromas uterinos. El problema es el crecimiento del tumor
tras la suspensin del tratamiento. Podra ser til en mujeres
con contraindicaciones mayores para el tratamiento quirrgico o bien como tratamiento preciruga.
Otras aplicaciones
Se estn ensayando sus aplicaciones en patologas como el
sndrome del ovario poliqustico, para protocolos de estimulacin de la ovulacin y en el tratamiento de carcinomas de
mama metastsicos en mujeres premenopusicas.

Bibliografa

Metaanlisis
Ensayo clnico controlado
Epidemiologa
1. Bates AS, Vant Hoff W, Jones PJ, Clayton RN. The effect of hy
popituitarism on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:
Importante

Muy importante

1169.

2. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults

with growth hormone deficiency: Summary statement of the

3.

4.

Growth Hormone Research Society Workshop on Adult Growth

Hormone Deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:379-81.
De Boer H, Block GJ, Popp-Snijders C, Stuurman L, Baxter RC, van der
Veen E. Monitoring of growth hormone replacement therapy in adults,
based on measurement markers. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1371.
Cuneo RC, Judd S, Wallace JD, Perry-Keene D, Burger H, Lim-Tio S,
et al. The Australian Multicenter Trial of Growth Hormone Treatment
in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:107-16.
Janssen YJ, Frolich M, Roelfsemc F. A low starting dose of genotropin in growth hormone-deficient adults. J Clin Endocrinol
Metab 1997; 82:129-35.
Chipman JJ, Attanasio AF, Birkett MA. Bates PC, Webb S, Lamberts SW. The safety profile of GH replacement therapy in adults.
Clin Endocrinol (Oxf) 1997;46:473-81.
Chan JM, Stamfer MJ, Giovannucci E, Gann PH, Ma J, Wilkinson P, et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer
risk: A prospective study. Science 1998;279:563-6.
Toniolo P, Bruning PF, Akhmedkhanov A, Bonfrer JM, Koenig
KL, Lukanova A, et al. Serum insuline-like growth factor-I and
Brest cancer. Int J Cancer 2000;88 828-32.
Orme S, McNally RJQ, Cartwright RA, Belchetz PE. Mortality and cancer incidence in acromegaly: A retrospective cohort study. J Clin Endocrinol Metab 1998;82:2730-4.
Michel O. Thorner. Consensus Critical Evaluation of the Safety of Recombinant Human Growth Hormone Administration:

5.

6.

7.

8.

9.

10.

53

11.

12.

13.

Statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:5.
Longobardi S, Merola B, Pironello R, Di Rella F, Di Somma C, Colao A,
et al. Reevaluation of growth hormone secretion in 69 adults diagnosed
as GH-deficient patients during childhood. J Clin Endocrinol Metab
1996;81:1244-7.
Clayton PE, Price DA, Shalet SM. Growth hormone state after completion of treatment with growth hormone. Arch Dis Child 1987;62:222-6.
Brazeau P, Vale W, Burgus R, Ling N, Butcher M, Rivier J, et al. Hipothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunorreactive pituitary growth hormone. Science 1973;179(68):77.
Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ. Octeotride. N Engl J Med 1996;334(4):246.
Lambets SW. The role of somatostatin in the regulation of
anterior pituitary hormone secretion and the use of its analogs in
the treatment of human pituitary tumors. Endocrin Rev 1988;9:
417-36.
Patel YC, Srikant CB. Subtype selectivity of peptide analogs for
all five cloned human somatostatine receptors (hsstr 1-5). Endocrinology 1994;135:1814-7.
Kubota A, Yamada Y, Kagimoto S, Shimatsu A, Imamura M, Tsuda K, et
al. Identification of somatostatine receptors subtypes and implication for
the efficacy of somatostatin analoge SMS-201-995 in the treatment of
human endocrine tumors. J Clin Invest 1994;93:1321-5.
Colao A, Ferone D, Marzullo P, Cappabianca P, Cirillo S, Boerlin V, et
al. Long-Term Effects of Depot Long-Acting Somatostatin Analog Octeotride on hormone levels and Tumors Mass in Acromegaly. J Clin Endocrin Metab 2001;6:2779-86.
Rindi G, Bordi C, Rappel S, la Rosa S, Stolte M, Solicia E. Gastric Carcinoide and neuroendocrine carcinomas: Pathogenesis, pathology, and behavior. World J Surg 1996;20:168-72.
Di Bartolomeo J, Bajjeta E, Buzzoni R, Mariani L, Carnaghy C, et al. Clinical efficacy of octeotride in the tratment of metastatic neuroendocrine
tumors: A study by the Italian Trials in Medical Oncology Group (ITMO
Assotiation). Cancer 1996;77: 402-8.
Arnol R, Frank M, Kajdan V. Management of gastroenteropancreatic endocrine tumors: The place of somatostatin analogs. Digestion 1994;55:107-13.
Maton PN. The use of long-acting somatostatin analogue, octeotride
acetate, in patients with islet cell tumors. Gastroenterol Clin North Am
1989;18(4):897-922.
ODorisio TM, Mekhjian HS, Gacinella TS. Medical therapy of
vipomas. Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18 (2):545- 56.
Fuh G, Cunningham BC, Fukunaga R, Nagata S, Goeddel DV,
Well JA. Rational design of potent antagonists to the human growth
hormone receptor. Science 1992;256:1677-80.
van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, Besser GM, Barkan AL, Katznelson L, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a
growth hormone receptor antagonist. The Lancet 2001;358:1754-9.
Hermann-Bonert VS, Zib K, Scarlett JA, Melmed S. Growth hormone
receptor antagonist therapy in acromegalic patients resistant to somatostatin analogs. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2958-61.
Vance ML, Evans WS, Thorner MO. Bromocriptine. Ann Intern
Med 1984;100:78.
Molith ME, Elton RL, Blackwell RE, et al. Bromocriptine as primary therapy for Prolactin-secreting macroadenomas: results of a
prospective multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:
698-705.
Landolt AM, Keller RJ, Froesch ER, Mueller J. Bromocriptine treatment
does it peoradrdise the result of later surgery for prolactinomas ? Lancet
1982;2:657-8.
Lemberger L, Crabtee R, Callaghan JT. Pergolide, a potent long acting
dopamine-receptor agonist. Clin Pharmacol Ther 1980;27:642-51.
Ferrari C, Paracchi A, Mattei AM, de Vincenttiis S, SAlberton A,
Crosignani P. Cabergoline in the long-term therapyof hyperprolactinaemia disorders. Acta Endocrinol. 19992;126:489-94.
Webster J, Piscitelli G, Polli A, et al. The efficacy and tolerability of long-term cabergoline therapy in hyperprolactinaemia disorders; an openuncontrolled multicenter study. Europan Multicenter
Cabergoline Study. N Engl J Med 1994;331:904-9.
Colao A, DeSarms A, Landi ML, et al. Cabergoline induces macroprolactinoma shrinkage. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:3574-9.
Karten M, Rivier JE. GnRH analog desgn. Structure function
studies torad the development of agonist and antagonist; rationale
and perspective. Endocrin Rev 1986;7:44-54.
The Leuprolide Study Group. Leuprolide versus diethyl-stilbestrol for
metastatic prostate cancer. N Engl J Med 1984;331:1281-2126.
Pescovitz OH, Comit F, Heach K, et al. The NIH experience with precocius puberty. Diagnostic subgroups and response to short term LHRH
analog therapy. J Pediatr 1986;108:47-59.
Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, et al. Gonadotrophin-releasing
hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane
Database Syst Rev 2000; CD000346.
Salameh W, Bhasm S, Steiner B, et al. Marked suppresion of gonadotropins and testosterone by an antagonist analog of gonadotropin releasing
hormone in men. Fertil Steril 1991;55:16-22.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

Medicine 2004; 9(13): 791-797

797