Disorders of Sexual Development

DISORDERS OF SEXUAL
DEVELOPMENT
DISORDERS OF SEXUAL DEVELOPMENT

PRESENTACIN DEL CASO
Paciente nacido a las 41,3 semanas de gestacin producto de un parto
eutcico, lquido claro, sin sufrimiento fetal agudo (Apgar 9/9). Las
mensuraciones estuvieron dentro de parmetros normales: peso 3750 g;
talla 52 cm; permetro ceflico 37 cm y permetro torcico de 36 cm. Edad
materna al embarazo: 26 aos.

Historia obsttrica: 5 gestaciones, 2 partos anteriores (una hembra y un
varn fenotpicamente sanos), 2 abortos (interrupciones provocadas del
embarazo por decisin de la pareja). No se recogen antecedentes de
trastornos genticos ni de otra ndole, tanto por va materna como
paterna. Al revisar el carn obsttrico se constata que se trat de un
embarazo normal, clasificado como de bajo riesgo obsttrico, con un
adecuado seguimiento mdico. Todos los exmenes de laboratorio
realizados en los tres trimestres mostraron resultados compatibles con la
normalidad.

En el examen dismorfolgico realizado al nacimiento se encontraron
hallazgos positivos solamente a nivel de los genitales externos:
micropenisoma y engrosamiento a lo largo de la lnea media en su cara
ventral, dado por una hiperplasia del rafe desde la base del pene hasta el
prepucio, con un orificio uretral anatmicamente bien situado en el
extremo del glande. Por debajo del micropene se encuentran dos rodetes
cutneos que remedan labios mayores y que al separarlos hacen evidente
una estructura que simula un introito vaginal, o bien unos escrotos bfidos
e hipoplsicos (figura).

Exmenes complementarios:
Ultrasonido del hemiabdomen inferior. No se visualiza tero, ovarios ni
vagina. Presencia de ambos testculos en canal inguinal.
Cromatina sexual en frotis de mucosa oral: 0 % de cuerpos de Barr.
Cariotipo en sangre perifrica con tcnicas de bandas G (GTG): 46, XY
Dada la utilidad de conocer los niveles plasmticos de testosterona y
cetoesteroides en este caso, se remiti al paciente al servicio de
endocrinologa para cuantificacin y posterior seguimiento. La impresin
diagnstica es de pseudohermafroditismo masculino.

Phenotypic sex results from the differentiation of internal ducts and external
genitalia under the influence of sex-determining genes and hormones.
In one of every 4500 births, the genital appearance is abnormal and it is not
possible to decide at first glance the sex of the infant.

Disorders of sexual development (DSD) are a very important clinical issue with
its different aspects relating to diagnosis, treatment and sex of rearing.
The classification of ambiguous genitalia in patients is difficult because similar
or identical phenotypes may have several aetiologies.

La diferenciacin sexual va paralelamente con la identificacin sexual.
La primera no asegura la segunda pero en general estn ntimamente
relacionadas. Tener en cuenta esto es importante porque ampla el
horizonte hacia la sexualidad ms all de las consideraciones meramente
anatmicas.

La diferenciacin sexual y su control gentico
La diferenciacin sexual fenotpica es un proceso mediante el cual en un
embrin sus gnadas indiferenciadas se le diferenciarn en testculos u
ovarios. Esto suceder por una cadena de procesos de activacin y
bloqueo de trascripcin de mltiples genes y primeramente por el hecho
de tener un genotipo XY o XX.

Entonces un embrin XY hacia la sptima semana de gestacin tendr un
testculo en formacin que empezar a producir hormona antimlleriana
(HAM) en la octava semana a partir de las clulas de Srtoli.
La HAM se encargar que involucionen los conductos de Mller.
Ms adelante las clulas de Leydig producirn testosterona.
En condiciones normales la nica fuente de testosterona en el feto 46 XY
es el testculo. Esta hormona se encargar de desarrollar los conductos de
Wolff.

Una enzima clave en el desarrollo sexual masculino es la 5-alfa-reductasa,
que al transformar la testosterona en dihidrotestosterona (DHT) producir
la masculinizacin de los genitales externos.

Es importante mencionar que la accin de la testosterona y de la HAM
est limitada en tiempo y espacio.
En tiempo porque la receptividad tisular solo est presente durante
algunos das, y en espacio porque la accin de estas hormonas es
autocrina y paracrina, es decir, que su efecto en el desarrollo o regresin
de las vas genitales indiferenciadas es homolateral.
Bien lo demostraron las experiencias de Jost en las que castraba
embriones de animales XY antes de la diferenciacin sexual. Del lado
castrado la diferenciacin era en sentido femenino, mientras que la del
lado indemne era en el masculino.

Por otro lado, un embrin XX hacia el da 60 de gestacin tendr unos
ovarios en formacin. Ante la ausencia de clulas de Srtoli no habr
hormona antimlleriana y los derivados del conducto de Mller darn
lugar al tero, las trompas y el tercio superior de la vagina. Igualmente no
habr testosterona ni DHT por lo que los genitales externos no se
virilizarn.

La diferenciacin sexual exitosa depende de un fino control gentico,
donde participan no solo genes ubicados en los cromosomas sexuales,
sino tambin en los autosomas, encargados de la diferenciacin tisular de
los rganos que en ella participan (gnadas, hipotlamo, hipfisis,
suprarrenales, tejidos blancos de los esteroides sexuales) y de la adecuada
produccin y funcionamiento de las enzimas de la esteroidognesis.

Cualquier alteracin en cualquiera de estos actores redundar en una
inadecuada formacin de los rganos genitales internos y/o externos.
Con el advenimiento de la biologa molecular y sus tcnicas de
secuenciacin del ADN, se descubri a comienzos de la dcada de los 90,
por parte de McElreavey y colaboradores, un gen en el brazo corto del
cromosoma Y que se denomin el SRY.

El gen SRY es el responsable de la diferenciacin a testculo de la gnada
indiferenciada.
Nuevamente los experimentos en embriones de ratones dieron razn a los
investigadores: la inyeccin de un fragmento de ADN que contiene SRY a
un embrin XX antes de la diferenciacin sexual llevaba a la formacin de
testculo.
Inversamente retirar el SRY en el XY antes de la diferenciacin conlleva a
un fenotipo femenino. Posteriormente se ha demostrado la existencia de
mutaciones en el SRY en mujeres XY.

Aunque este es tal vez el principal gen incriminado en la diferenciacin
sexual masculina, existen muchos en otros cromosomas, como ya se
anot, que pueden tambin alterar el desarrollo gonadal.
En 1993, Bardoni, Camerino y colaboradores descubrieron un locus en
Xp21 que al duplicarse produca fenotipo femenino en individuos XY a
pesar de SRY indemne. Lo llamaron DSS (Dosage Sensitive Sex Reversal).
En el mismo locus localizaron el gen DAX-1, cuyas mutaciones producen
hipoplasia suprarrenal precoz con hipogonadismo hipogonadotrpico. La
sobreexpresin de este gen inhibira el SRY.

De diversos genes describiremos aquellos que son importantes porque
asocian algunas caractersticas que nos hacen sospechar el diagnstico
clnicamente, sin embargo, son muchos ms los que participan en este
proceso:
SOX 9. Sus mutaciones producen reversin sexual en el XY y displasia
campomlica. Su sobreexpresin conlleva a formacin de testculos en el
ratn XX.

SF1 (steroidogenic factor 1). De expresin en suprarrenales, cresta
genital, hipfisis e hipotlamo. Las mutaciones producen insuficiencia
suprarrenal y reversin sexual en los XY.
WT1. Las mutaciones asocian disgenesias gondicas XY a tumor de Wilms
y a alteraciones renales.
WnT4. Es posiblemente responsable en cierta forma de la diferenciacin
ovrica. Su supresin en los ratones XX produce ausencia de estructuras
mllerianas y aparicin de clulas con actividades enzimticas similares a
las de las clulas de Leydig. Esto dejara sin piso la hiptesis de que la
diferenciacin sexual femenina es pasiva.

Clasificacin de los trastornos de la diferenciacin sexual
En el ao 2006 se propuso una nueva clasificacin de estos desrdenes:

Tambin se presenta un listado de etiologas segn donde se clasifique a
cada paciente:

Desde el punto de vista de la identificacin sexual, esta se refiere al sexo
social con el que un individuo se relaciona con otros.
En ella intervienen no solo factores genticos y de exposicin andrognica,
sino tambin estructuras cerebrales (sistema lmbico/hipotlamo),
circunstancias sociales y dinmicas familiares que resultarn en una
identificacin de gnero (masculino y/o femenino), con un
comportamiento tpico del sexo y una direccin de inters ertico
determinada.

Enfoque clnico a los desrdenes de la diferenciacin sexual
En el momento en el que se recibe a un recin nacido con genitales
ambiguos, se debe consultar con un grupo de expertos en el tema y
posponer la asignacin del sexo hasta que no se tenga un acercamiento
mayor a su etiologa.
El grupo de expertos debe contar con pediatra, endocrinlogo pediatra,
urlogo pediatra, genetista, psiquiatra o psiclogo especialista en estas
patologas y un trabajador social.

A la familia se le debe explicar claramente que se trata de un proceso que
requiere de un estudio serio y concienzudo de cada caso y por esta razn
no se pueden obtener diagnsticos de un da para otro.
Entre tanto el pediatra solicitar un cariotipo, electrolitos sricos,
glucemia e interconsulta con el endocrinlogo pediatra. Tener en cuenta
que, aun en los casos de alteracin suprarrenal con prdida salina, el sodio
y el potasio pueden ser normales durante la primera semana de vida.

Se deber realizar la toma de muestras sanguneas y urinarias para
establecer el diagnstico etiolgico, antes de iniciar cualquier tipo de
tratamiento.
El examen genital puede orientar hacia la etiologa, sobre todo si se
palpan gnadas, ya que, si se encuentran, muy probablemente se trate de
testculos y de un cariotipo XY. La aproximacin diagnstica al problema
debe incluir la historia familiar, la del embarazo, el examen fsico, el
estudio de imgenes, las determinaciones hormonales y bioqumicas y los
exmenes genticos.

Historia familiar
Consanguinidad de los padres.
Antecedentes de familiares afectados o recin nacidos fallecidos en las
primeras semanas de vida por causas no claras.
Existencia de mujeres con amenorrea primaria o virilizacin.

Historia gestacional
Exposicin a medicamentos (antiabortivos o efecto androgenizante).
Exposicin a contaminantes ambientales.
Indagar si la madre sufri algn grado de virilizacin.

El examen fsico
Rasgos dismrficos (diversos sndromes cromosmicos
y no
cromosmicos presentan anomalas genitales entre sus caractersticas).
Hiperpigmentacin de la piel (en especial de genitales y arolas
mamarias).
Estado de hidratacin.
Genitales externos:
Simetra.
Forma y tamao del falo.
Posicin del meato urinario.
Presencia y posicin de las gnadas (por lo anotado arriba).
Rugosidad de los pliegues labio-escrotales.

El examen fsico
En recin nacidos normales, el pene mide como promedio 4,0 cm, con un
mnimo de 2,5 cm y su dimetro es superior a 0,9 cm.
El tamao del cltoris no debe superar 1,0 cm, con un dimetro inferior a
0,6 cm.
La clasificacin de Prader puede ser de utilidad en la descripcin de los
hallazgos al examen fsico de los genitales:

Conclusin
Las ambigedades sexuales deben ser consideradas como una urgencia
mdica y social.
Mdica porque algunas de sus etiologas, como las hiperplasias congnitas
de suprarrenales, pueden causar la muerte si el diagnstico y tratamiento
no se hacen de forma temprana, y social porque definitivamente el sexo
del neonato hace parte de las expectativas de todos quienes lo esperan.

Conclusin
Desde esta perspectiva, el acercamiento a estas patologas debe ser
dinmico y sumamente respetuoso de la familia y contar con la
participacin de un grupo interdisciplinario especialista en el tema.

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