LE TNF ALPHA

Perspectives : TNF et anti-TNF en thrapeutique

Principes : le TNF, ses rcepteurs,

ses effets et sa famille
Le TNF (TNF pour Tumor Necrosis Factor, Facteur de Ncrose des Tumeurs)
a dabord t dcrit comme un facteur prsent dans le srum danimaux ayant
reu des extraits bactriens, et capable dentraner la ncrose de tumeurs transplantes exprimentalement (il existe une molcule trs proche, le TNF , ou lymphotoxine ; en gnral, si lon parle de TNF tout court, il sagit du TNF ). Le TNF
a aujourdhui rejoint la grande famille des cytokines et des facteurs de croissance (voir la planche Cytokines ).
Le TNF est scrt essentiellement par les macrophages et les lymphocytes T.
Il exerce ses effets sur de nombreuses cellules cibles par lintermdiaire de deux
rcepteurs membranaires lis une protine G : le TNFR1 et le TNFR2. Ces rcepteurs membranaires comprennent un domaine de mort , responsable de
linduction de lapoptose des cellules portant ces rcepteurs.
Le TNF favorise notamment la fivre, le choc, la cachexie, la ncrose tumorale, ladhsion leucocytaire, divers phnomnes vasculaires (vasodilatation, hyperpermabilit paritale), linduction dautres cytokines, la croissance
cellulaire et lapoptose.
Le TNF a t mis en cause dans lasthme, le psoriasis, la polyarthrite rhumatode, les maladies inflammatoires chroniques du tube digestif (maladie de
Crohn et rectocolite hmorragique) ou le diabte insulinodpendant.
Finalement, le TNF et ses rcepteurs participent lquilibre entre la prolifration et la mort cellulaire et sont des lments clefs du maintien des processus inflammatoires.

Pour en savoir plus : AIM n 62, Gros plan sur le TNF .

NFB

R1
Le TNF peut tre scrt
par des cellules immunitaires
(lymphocytes T,
macrophages) mais aussi
par dautres cellules
des organes en cause,
comme, dans la
polyarthrite, les
fibroblastes synoviaux.

Le TNF alpha ou tasonermine est dutilisation dlicate du fait de sa toxicit

par voie gnrale. Il a cependant reu son AMM europenne dans le traitement
des sarcomes des parties molles des membres.
Pour viter les effets secondaires gnraux du TNF, le mdicament est utilis
en perfusion de membre isol.
Les rcentes avances en biologie molculaire ont permis la mise au point
dantagonistes du TNF .
Certains de ces antagonistes sont des protines de fusion, ou immuno-adhsines, molcules chimriques associant le domaine extracellulaire dun rcepteur du TNF (p55 ou p75) et le fragment constant dune immunoglobuline
G (TNFR : Fc). Ltanercept est indiqu dans des formes modres svres de
polyarthrite rhumatode active.
Le mme type dactivit thrapeutique peut-tre obtenu en utilisant des anticorps chimriques anti-TNF, la partie variable dune immunoglobuline humaine
tant remplace par un fragment danticorps monoclonal de souris reconnaissant le TNF avec une haute affinit. Linfliximab est indiqu en perfusion IV
dans le traitement des formes svres de polyarthrite rhumatode, de spondylarthrite ankylosante et de maladie de Crohn.

Cytokines
de linflammation

MAP
Kinases

Cellules
immunitaires

TNF

R2

MAP-Kinases

R1

AP1

Expression
de molcules
dadhrence

Domaine de mort

LES ACTIONS DU TNF

SONT TRES VARIES.
1 Actions pro-inflammatoires
2 Stimulation de la raction
immunitaire

Cellule tumorale
Caspases

3 Induction dapoptose

Apoptose

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A.I.M. 88 - 2003