Incontinencia pigmenti

1- INTRODUCCIN:
La incontinencia pigmenti (IP) es una rara enfermedad neurocutnea con expresividad
variable, que se caracteriza por la presencia de lesiones cutneas que caractersticamente
evolucionan en diferentes estadios, asociadas o no a manifestaciones neurolgicas y
oculares. Fue descrita por primera vez por Garrod en 1906, y posteriormente tipificada por
Bloch y Sulzberg en 1926 y 1928 respectivamente, por lo que esta entidad tambin es
conocida como sndrome de Bloch-Sulzberg. (Llanos-Rivas et al 2012, Scheuerle et al
2010, Pascual-Castroviejo et al 2006)
EPIDEMIOLOGA:
Es una entidad poco frecuente que afecta casi exclusivamente al sexo femenino, puesto que
resulta letal en los varones (aunque se han descrito algunos casos en la literatura en varones
con mosaicismo en el gen IKBKG o con cariotipo 47XXY). Presenta una prevalencia de
1/50000 recin nacidos vivos, aunque se estima que esta puede ser mayor debido a que las
lesiones cutneas pueden pasar desapercibidas en las etapas iniciales o pueden confundirse
con otras entidades clnicas. (Llanos-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010)
ETIOLOGA, FISIOPATOLOGA:
La IP es una enfermedad de origen gentico que afecta a los tejidos derivados del
neuroectodermo y de la cresta neural. Presenta una herencia ligada al cromosoma X, debido
a una mutacin en el gen IKBKG (antes conocido como NEMO) localizado en el Xq28.
Este gen codifica para un protena, NFkB essential modulator, que es un regulador de genes
que intervienen en el control de los fenmenos inflamatorios, del sistema inmune y en el
control de la apoptosis. Las clulas que presentan la inactivacin del NFkB como
consecuencia de la mutacin en el gen IKBKG, presentan alto riesgo de apoptosis inducida
por el factor de necrosis tumoral alfa 15. El 80% de los pacientes afectados presentan una
delecin en el gen IKBKG desde el exon 4 hasta el 10. En el resto se han descrito
mutaciones puntuales que pueden dar lugar a una protena truncada o no funcionante (como
sustituciones de nucletidos 16, 17). La IP se transmite de forma dominante ligada al X,
con una penetrancia del 100% pero con expresin altamente variable debido al fenmeno
de lionizacin por el cual se inactiva al azar uno de los dos cromosomas X, dando lugar a
un mosaicismo gnico y funcional. La mayora de los varones afectos mueren intrautero y
las mujeres sobrevivientes presentan el cromosoma X mutado, preferencialmente
inactivado, en los linfocitos perifricos. (Llanos-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010)

2- MANIFESTACIONES CLNICAS:
Manifestaciones cutneas (100%): (Carrascosa et al 2003, Badgwell et al 2007, LlanosRivas et al 2012, Pascual-Castroviejo et al 2006, Scheuerle et al 2010) Las lesiones
cutneas son imprescindibles para el diagnstico y pueden ser la nica manifestacin de la
enfermedad. Evoluciona en cuatro estadios que aparecen de forma cronolgica.
-Primer estadio o fase vesiculosa: en el 96% de los casos aparece antes de las seis semanas
de edad y puede estar presente al nacimiento. Se trata de un eritema bulboso o vesiculoso
de distribucin lineal, que afecta preferentemente a las extremidades. Suele coexistir con

una eosinofilia en sangre perifrica (65%) que desaparece a los 5 meses.

Histopatolgicamente se caracteriza por la presencia de edema de la dermis y vesculas
intraepidrmicas llenas de eosinfilos.
-Segundo estadio o fase verruco-liquenoide: de dos a seis semanas despus de la fase
vesiculosa, las lesiones se pustulizan y queratinizan, permaneciendo as durante meses.
Estas lesiones posteriormente darn placas atrficas e hipopigmentadas. Desde el punto de
vista histopatolgico observamos reas de hiperplasia epidrmica, hiperqueratosis y
papilomatosis.
-Tercer estadio o fase hiperpigmentaria: esta fase puede solaparse con las anteriores, e
incluso puede estar presente al nacimiento. Se trata de lesiones hiperpigmentadas de
distribucin inespecfica, serpentiformes, curvilneas, o lineales que recuerdan a las tpicas
lesiones de la hipomelanosis de Ito. Estn presentes durante toda la infancia. En la biopsia
cutnea encontramos degeneracin vacuolar de las clulas de la capa basal de la epidermis
y los melanfagos de la dermis superior estn llenos de melanina. (Caracterstica de esta
enfermedad).
-Cuarto estadio o fase atrfica (no siempre presente): ms propia de la edad adulta y es el
estadio final de las lesiones cutneas. Son lesiones hipopigmentadas, atrficas con reas de
alopecia cicatricial y anhidrosis.
En algunos pacientes pueden coexistir en el tiempo lesiones cutneas en diferentes estadios
y en algn otro puede que no se haga presente alguno de los estadios descritos.

Manifestaciones neurolgicas (10-30%): (Carrascosa et al 2003, Llanos-Rivas et al

2012, Garca-Peas et al 2008, Meuwissen et al 2012, Pascual-Castroviejo et al
2006, Scheuerle et al 2010). Aunque menos frecuentes que las manifestaciones
oculares, son las que van a determinar el pronstico y la calidad de vida de los
pacientes. Dentro de estas encontramos:

-Epilepsia 20%: pueden aparecer en el curso de la enfermedad, y es raro que aparezcan en

el periodo neonatal. Cuando lo hace hay que sospechar encefalitis inflamatoria. Suelen ser
secundarias a trastornos de la migracin neuronal. Suelen ser focales, afectando a un
hemicuerpo.
-Retraso mental y retraso psicomotor: 10-30% determinado por la presencia o no de
epilepsia
y
de
lesiones
cerebrales.
-Dficit motor 10% en forma de paraparesia espstica, o mixta. Se han descrito casos de
degeneracin
subaguda
del
asta
anterior
de
la
mdula
espinal.
-Microcefalia: puede no estar presenta al nacimiento y aparecer evolutivamente
-Otras: encefalomielitis, encefalitis destructiva inflamatoria neonatal (coincidiendo con la
fase inflamatoria cutnea), atrofia cerebral, lesiones atrficas o postinflamatorias en
sustancia blanca, hipoplasia de cuerpo calloso, malformaciones vasculares cerebrales
Las manifestaciones neurolgicas son secundarias a anomalas del desarrollo cerebral con
reas de displasia cortical debidas a trastornos de la migracin neuronal.

Afectacin ocular: (30%): (Pascual-Castroviejo et al 2006, Sanghi et al

2011,Llano-Rivas et al 2012, O'Doherty et al 2011, Scheuerle et al 2010) En forma
de uvetis, cataratas subcapsulares, manchas corneales, atrofia ptica, fibroplasia

retrolentar, microftalmia, displasia retiniana, persistencia de vtreo hiperplsico,

neovascularizacin de la retina

Otras manifestaciones: (Carrascosa et al 2003, Llanos-Rivas et al 2012,

Meuwissen et al 2012, Pascual-Castroviejo et al 2006, Scheuerle et al 2010)
fundamentalmente de los anejos cutneos (27%) y de los dientes (60%).
Encontramos alteraciones en el pelo y las uas, zonas de hipo o hiperpigmentacin
del pelo, distrofia ungueal, pitting ungueal, reas de alopecia cicatricial, retraso en
la denticin, hipodoncia, displasia dental, dientes cnicos, malposicin de las
piezas dentarias. Tambin se han descrito anomalas mamarias (11%): hipoplasia o
aplasia mamaria, pezones supranumerarios, atelia. (Badgwell et al 2007)

3DIAGNSTICO:
El diagnstico de la IP se basa en la presencia de clnica compatible con las lesiones
cutneas caractersticas descritas y el estdio de las mutaciones del gen IKBKG. Se han
definido
unos
criterios
diagnsticos
de
IP:
Criterios clnicos de incontinentia pigmenti segn Landy y Donnai (1993) (Landy et al
1993,
Llanos-Rivas
et
al
2012).
Pacientes
sin
antecedentes
familiares
de
IP
Criterios
mayores:
(al
menos
uno
de
los
criterios
mayores)
Lesiones cutneas que evolucionan en 3-4 estadios desde la infancia hasta la adultez
-Rash
neonatal:
eritema/vescula
eosinofilia.
Hiperpigmentacin
de
lesiones
anteriores
(lneas
de
Blaschco).
Lesiones
alopcicas
lineales
atrficas.
Criterios
menores
(apoyan
a
los
criterios
mayores):
- Alteraciones dentales: hipo-anodoncia, dientes cnicos, retraso erupcin.
Alteraciones
uas/pelo
- Alteraciones oftalmolgicas: retina, cataratas, microftalma, nistagmus
Pacientes
con
antecedentes
familiares
de
IP:
Un
familiar
de
primer
grado
afectado
Una
o
ms
de
las
siguientes:
-Piel: hiperpigmentacin, cicatrices hipopigmentadas, lesiones alopcicas, antecedente de
rash
neonatal
tpico
Denticin
anmala
Enfermedad
retiniana
- Prdidas gestacionales recurrentes de fetos masculinos
Pruebas
complementarias:
-Analtica sangunea: en las primeras fases (I y II) pueden haber una eosinofilia. Se
desconoce cul es la causa de la misma. (Scheuerle et al 2010)
-Biopsia de piel: Debido a la alta sensibilidad y especificidad del diagnstico gentico
molecular, que nos permite confirmar el diagnstico clnico de la IP, rara vez es necesaria la
realizacin de estudio histopatolgico en la piel de los paciente afectos. Se recomienda
realizar biopsia de piel en aquellas mujeres con clnica sugestiva de la enfermedad en los
que el estudio gentico no ha demostrado la presencia de una mutacin causante de la

enfermedad. Tambin se recomienda en varones afectos en los que los estudios genticos en
sangre perifrica no han demostrado una mutacin causal. Debido a la presencia de
mosaicismo somtico que produce prdida de funcin del gen IKBKG, tendremos que
realizar estudio molecular para determinar la existencia de mutaciones de causales en
muestras de piel afecta. (Llano-Rivas et al 2012, Scheuerle et al 2010)
Diagnstico
gentico
molecular.
El gen IKBKG es el nico gen conocido hasta la fecha responsable de la enfermedad.
Entre el 65 y 80% de los pacientes segn las series presentan una delecin del Xp28 que se
pone de manifiesto mediante el anlisis dirigido de la mutacin. En aquellos pacientes que
no presentan dicha delecin, habr que realizar la secuenciacin completa del gen, ya que
cerca del 9% de los casos son secundarios a mutaciones puntuales en el gen IKBKG.
(Scheuerle
et
al
2010)
En aquellos pacientes en los que no se consiga demostrar una mutacin causal de IP
debemos:
(Scheuerle
et
al
2010)
-Mujeres: realizar estudio de inactivacin del cromosoma X en leucocitos: no es especfico
del IP, pero demuestra la existencia de una mutacin ligada al cromosoma X.
Biopsia de piel: estudio histopatolgico y estudio del gen IKBKG en fibroblastos de piel
afecta.
-Varones: estudio gentico molecular de una segunda rea de piel afecta para detectar
mosaicismo somtico para la delecin comn de gen IKBKG.
4SEGUIMIENTO
Y
PRONSTICO
En todos aquellos pacientes con clnica sugestiva de IP habr que realizar: (Scheuerle et al
2010)
-Anamnesis y exploracin clnica completas con especial hincapi en la caracterizacin de
las lesiones cutneas, ungueales y del pelo, as como en la presencia de clnica neurolgica
o
de
alteraciones
en
la
exploracin
neurolgica.
-Estudio dermatolgico completo: gracias a la posibilidad de realizar estudio gentico, no
se recomienda realizar biopsia cutnea de forma generalizada. (Ver en el apartado de
diagnstico
las
indicaciones
de
biopsia
de
piel).
-Realizar
electroencefalograma:
si
se
sospecha
crisis.
-Estudios de neuroimagen con resonancia cerebral: si clnica neurolgica, focalidad, crisis,
retraso mental o neovascularizacin de la retina. Si la clnica es sugestiva de ictus, realizar
adems
angiorresonancia
(Pascual-Castroviejo
et
al
2006)
-Estudio oftalmolgico: especial inters en estudio de la retina y si es posible por
oftalmlogo
familiarizado
con
las
lesiones
tpicas
de
la
IP.
-Evaluacin
cognitiva
y
neuropsicolgica.
-En
varones
afectos
cariotipo.
En pacientes ya diagnosticados de IP y en funcin de las manifestaciones clnicas y de las
pruebas
previas
haremos
un
seguimiento
ms
estrecho:
-Seguimiento de la evolucin de las lesiones cutneas, pelo y uas.
-Video EEG: seriados en el caso de pacientes con crisis epilpticas.
-Reconsiderar neuroimagen y otras pruebas si cambios de sintomatologa o en la
exploracin.
-En todos ellos se realizar seguimiento oftalmolgico, dermatolgico y odontolgico cada
6 -12 meses, salvo clnica concreta que requiera controles peridicos ms frecuentes.

El pronstico de la enfermedad en ausencia de complicaciones en el periodo neonatal y de

manifestaciones neurolgicas, es generalmente bueno y la esperanza de vida es similar a la
de la poblacin general. Las manifestaciones oculares y neurolgicas son las responsables
de la principal morbilidad de la enfermedad. (Badgwell et al 2007, Pascual-Castroviejo et
al 2006, Scheuerle et al 2010)

5TRATAMIENTO:
No existe un tratamiento especfico de la IP. El tratamiento ser sintomtico, de
lasmanifestaciones clnicas en cada caso, con el objetivo de evitar complicaciones.
(Scheuerle
et
al
2010)
-Tratamiento de las lesiones cutneas: en funcin del estadio tratamiento dermatolgico
especfico de las lesiones. Evitar la sobreinfeccin de las lesiones cutneas, especialmente
en la primera fase de la enfermedad. Tratamiento de las lesiones ungueales y del vello
-Tratamiento de las manifestaciones neurolgicas: antiepilpticos, antiespsticos,
tratamiento rehabilitador, fisioterapia, atencin temprana, logopedia, programas educativos
adaptados
-Tratamiento especfico por odontolgo, maxilofacial de las anomalas dentarias
-Tratamiento oftalmolgico de las lesiones, tratamiento de las lesiones retiniana y de la
neovascularizacin con laserterapia, fotocoagulacin( O'Doherty et al 2011, Sanghi et al
2011).
El sndrome de Bloch-Sulzberger o incontinencia pigmentaria1 es una enfermedad
hereditaria poco frecuente que aparece de modo casi exclusivo en mujeres. Es una
genodermatosis que afecta ms frecuentemente al sexo femenino, al ser habitualmente
mortal in tero para los varones y, por tanto, acaba generalmente en aborto, no obstante, se
ha observado la supervivencia de varones enfermos con cariotipo 47 XXY o que poseen un
mosaicismos somtico para la delecin comn en el gen NEMO. Se trata de una displasia
ectodrmica y mesodrmica que sigue un patrn de transmisin autosmico dominante
ligado al cromosoma X, en concreto en un gen de la regin Xq28. Aunque afecta
principalmente a la piel, hay que considerar otros trastornos asociados, incluyendo defectos
dentales, episodios convulsivos, retraso mental, anomalas oculares y neoplasias infantiles.
Su principal caracterstica son unas lesiones drmicas hiperpigmentadas (con exceso de
melanina) por lo que se nombra tambin a este sndrome con la expresin latina
incontinentia pigmenti (incontinencia pigmentaria).

Cuadro clnico
En una primera fase, de caractersticas inflamatorias, se aprecian lesiones drmicas
pruriginosas, urticariformes, de morfologa lineal, con formacin de vesculas, que
aparecen a las pocas semanas del nacimiento. En algunos casos esta fase se continua con la
formacin de lesiones verrucosas hiperpigmentadas, con formacin de costras y pstulas,
que pueden permanecer durante meses. Durante la adolescencia y la vida adulta las lesiones

tienden a la atrofia, apareciendo placas hipopigmentadas o zonas de alopecia areata en el

cuero cabelludo.
Pueden darse de manera concomitante alteraciones oftalmolgicas (exoftalmos, estrabismo,
nistagmus, queratitis, catarata), alteraciones en la denticin, cuadros epileptiformes, retraso
mental u otros cuadros neurolgicos inespecficos. 2

Gentica de la enfermedad
La mutacin ms corriente localizada en IP2 es un rearreglo gnico como resultado de la
delecin de los exones 4 al 10 del gen NEMO (NF-kappa-B essential modulator),
actualmente conocido como gen IKBKG . En el 80% de los casos, la mutacin es debida a
reorganizaciones genmicas de novo. Este gen NEMO, que permite a las clulas responder
a seales externas, como las de los factores de crecimiento, posee 23 kb y contiene 10
exones.Adems de la delecin comn de 117-Kb, se han descrito otras mutaciones
intragnicas en el gen NEMO en enfermos con el Sndrome de Bloch-Sulzberger; por otra
parte tambin se han realizado estudios de inactivacin de un cromosoma X que han
mostrado que, mujeres afectas llevan a cabo preferentemente la inactivacin del
cromosoma X que porta el alelo mutante.
Con el fin de detectar esta deleccin, se pueden llevar a cabo diversos mtodos, por
ejemplo, el uso de tres oligos dentro de una misma reaccin. Los fragmentos de ADN que
tengan la mutacin, sern amplificados gracias a que dos de los oligos se posicionan lo
suficientemente cerca como para obtener un producto de PCR de 1 kilobase. El tercer oligo
se usa para controlar que la PCR se ha producido correctamente, ya que da lugar a un
producto de PCR de 1,2 kilobases, correspondiente al wild type.
En cuanto a la heredabilidad del Sndroma de Bloch-Sulzberger, se sabe que las mujeres
afectas tendrn un 50 % de tener hijos enfermos, en caso de varones suele mortal "in utero"
de forma que una mujer enferma tendr, por probabilidad, un 33 % de posibilidades de dar
a luz una hija sana, un 33 % de dar a luz a una hija enferma y un 33 % de dar a luz un hijo
sano, obviamente tambin tendr una cierta probabilidad de sufrir un aborto. Resulta
interesante destacar que existen pruebas diagnsticas prenatales que son capaces de
identificar si el feto tiene la mutacin siempre y cuando, dicha mutacin se haya
identificado en la madre enferma.