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ACTUALIZACIN

Insulinoterapia
A. Preza,b y L. Mendozaa
a
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Espaa. bUniversitat Autnoma de
Barcelona (UAB). CIBER de diabetes y Enfermedades Metablicas (CIBERDEM). Barcelona. Espaa.

Palabras Clave:

Resumen

- Diabetes

El tratamiento con insulina es un componente esencial de la terapia en los pacientes con diabetes
tipo 1. En los pacientes con diabetes tipo 2, la insulinoterapia es una opcin teraputica en cualquier fase evolutiva de la enfermedad y, dada la naturaleza progresiva, muchos pacientes requieren insulina en las etapas avanzadas de la enfermedad. Desde el descubrimiento de la insulina y,
especialmente desde el conocimiento de la secrecin fisiolgica de la insulina, los avances en la
insulinoterapia en general y de forma particular en el desarrollo de los preparados de insulina resultan espectaculares. En la actualidad, disponemos de una amplia gama de preparaciones de insulina con diferentes perfiles de actividad farmacolgica, que permiten disear pautas de insulina
adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente. En esta actualizacin se describen los
preparados de insulina actualmente disponibles, las principales pautas de administracin y su indicacin y utilizacin en los pacientes con diabetes.

- Insulina
- Tratamiento con insulina
- Pautas de insulina

Keywords:

Abstract

- Diabetes

Insulin therapy

- Insulin

Insulin is an essential component of therapy in patients with type 1 diabetes. In patients with type 2
diabetes, insulin therapy is a therapeutic option at any stage of the disease and, given the progressive nature, many patients require insulin in the advanced stages of the disease. Since the discovery of insulin, and especially from the knowledge of the physiological insulin secretion, advances
in insulin therapy in general, and particularly in the development of insulin preparations have been
spectacular. At present, we have a wide range of insulin preparations with different profiles of
pharmacological activity that allow us to design insulin regimens tailored to the individual needs of
each patient. This article reviews insulin preparations currently available, the main management
guidelines and the indications for insulin use in patients with diabetes.

- Insulin therapy
- Insulin regimens

Secrecin de la insulina en el individuo


con y sin diabetes
En los individuos sanos, los niveles de glucosa en sangre se
mantienen dentro de un rango estrecho (glucemia en ayunas
mayor de 3,0 mmol/l (54 mg/dl) y glucemia posprandial menor de 9,0 mmol/l (162 mg/dl) como resultado de la accin
combinada de hormonas (insulina, amilina, glucagn y cate5510

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colaminas), factores neuronales (respuesta simpaticoadrenal


a la hipoglucemia) y diversos rganos (principalmente el hgado, los riones, msculo esqueltico y tejido adiposo) que
liberan y almacenan la glucosa.
La insulina se secreta a partir de las clulas E pancreticas, que representan aproximadamente el 60% las clulas de los islotes de Langerhans. Estn en estrecho contacto con las clulas D (secretoras de glucagn) y con las
clulas G (secretora de somatostatina), y todas tienen el mis-

INSULINOTERAPIA

70

Niveles normales de
insulina libre (media)

60
Insulina (mU/l)

mo acceso a los vasos sanguneos. Ello sugiere la existencia


de interacciones paracrinas, y la liberacin de insulina
disminuye la secrecin de glucagn1,2.
El primer requisito para la secrecin de insulina es un
aumento en la concentracin intracelular de glucosa en la
clula E. La glucosa entra en las clulas E va transportador de glucosa pasivo (GLUT), siendo el GLUT1 el transportador predominante en el pncreas humano. El aumento de la glucosa provoca el incremento de los niveles
de trifosfato de adenosina (ATP) y en consecuencia el
cierre de los canales de potasio sensibles al ATP. Esto induce la despolarizacin de la membrana de las clulas E, la
entrada de calcio y la secrecin de la insulina3,4. Si la fuente de la glucosa es la ingesta oral, la secrecin de insulina es
aproximadamente el doble en comparacin con la glucosa
intravenosa. Ello es consecuencia de la estimulacin dependiente de las incretinas (GLP-1 y GIP) secretadas en el tracto gastrointestinal5. Una vez es secretada por la clula E, la
insulina entra en la vena porta y se transporta al hgado, donde una proporcin importante es eliminada por un proceso
mediado por receptor (primer paso heptico). Esta extraccin heptica se ha estimado entre un 40% y un 80% de la
insulina secretada, y condiciona que los niveles de insulina
circulante y sus efectos en los tejidos diana perifricos se reduzcan en comparacin con el hgado6. La relacin de la
accin heptica/accin perifrica de la insulina oscila entre
2 y 4, y es un aspecto importante y no resuelto en la sustitucin farmacolgico de la insulina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2). La cantidad de
insulina secretada vara ampliamente entre individuos, dependiendo de aspectos genticos y ambientales. As, un individuo sano y delgado puede secretar alrededor de 35 unidades de insulina por da, mientras que una persona obesa
resistente a la insulina puede necesitar producir ms de 100
unidades diarias para mantener la euglucemia. El perfil fisiolgico de insulina plasmtica muestra concentraciones bajas
y relativamente constantes durante el perodo de ayuno (insulina basal), cuya funcin es, entre otras, inhibir la produccin heptica de insulina para evitar la hiperglucemia de
ayuno o basal. Inmediatamente despus de ingerir alimentos,
para evitar la hiperglucemia posprandial, hay un incremento
rpido de las concentraciones de insulina, alcanzando los niveles mximos a los 30 minutos y que retornan a los niveles
basales a las 2-3 horas de la ingesta (fig. 1). La secrecin basal
constituye el 50% del total diario, mientras que el otro 50%
se secreta en respuesta a las comidas.
Mediante la unin a sus receptores especficos, la insulina
suprime la liberacin de glucosa desde el hgado y los riones, y estimula su almacenamiento (glucgeno), particularmente en el hgado y el msculo esqueltico. La insulina
tambin provoca el almacenamiento de la grasa heptica y
perifrica e inhibe su oxidacin, inhibe la secrecin de glucagn, aumenta de la sntesis de protenas e induce el crecimiento celular. Despus de una comida, la insulina es el principal factor responsable del consumo de glucosa en el
msculo esqueltico y el tejido adiposo. Asimismo, la insulina inhibe la produccin de glucosa endgena por una accin
directa sobre el hgado y el efecto indirecto por la supresin
del glucagn.

Comidas

50
40
30
20
10
0
0600

0900

1200

1500 1800 2100


Horas del da

Desayuno Comida

2400

0300

0600

Cena Hora de dormir

Fig. 1. Perfil fisiolgico de insulinemia en el sujeto sano33.

En la diabetes de tipo 1, enfermedad autoinmune crnica, hay una destruccin de las clulas E que lleva a la deficiencia absoluta de insulina. Sin embargo, la prdida de la
secrecin de insulina es heterognea en la poblacin con
diabetes tipo 1, y los estudios ms recientes muestran que la
mayora de los individuos con diabetes tipo 1 tienen secrecin de insulina residual en el momento del diagnstico y
1-2 aos despus del mismo7,8. Por otra parte, dado que las
clulas D secretoras de glucagn siguen siendo funcionales y
que el efecto paracrino inhibitorio de las clulas E se pierde,
existe hiperglucagonemia. En etapas ms tardas de la diabetes existe un deterioro en la secrecin de glucagn, lo que
conlleva un aumento en el riesgo de episodios hipoglucmicos9. Finalmente, aunque la resistencia a la insulina no es un
defecto metablico primario en la DM1, algunos pacientes
tienen menor sensibilidad a la insulina debido, probablemente, a una combinacin de factores que incluyen la va de administracin de la insulina que tiene como resultado niveles
suprafisiolgicos de insulina exgena, las respuestas de glucagn inapropiadas, el aumento de peso y los factores genticos y ambientales que contribuyen a la diabetes tipo 2 y que
pueden estar presentes en los individuos con diabetes tipo 1
(diabetes doble).
En los pacientes con DM2, la resistencia a la insulina es
una caracterstica fundamental que afecta al hgado, msculo,
tejido adiposo y miocardio, dando como resultado la sobreproduccin de glucosa y subutilizacin de la misma. Este
factor fisiopatolgico suele mantenerse constante a lo largo
de la evolucin de la diabetes tipo 2. En contraste con los
pacientes con DM1, generalmente mantienen la secrecin de
insulina durante muchos aos, pero la respuesta de las clulas E a la glucosa es menor que la requerida para mantener la
euglucemia. Sin embargo, la prdida continua de la funcin de
las clulas E pancreticas es lo que le confiere la condicin
de enfermedad progresiva, y es responsable de que muchos
pacientes finalmente requieran insulina de forma indefinida
para controlar su hiperglucemia10. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostr que hay un declive
inexorable en funcin de las clulas E con el tiempo, indeMedicine. 2015;11(92):5510-8

5511

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (IV)

pendientemente del tratamiento utilizado11. En el momento


del diagnstico de la diabetes, la capacidad secretora de insulina residual ya se haba reducido en un 50%, y hubo una
disminucin adicional del 15% seis aos ms tarde. Si la lnea de cada de la capacidad secretora se prolonga hacia el
futuro, cruzara el eje de abscisas 10-12 aos despus del
diagnstico de la diabetes, lo que sugiere una duracin de la
funcin de la clula E de 10-12 aos desde el diagnstico.

la infusin subcutnea continua de insulina regular mediante


bomba infusora. A partir de los resultados del Diabetes Control
and Complications Trial (DCCT)12, estas pautas constituyeron
el gold estndar del tratamiento de la DM1. A partir de los aos
90 se desarrollaron los anlogos de insulina diseados para
sustituir de forma ms fisiolgica los requerimientos de insulina basales (niveles de insulina bajos y relativamente constantes) y prandiales (aumento rpido de los niveles de insulina,
seguido de un descenso tambin rpido). Estos preparados de
insulina, denominados tambin basales y prandiales, junto a la
evolucin de los sistemas de monitorizacin y administracin
de la insulina, mejoraron sustancialmente las prestaciones y
utilizacin de las pautas de insulina fisiolgicas y que actualmente se denominan pautas basal-bolo. Estas pautas son las de
eleccin en los pacientes con diabetes tipo 1 y tambin en
muchos pacientes con diabetes tipo 2 cuando su capacidad secretora de insulina es escasa. En la figura 2 se muestra la evolucin de los preparados de insulina desde el descubrimiento
de la misma.

Evolucin de la insulinoterapia
La historia de la insulinoterapia se inici con el descubrimiento de la insulina en 1922. Las insulinas iniciales procedan de
la purificacin de pncreas porcino y bovino, y los pacientes
requeran varias dosis al da de insulina para controlar la hiperglucemia. Los efectos clnicos de la insulina en pacientes con
DM1 fueron dramticos, pero aparecieron dificultades relacionadas con el perfil de accin de los preparados (insulina
regular), que requera varias administraciones al da y no permita imitar el perfil de la insulina endgena y las reacciones
alrgicas, ya que el origen de la insulina no era humano. En las
siguientes dcadas, la investigacin se focaliz en solucionar
estas cuestiones. Entre 1936 y 1950 se desarrollaron las insulinas de accin retardada (intermedia y larga duracin) ampliamente utilizadas durante muchos aos en 1-2 dosis diarias y la
insulina neutral protamina Hagedorn (NPH) que an se sigue
utilizando en la actualidad. Paralelamente, los preparados se
fueron purificando, para evitar los abscesos y reacciones locales, hasta obtenerse la insulina humana recombinante a finales
de los 70. Estas mejoras en los preparados de insulina, junto a
los avances en la monitorizacin de la glucemia, el conocimiento de la secrecin fisiolgica de la insulina y la constatacin de la elevada prevalencia de complicaciones tardas y su
relacin con el control glucmico en los estudios epidemiolgicos en los aos 70 estimul el desarrollo de pautas de administracin de insulina ms fisiolgicas con el objetivo de obtener un control ms estricto de la glucemia y prevenir la
aparicin y progresin de las complicaciones tardas. Estas
pautas denominadas intensivas incluan mltiples dosis de insulina subcutnea (regular preprandial y NPH por la noche) o

1921
Descubrimiento
de la insulina

1920

1936
Insulina +
protamina (accin
intermedia)

1930

1940

1946
Insulina NPH

Fig. 2. Evolucin de los preparados de insulina.

5512

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En la actualidad, disponemos de preparados de insulina humana obtenida mediante tcnicas de DNA recombinante, y
de anlogos de insulina humana en los que se ha alterado la
estructura de la molcula para modificar las propiedades farmacocinticas, afectando fundamentalmente la absorcin a
nivel del tejido subcutneo13. Ello permite disponer de una
amplia gama de preparaciones de insulina con diferentes
perfiles de actividad farmacolgica (tabla 1) que permiten
disear diferentes pautas de insulina.

Tipos de insulina
Insulinas de accin rpida o insulinas prandiales
Las insulinas de accin rpida se administran por va subcutnea antes de las comidas (bolos) para cubrir los requeri-

1979
Insulina
humana
recombinante

1952
Insulinas
Lente

1950

Tipos de insulina y pautas


de administracin

1960

1970

1980

1978
Primera bomba de
insulina subcutnea

Resto de anlogos
1996
Primer anlogo de accin rpida
(2000: aspart,
de accin
2004: glulisina)
rpida (lispro)

1990

2000

2010

2000
2005
Primer anlogo Insulina
de accin lenta determir
(glargina)

2014

Insulina glargina U:
300, lispro pegilada,
degludec

INSULINOTERAPIA
TABLA 1

Propiedades farmacocinticas de las insulinas comercializadas en Espaa


Tiempo de accin
Tipo de insulina

Inicio

Pico

Duracin

Nombre comercial

Accin prolongada
Glargina

2-4 h

No

20-24 h

Lantus

Detemir

1-3 h

6-8 h

18-20 h

Levemir

NPH

2-4 h

4-10 h

10-18 h

Insulatard

NPL

2-4 h

4-10 h

10-18 h

Humalog basal

Regular

30 min

2-4 h

4-8 h

Actrapid

Aspart

5-15 min

0,5-2 h

3-5 h

Novorapid

Lispro

5-15 min

0,5-2 h

3-5 h

Humalog

Glulisina

5-15 min

0,5-2 h

3-5 h

Apidra

Accin intermedia
Humulina NPH
Accin rpida

Premezclas de insulina
30% Aspart/70% NPH

5-15 min

1-4 h (dual)

10-16 h

Novomix 30

25% Lispro/75% NPL

5-15 min

1-4 h (dual)

10-16 h

Humalog Mix 25

50% Lispro/50% NPL

5-15 min

1-4 h (dual)

10-16 h

Humalog Mix 50

75% Lispro/25%NPL

5-15 min

1-4 h (dual)

10-16 h

Humalog Mix 75

30% regular/70% NPH

30 min

2-4 h (dual)

10-16 h

Mixtard 30

NPH: insulina neutral protamina; NPL: insulina lispro/protamina.

mientos prandiales de insulina y evitar la hiperglucemia posprandial. Tambin son los preparados utilizados para corregir
la hiperglucemia, administrados por va subcutnea, intramuscular o intravenosa. Disponemos de la insulina humana
regular y los anlogos de insulina de accin rpida.
La insulina regular humana inyectada por va subcutnea
tarda unos 30 minutos en iniciar su accin, el pico de la accin se alcanza a las 2-4 horas y la duracin es de unas 6 a 8
horas. Cuanto mayor es la dosis de insulina, ms tardo es el
pico y mayor la duracin del efecto. El perfil de insulina obtenido es por tanto inadecuado para cubrir la excursin glucmica de una ingesta, lo que conlleva riesgo de hiperglucemia inmediata posingesta y de hipoglucemia tarda. Una
prctica habitual es recomendar la inyeccin 30 minutos
antes de la ingesta de hidratos de carbono, lo que condiciona
la adherencia por un problema de comodidad y calidad de
vida de los pacientes.
Los anlogos de insulina de accin rpida son formulaciones de insulina humana con modificaciones en la estructura de aminocidos que permiten una disolucin ms rpida
de la insulina en monmeros, logrando disminuir el tiempo de absorcin. Tienen un inicio de la accin de 5 a 15 minutos, pico de accin a 0,5-2 horas y duracin de la accin de
unas 3-5 horas. La duracin de la accin aumenta al incrementar la dosis. Comparados con la insulina regular, los anlogos de accin rpida logran conseguir un menor pico de
glucemia posprandial con un menor riesgo de hipoglucemia
posprandial tarda14.
Insulinas de accin intermedia y premezclas de insulina de
accin intermedia y rpida
Las insulinas de accin intermedia (insulina NPH e insulina
lispro/protamina NPL) tienen un inicio de la accin a las
1-2 horas, pico de accin a las 4-10 horas y duracin de la

accin de unas 10-18 horas. Las dosis muy pequeas tendrn


un pico de accin ms temprano y una duracin de la accin
ms corta, mientras que las dosis ms altas tendrn un pico
ms tardo y duracin ms prolongada. Se trata de una insulina con componente basal predominante, pero tambin tiene
componente prandrial, por lo que nicamente se puede considerar una alternativa intercambiable con las insulinas basales
cuando se utiliza en monodosis nocturna. En las pautas basalbolo, los requerimientos basales de insulina se pueden cubrir
con insulina NPH o NPL, pero administradas en tres dosis
diarias para mitigar los picos de accin y conseguir un perfil
de accin ms constante. En la clnica, se utiliza como insulina
basal (monodosis nocturna), y como insulina basal/prandial
cuando se administra en monodosis matutina (diabetes esteroidea, insuficiencia renal, insuficiencia heptica) y cuando
se administra en dos dosis diarias15,16. El hecho de tener pico
de accin y duracin variables conlleva mayor riesgo de hipoglucemia, por lo que su uso como insulina basal ha disminuido
tras la aparicin de los anlogos de accin prolongada17,18.
Las insulinas premezcladas consisten en la mezcla de insulina NPH o NPL premezcladas en combinaciones fijas con
insulina humana regular o con un anlogo de la insulina de
accin rpida. El perfil de la accin de la insulina es una combinacin de las insulinas de accin rpida e intermedia. Estas
preparaciones de insulina cubren los requerimientos basales
con la insulina de accin intermedia, los prandiales de la comida con el pico de la intermedia de la maana, y los prandiales
del desayuno y cena con la insulina de accin rpida. Las premezclas con 25-30% de insulina de accin rpida suelen administrarse 2 veces al da o como monodosis matutina. En pautas
con 3 dosis de premezclas, antes del desayuno y comida se
suelen utilizar preparados con componente rpida igual o mayor del 50% y por la noche con una proporcin de insulina
rpida del 25-30%. Estn indicadas en los pacientes con diaMedicine. 2015;11(92):5510-8

5513

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (IV)

betes tipo 2 que requieren insulinizacin completa y que no se


consideran candidatos a una pauta basal-bolo. La principal
ventaja respecto a las pautas basal-bolo es la reduccin de las
inyecciones de insulina y de las determinaciones de glucemia
capilar, pero presentan inconvenientes para la titulacin y mayor riesgo de hipoglucemia19.
Insulinas de accin prolongada o basales
Los anlogos de insulina de accin prolongada se desarrollaron con el objetivo de obtener preparados de insulina con
una duracin igual o superior a 24 horas, menor variabilidad
de absorcin y sin pico de accin. El primer anlogo de insulina de accin prolongada que se comercializ fue la insulina glargina, cuyo perfil farmacocintico muestra una duracin de 24 horas, sin pico y con menor variabilidad
intraindividual que la NPH. El siguiente anlogo de insulina
de accin prolongada desarrollado fue la insulina detemir
que, comparada con la insulina glargina, tiene menor duracin de accin y tambin menor variabilidad. Estas caractersticas les confieren menor riesgo de hipoglucemia, en
general, y especialmente nocturna. Cuando se utilizan
como insulina basal sola en pacientes con diabetes tipo 2, se
administran en una sola dosis diaria. Cuando se utiliza como
insulina basal en las pautas basal-bolo puede ser necesaria la
administracin de dos dosis para cubrir las 24 horas, especialmente con la insulina detemir15.

Pautas de administracin de insulina


Los perfiles fisiolgicos y el estilo de vida de los pacientes
con diabetes varan considerablemente, por lo que es necesario adaptar las pautas de insulina a sus necesidades
desde el punto de vista de los horarios, requerimientos de
insulina y perfil glucmico, y las capacidades del paciente
y el apoyo familiar o del entorno. Los preparados de insulina disponibles permiten disear pautas de administracin adaptadas a las necesidades de los pacientes con DM1
y DM220. En la tabla 2 se resumen las indicaciones de las
pautas de insulina ms utilizadas, la dosis y distribucin inicial de la insulina, la distribucin recomendada de las tomas
de alimento, los controles de glucemia capilar y los ajustes de
la dosis de insulina, y cundo progresar, en su caso, a otra
pauta. Obviamente, existen variaciones de estas pautas que
pueden ser tiles en determinados pacientes de forma transitoria o indefinida: pauta basal-plus, monodosis matutina de
insulina intermedia o premezcla, y tres dosis de insulina premezclada a diferentes proporciones. Finalmente, las recomendaciones para cada una de las pautas son generales y
deben ajustarse en situaciones que requieran dosis, distribucin a lo largo de las 24 horas u objetivos especficos.

Tratamiento con insulina en la diabetes


tipo 1
Todos los pacientes con diabetes tipo 1 requieren tratamiento con insulina desde el diagnstico, y el objetivo es proporcionar la insulina de la forma ms fisiolgica posible. En
5514

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general, se recomienda una pauta de insulinoterapia intensiva con pauta basal-bolo mediante cuatro inyecciones
diarias o la infusin subcutnea continua de insulina mediante bomba de infusin. Las razones en las que se sustenta esta recomendacin incluyen la mayor eficacia de
estas pautas en el control glucmico y la prevencin de las
complicaciones12, as como permitir a los pacientes una
mayor flexibilidad en los horarios de la ingesta y la cantidad de carbohidratos de la misma, y la adaptacin a los
cambios en la actividad fsica y en los horarios21. Los principales inconvenientes son el que se requiere mayor frecuencia en los controles de glucemia capilar, ms conocimientos y atencin al control de su diabetes por parte del
paciente y necesidad de seguimiento por personal experto.
Las pautas denominadas convencionales con 2 dosis de
insulina se utilizan en pacientes seleccionados en los que
se considera que los regmenes intensivos no tendrn xito por razones de comprensin o cumplimiento de la misma.

Tratamiento con insulina en la diabetes


tipo 2
La secuencia tradicional de instauracin del tratamiento en
la diabetes tipo 2 suele ser el inicio de medidas higinicodietticas, con posterior o simultnea introduccin de agentes orales, e insulinizacin progresiva ya en fases ms avanzadas de la enfermedad. En contraste con la diabetes tipo 1, en
la tipo 2 la insulina no se considera un componente esencial
de la terapia. Sin embargo, dada la naturaleza progresiva de
la enfermedad, la mayora de los pacientes eventualmente
acaban requiriendo tratamiento con insulina para mantener
un adecuado control glucmico22. Desafortunadamente, el
tratamiento con insulina en los pacientes con diabetes tipo 2
se utiliza con frecuencia como ltima opcin, cuando el resto
de medidas han fallado23. Este retraso en el inicio en el momento y la pauta adecuada de insulinoterapia, pero sobre
todo la falta de intensificacin de la terapia con la instauracin de pautas ms eficaces, constituyen una de las razones
ms importantes que llevan a que los pacientes con diabetes
tipo 2 tratados con insulina sean los que presentan peor control glucmico24-27. Las razones de este retraso en el inicio e
intensificacin del tratamiento con insulina incluye la
preocupacin de los mdicos y de los pacientes por el riesgo
de hipoglucemia y la ganancia de peso asociados al tratamiento con insulina, pero tambin la inercia teraputica y la
percepcin de tratamiento complejo por parte del mdico y
del paciente27.
Determinar cundo y cmo un paciente con diabetes
tipo 2 debe iniciar tratamiento con insulina sigue siendo
un reto y, como para cualquier otra opcin teraputica, se
debe individualizar en funcin de las caractersticas de la diabetes y del paciente. Aunque el tratamiento con insulina es
una opcin teraputica en cualquier fase evolutiva de la diabetes tipo 2, segn las directrices de la American Diabetes
Association (ADA)/European Association for the Study of
Diabetes(EASD)28, el tratamiento con insulina suele estar indicado en las siguientes situaciones:

INSULINOTERAPIA
TABLA 2

Principales pautas de insulina: indicaciones, pauta inicial y ajustes


Pauta de insulina basal con/sin hipoglucemiantes no insulnicos

NPH

Glargina/detemir

8:00 14:00 21:00 24:00 4:00

8:00

8:00 14:00 21:00 24:00 4:00

8:00

Indicacin: pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con frmacos no insulnicos y glucemia basal preprandiales
En general: mantener los hipoglucemiantes orales y distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial: iniciar con dosis bajas (10 UI o 0,1-0,2 UI/kg) antes de la cena (insulinas basales) o al acostarse (NPH/NPL)
Controles de glucemia: en ayunas/1-2 das hasta ajustar la dosis; posteriormente 2-3/semana en ayunas y 1-2/mes antes de la cena
Ajustes de la dosis
Aumentar (preferible el propio paciente) 2-4 unidades/2-3 das hasta alcanzar el objetivo de glucemia basal establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir la dosis (preferible el propio paciente) 2-4 unidades si hipoglucemia/glucemias bajas nocturnas o antes del desayuno
Reducir el secretagogo (sulfonilurea, repaglinida) si hipoglucemia o glucemias bajas durante el da
Sospecha de fracaso o insuficiencia de la pauta: glucemia basal adecuada e hiperglucemia diurna
Pauta de insulina basal-bolo

AR

AR

AR

8h

14 h

21 h

Glargina/detemir
8h

Indicacin: a) pacientes con diabetes tipo 1; b) pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal que presentan glucemia basal adecuada pero con glucemias preprandiales y/o
posprandiales elevadas; c) pacientes con diabetes tipo 2 cuando el control es deficiente con 2 dosis; d) situaciones en las que se sospeche insulinopenia marcada (cetosis, prdida de
peso espontnea) y/o predominio de la hiperglucemia diurna (basal < preprandiales); e) paciente hospitalizado
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros frmacos no insulnicos. Distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial
Insulina basal previa: mantener la insulina basal y metformina/pioglitazona y aadir un 10% de la dosis basal antes de cada comida en forma de un anlogo de insulina rpida
Dos dosis de insulina previas: dosis total previa: 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
No insulina previa: 0,3-0,5 UI/kg/da (DM2) y 0,5-0,7 UI/kg/da (DM1): 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
Controles de glucemia: 3 glucemias preprandiales y 1 glucemia al acostarse o posprandial
Ajustes de la dosis
Basal: ver pauta de insulina basal
Bolo
Aumentar la dosis (1 UI/2-3 das) hasta alcanzar glucemias preprandiales siguientes: 80-130 mg/dl y posprandiales (objetivo secundario) < 180 mg/dl
Reducir la dosis (1 UI) si hipoglucemias o glucemias bajas, desde la administracin de la dosis a modificar hasta la siguiente dosis
Dos dosis de insulina NPH/NPL o premezclada antes del desayuno y cena

Mix30 o Mix25
NPH
AR
8:00 14:00 21:00

AR
24:00

4:00

8:00 8:00 14:00

21:00

24:00

4:00

8:00

Indicacin: pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiente control con insulina basal o indicacin por sospecha de insulinopenia (cetosis, prdida de peso espontnea) y/o predominio de la
hiperglucemia diurna (basal < preprandiales)
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros frmacos no insulnicos. Dieta en 4 o 5 tomas, con 2 desayuno y colocacin al
acostarse (sobre todo en pacientes delgados)
Pauta inicial: 0,3-0,5 U/kg/da: 60% en el desayuno y 40% en la cena
Controles de glucemia: antes del desayuno y de la cena cada da, y antes de la comida o posprandial 1-2 das a la semana
Ajuste de las dosis
Aumentar: la dosis del desayuno (2-4 UI) hasta que la glucemia antes de la cena est en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl) y la dosis de la cena, (2-4 UI)
hasta que la glucemia de antes del desayuno est en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir: la dosis del desayuno (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias diurnas y la dosis de la cena (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias nocturnas
Sospecha de fracaso de la pauta: HbA1c elevada y glucemias basales y antes de la cena < antes de la comida
DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2.

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nes para el uso de otros frmacos hipoglucemiantes y en cir1. Cuando no se logran los objetivos de control deseados
cunstancias en las que los requerimientos de insulina pueden
con dos o ms hipoglucemiantes no insulnicos. Aunque la
variar ampliamente a lo largo de las 24 horas. Entre las situainsulina puede estar indicada como primer y segundo frmaciones ms frecuentes se incluye la gestacin, la insuficiencia
co hipoglucemiante, la indicacin en la mayora de los paheptica o renal, la hospitalizacin, el ayuno prolongado por
cientes con diabetes tipo 2 es como tercer o cuarto frmaciruga u otros procedimientos, y el tratamiento con dosis
co y, en general, en esta fase debe considerarse definitiva, ya
elevadas de glucocorticoides.
que suele reflejar la progresin de la enfermedad. Sin embarLa monodosis nocturna de insulina de accin intermedia
go, dada la escasez de ensayos comparativos de eficacia a
o de larga duracin es la pauta inicial de eleccin en la malargo plazo, hay que considerar las ventajas y desventajas
yora de los pacientes por ser simple, segura y eficaz, aunque
de cadfiga opcin para un determinado paciente. Cuanto
transitoriamente, en la mejora del control glucmico19. El
ms elevada es la HbA1c, la probabilidad de requerir insulina como segundo o tercer frmaco es mayor. Hay que tener
objetivo de la insulina basal es suprimir la produccin de
en cuenta que la reduccin promedio de la HbA1c con frglucosa heptica y la mejora de la hiperglucemia en ayumacos no insulnicos es de aproximadamente un 1% y, por
nas, por lo que resulta ms eficaz en los pacientes en los
que predomina la hiperglucemia basal. Por el contrario,
lo tanto, es poco probable alcanzar el objetivo con estos frcuando predomina la hiperglucemia pre y posprandial, las
macos cuando la HbA1c es 8,5%29.
probabilidades de xito son escasas y deberemos plantear
2. Ante la presencia de hiperglucemia grave (glucemia suotras opciones. En fases posteriores, cuando la secrecin de
perior a 300 mg/dl, HbA1c mayor de 10% y/o sntomas cardinales de hiperglucemia). En estas situaciones, independienla insulina est ausente o muy reducida, al igual que ocurre
temente de la fase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento
en la diabetes tipo 1, es necesaria la sustitucin total de la
secrecin de la insulina. Las opciones de insulinoterapia en
con insulina sola o en combinacin con otros hipoglucemianestas fases evolucionadas de la enfermedad son las pautas con
tes es el de eleccin, y es obligatorio para los pacientes con
dos dosis de insulina de accin intermedia (NPH, NPL) o
caractersticas catablicas o cetonuria. Dependiendo de la
bifsica (dos dosis de insulina con mezcla fija de accin interfase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento con insulina
media y de accin rpida), y las pautas basal-bolo con anloser definitivo o transitorio. Una situacin frecuente en la
gos de insulina de accin prolongada y accin rpida. Finalque el tratamiento con insulina suele ser transitorio es el diagmente, una tercera opcin eficaz a corto plazo es la adicin
nstico de la diabetes con hiperglucemia severa sin acidosis.
de un agonista del receptor de GLP130. Esta opcin puede
En esta situacin, el principal componente de la hiperglucemia es generalmente la glucotoxicidad que es reversible con la
resultar atractiva de forma transitoria en los pacientes obesos
optimizacin del control, lo que debe considerarse en la seleccon marcada resistencia a la insulina y con secrecin de insucin del tratamiento. Las opciones teraputicas ms utilizadas
lina relativamente conservada. En la figura 3 se muestra la
son la insulinizacin completa y la transferencia en pocas sepotencial evolucin secuencial de las pautas de insulina.
manas a hipoglucemiantes orales, el tratamiento con hipogluLas pautas con dos dosis de insulina de accin intermedia
cemiantes no insulnicos, y la combinacin de ambos trata(NPH, NPL) o bifsica, por el perfil de accin de las insulimientos. Las ventajas de la insulinizacin completa es la rpida
nas, condicionan niveles bajos de insulina antes del desayuno
eficacia para corregir la hiperglucemia, pero requiere mayor
y de la cena, e hiperinsulinemia antes de la comida y en la
educacin del paciente y realizar la transferencia a hipoglucemadrugada, lo que conlleva riesgo de hipoglucemia en la mamiantes no insulnicos en pocas semanas. La utilizacin de
drugada y antes de la comida, y de hiperglucemia basal y
hipoglucemiantes no insulnicos solos
(se recomienda incluir secretagogos por
la mayor rapidez de accin y el efecto
sobre la secrecin de insulina) es ms
Basal-bolo
fcil y probablemente es el tratamiento
definitivo, pero tardan ms en controlar
la hiperglucemia. La combinacin de
Basal
AR
AR
AR
hipoglucemiantes no insulnicos e insulina basal permite instaurar el trata8h
14 h
21 h
8h
miento que consideramos que el paciente requerir cuando se resuelva la
Basal + A-GLP1
situacin de glucotoxicidad, y a la vez
corregir de forma rpida la hiperglucemia. Adems, este esquema facilita la
NPH + AR
NPH + AR
transicin, ya que la dosis de insulina se
NPH
reduce segn la glucemia basal hasta retirarla, lo que suele ocurrir en 1-3 semanas, cuando mejora la glucotoxicidad y
el efecto de los hipoglucemiantes no
Fig. 3. Evolucin secuencial del tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2. AR: anlogo de insulina rpiinsulnicos es mximo.
da; a-GLP1: agonistas del receptor del pptido similar al glucagn 1.
3. Cuando existen contraindicacio5516

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INSULINOTERAPIA
TABLA 3

Caractersticas de las principales pautas de insulina en la diabetes tipo 2


Pauta
Insulina basal con/sin
hipoglucemiantes no insulnicos

Ventajas

Desventajas

Simple

Eficacia temporal

Limita la ganancia de peso si se utiliza


metformina

No eficaz si predominan las glucemias pre y


posprandiales

Riesgo bajo de hipoglucemia

Comentarios
Fcil transferencia de hipoglucemintes no
insulnicos a insulina
Eficaz en pacientes con predominio de la
resistencia a la insulina e hiperglucemia basal
No requiere suplementos de carbohidratos o solo
antes de acostarse (NPH/NPL)

Dos dosis

Simple

NPH/NPL con/sin
insulinosensibilizadores

Falta de flexibilidad
Eficacia temporal
Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en
la madrugada

Dos dosis de insulina bifsica


con/sin insulinosensibilizadores

Simple

Basal-bolo con/sin
insulinosensibilizadores

Utilizada con frecuencia como pauta de inicio de


la insulinizacin completa
Distribucin de los carbohidratos en 5 tomas

Falta de flexibilidad

Permite control aceptable en muchos pacientes

Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en


la madrugada

til si objetivos no estrictos

Flexibilidad

Ms compleja

Control ptimo

Monitorizacin frecuente de la glucemia y


automodificacin del tratamiento

Perfiles de insulinemia ms prximos a los


fisiolgicos

Menor ganancia de peso


Pauta definitiva

4 inyecciones al da

Distribucin de los carbohidratos en 5 tomas

Menor riesgo de hipoglucemia a similar control


glucmico
No requiere suplementos de carbohidratos

NPH: insulina neutral protamina; NPL: insulina lispro/protamina.

antes de la cena. Asimismo, no permite el ajuste prepandial


de las dosis segn la glucemia y la cantidad de hidratos de
carbono a ingerir. Esto obliga a distribuir los hidratos de carbono de forma acorde al perfil de insulinemia (en general en
5 tomas) y la rigidez en el horario de las comidas. A pesar de
estas limitaciones, son an las pautas ms utilizadas en los
pacientes con diabetes tipo 2 y permiten un control aceptable en muchos pacientes, mientras existe cierta produccin
endgena de insulina. Cuando la produccin endgena de
insulina es mnima o inexistente, independientemente de que
exista o no resistencia a la insulina, estas pautas no permiten
un control adecuado en una proporcin importante de los
pacientes, lo que probablemente justifica que esta subpoblacin de pacientes con diabetes tipo 2 sea la que suele tener
peor control glucmico25. Las ventajas de estas pautas radican en el menor nmero de inyecciones y glucemias capilares, y una menor dependencia del automanejo por parte del
paciente.
Las pautas que distinguen entre los requerimientos de
insulina basales y prandiales (basal-bolo e infusin subcutnea continua de insulina) permiten obtener perfiles ms
prximos a los fisiolgicos, mejor control glucmico y mayor
flexibilidad en los horarios de las comidas, pero en los pacientes con diabetes tipo 2 estn claramente infrautilizadas
por las preferencias de los pacientes, pero tambin por la
percepcin de dificultades en la implementacin por el personal sanitario, que no infrecuentemente es injustificada31.
Finalmente, otra ventaja de estas pautas a considerar cuando
se plantea la sustitucin total de la secrecin de insulina es
que es el tratamiento ms completo y por tanto el definitivo. Las pautas basal-bolo deben ofrecerse a los pacientes
con diabetes tipo 2 en los que el control sea deficiente y/o
presentan un perfil inestable con otras pautas de insulinoterapia, pero su utilizacin es cada vez ms frecuente tambin
como progresin lgica desde el punto de vista de la sustitucin fisiolgica de la secrecin de la insulina en los pacientes
en los que la insulina basal es insuficiente para mantener un
control glucmico diurno adecuado (fig. 3). En la tabla 3 se

resumen las ventajas e inconvenientes de las principales pautas de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2.

El futuro de la insulinoterapia
Como hemos visto, desde el descubrimiento de la insulina, los avances logrados en esta rea son muy relevantes e
incluyen la sntesis de anlogos de insulina humana mediante tecnologa recombinante que han permitido desarrollar pautas de insulina que dejan imitar los perfiles fisiolgicos de insulina, as como sistemas de administracin
de insulina y para la automonitorizacin de la glucemia ms
cmodos, precisos y seguros. Todo ello ha facilitado en gran
medida la eficacia y seguridad del tratamiento con insulina,
pero sigue siendo una terapia de naturaleza invasiva y con
limitaciones que, en gran medida, estn relacionadas con
su administracin sistmica, que impide imitar la relacin
de la accin heptica/accin perifrica de la insulina fisiolgica, y la ausencia de mecanismos automticos de autorregulacin que permitan la liberalizacin de insulina de
acuerdo con los niveles de glucemia.
El objetivo ideal de la insulinoterapia sera eliminar la
necesidad de la administracin exgena de insulina y recuperar la capacidad de los pacientes para producir y utilizar su propia insulina. Aunque la consecucin de este
objetivo en su totalidad no parece actualmente posible, se
estn realizando avances relevantes en el denominado
pncreas artificial con sistema de asa cerrada, y se investigan nuevas vas de administracin con capacidad para reducir la glucemia de forma eficaz y predecible, incluyendo
las vas transdrmica, oral, pulmonar, nasal, ocular y rectal.
Sin embargo, el progreso ms inmediato tiene que ver
con el desarrollo de nuevas insulinas con propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas que se acercan al ideal
de insulina basal (accin hipoglucemiante continua y plana durante ms de 24 horas en todos los pacientes y con
una baja variabilidad da a da) como la insulina deglucec,
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5517

ACTUALIDAD CLNICO-TERAPUTICA (IV)

la insulina glargina U:300 y la insulina lispro pegilada32.


Paralelamente tambin se estn desarrollando insulinas de
accin ultrarrpida con el objetivo de reproducir an mejor
la respuesta de la insulina prandial de las personas sin diabetes32. Todos estos avances permitirn ofrecer a los pacientes con diabetes tratados con insulina una terapia ms
individualizada segn sus necesidades, lo que debera facilitar el alcanzar y mantener un buen control glucmico y
disminuir el riesgo de hipoglucemia y de las complicaciones
crnicas de la enfermedad.

Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

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Artculo de revisin
Ensayo
clnico
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