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LDL circulantes

LDL

LDL
PLAQUE DATHROME
Rcepteurs LDL

captation

LDL oxydes

des LDL

Actyl-CoA

Statine

production
du rcepteur
LDL

HMG-CoA
rductase

Action antiinflammatoire

Mvalonate
CELLULE
HPATIQUE

synthse

cur lipidique

ARNm

du cholestrol

Stabilisation de la
plaque dathrome

expression

du gne du
rcepteur LDL
Amlioration
de la fonction
endothliale

Activation
de la SREBP

Effets
anti-oxydants

SREBP
Laction des statines sur la baisse du cholestrol plasmatique passe par la baisse de la
synthse du cholestrol cellulaire par inhibition de lHMG-Co A rductase. Il sensuit une
activation de la SREBP, ce qui stimule lexpression du gne des rcepteurs aux LDL, donc
la production de ces rcepteurs. Il en rsulte une augmentation de la captation des LDL
plasmatiques, donc une rduction de leur concentration dans le sang.

Lamlioration de la fonction endothliale qui suit la baisse des LDL plasmatiques, une stabilisation de la plaque dathrome, une action anti-inflammatoire
et des effets anti-oxydants pourraient, davantage quune rgression de lathrosclrose, expliquer la prcocit des rsultats bnfiques obtenus avec les statines sur la morbimortalit cardiovasculaire.

LES STATINES
Principes : rduire la synthse du cholestrol abaisse
la morbimortalit cardiovasculaire
Il y a prs de 25 ans, une quipe japonaise conduite par Akira Endo isolait,
partir dune bactrie Penicillium citrinum, toute une gamme de composs qui inhibent lenzyme limitante de la voie de biosynthse du cholestrol, la 3-hydroxy
3-mthyl-glutaryl coenzyme A (HMG CoA) rductase. Cette classe de mdicaments, que lon connat dsormais sous le nom de statines, a fourni, pour la premire fois, un moyen sr et efficace dinterfrer avec la rgulation biochimique de la
synthse du cholestrol dcrite par Goldstein et Brown (prix Nobel 1985), donc
dabaisser de manire spectaculaire la concentration plasmatique de cholestrol.
Il y a dix ans, deux grands essais prospectifs randomiss dmontraient spectaculairement lefficacit de cet abaissement.
Ltude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) a montr que la simvastatine rduit le risque dinfarctus du myocarde, de dcs dorigine coronarienne et de dcs de toutes causes chez les coronariens confirms (prvention secondaire).
Ltude WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), mene
avec la pravastatine, a montr que ses effets cardiovasculaires bnfiques sexeraient galement chez les sujets exempts de tout antcdent coronarien (prvention primaire).

Taille relative
des divers
segments de
la population

ARR*

RRR** %

NNT***

4S

Hypercholestrolmie trs prononce


avec cardiopathie ou crise cardiaque

8,6

34

12

LIPID

Hypercholestrolmie modre avec


cardiopathie ou crise cardiaque

3,6

24

28

CARE, HPS

Cholestrolmie normale avec


cardiopathie ou crise cardiaque

3,0

WOSCOPS

Hypercholestrolmie sans
cardiopathie ni crise cardiaque

2,2

AFCAPS/Tex CAPS, ASCOT

Cholestrolmie
normale sans cardiopathie
ni crise cardiaque

Donnes CARE
24
34

29

46

Donnes AFCAPS/TexCAPS
2,0
37
50

Les grands essais ont montr lefficacit remarquable des statines sur la rduction de la
morbi-mortalit cardiovasculaire et de la mortalit totale, que ce soit en prvention primaire ou en prvention secondaire.
* Rduction absolue du risque dvnements coronariens. ** Rduction relative du risque dvnements
coronariens. *** Number Needed to Treat : nombre de patients traiter pour viter un vnement.

2003 - A.I.M. 88

Ces rsultats ont, depuis lors, t confirms par dautres essais grande
chelle, mettant aussi en vidence quils sont valables, selon les tudes, en prvention secondaire chez des sujets cholestrol normal, en administration
prcoce aprs linfarctus, en prvention primaire chez des sujets diabtiques
cholestrol normal, et dans tous les sous-gorupes des populations tudies
(femmes, personnes de plus de 60 ans). Ces effets sexercent sur la morbimortalit coronarienne, mais aussi sur les AVC. *
Le plus rcent de ces essais, ltude ASCOT, a mme dmontr quune statine pouvait dsormais faire partie du traitement des hypertendus prsentant dautres
facteurs de risque, mais cholestrol normal : latorvastatine diminue en effet significativement, chez de tels patients, le risque daccident coronarien et dAVC. *

* Ces rsultats ne sont pas tous officialiss dans les indications des AMM, qui
diffrent selon les molcules.

Perspectives : dautres effets et dautres cibles


Il apparat que les statines exerceraient dautres effets quune simple diminution du cholestrol LDL, une baisse modre des triglycrides et une lvation modre du cholestrol HDL : elles auraient toute une gamme deffets pliotropes sur
divers aspects de lathrosclrose, et notamment sur linflammation vasculaire, la fonction endothliale, le pouvoir thrombogne de la plaque et la prolifration cellulaire.
Mais les statines nagissent probablement pas seulement sur le systme
cardiovasculaire. Des tudes chez lanimal, par exemple, dmontrent quelles influent sur le mtabolisme de los et prviennent lostoporose ; des rsultats rcents paraissent indiquer quil en serait de mme chez ltre humain.
Les statines diffrent en termes de puissance, de pharmacocintique et de
mtabolisme de dtoxification (cytochromes hpatiques) ce qui peut avoir une importance chez certains patients pour viter des interactions mdicamenteuses (par
exemple avec la ciclosporine). Elles diffrent galement dans leur degr de lipophilie et leur capacit pntrer certains tissus, sans que lon en connaisse ce
jour les implications cliniques.
Enfin, il faut rappeler quune myopathie survient sous statine chez moins de 1 sujet sur mille, mais les myalgies sont plus frquentes. Ce risque est major lors dune
administration concomitante de gemfibrozil, drythromycine ou de ciclosporine.
Les statines reprsentent une des avances thrapeutiques majeures de ces
dernires annes. Lvolution des recommandations internationales vers des cibles
encore plus basses de LDL-C, les constatations rptes deffets positifs chez des sujets cholestrol normal, lapproche dsormais globale du risque vasculaire, devraient
largir encore leur utilisation, avec, comme facteur limitant le cot de la prvention.

Pour en savoir plus : AIM 68, Consensus international sur les statines.

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