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REVISIONES

Cistitis hemorrgica
Mara Sereno Moyano, Beatriz Castelo Fernndez, Noelia Martnez Jez, Enrique Casado Senz
y Manuel Gonzlez Barn
Servicio de Oncologa Mdica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

La cistitis hemorrgica se define como un sangrado


vesical difuso agudo o insidioso. Las causas potenciales de hemorragia vesical son numerosas; incluyen txicos qumicos (agentes alquilantes como las
oxazofosforinas, el busulfn, tiotepa, derivados de
toloudina y de anilinas como los insecticidas y drogas de diseo), agentes inmunes (penicilinas, el danazol), radioterapia externa o intersticial, virus
(adenovirus tipo 11, virus BK y virus de Influenza
A), as como diversas etiologas idiopticas (amiloidosis en la artritis reumatoide). El diagnstico y tratamiento de esta complicacin a menudo resulta
problemtico. Por otro lado, la hemorragia vesical
secundaria a infecciones bacterianas, fngicas y parasitarias no est directamente recogida en esta revisin. Por tanto nos centraremos en las causas de
cistitis hemorrgica no debidas a infecciones de origen tumoral.
Palabras clave: cistitis hemorrgica, radioterapia,
oxazofosforinas, sulfato de 2-mercaptoetano sdico
(MESNA).

Haemorrhagic cystitis
Haemorrhagic cystitis is defined as acute or insidious diffuse vesicle bleeding. The potential causes
of bladder haemorrhage are numerous and include
chemical toxins (alkylating agents such as oxazophosphorine, busulfan, thiotepa, aniline, and toluidine derivatives such as dyes, insecticides and recreational drugs), immune agents (penicillins and
danazol), radiation (external or interstitial), viruses
(adenovirus type 11, BK virus and influenza A) and
idiopathic aetiologies (amyloidosis in rheumatoid
arthritis). Diagnosis and treatment of this condition
is frequently complicated. Vesicle haemorrhage secondary to bacterial, fungal or parasitic infections,
or cancer, will not be addressed directly in this review. As such, we focus on causes and treatment of
haemorrhagic cystitis that is not associated with infections or tumours.
Key words: haemorrhagic cystitis, radiation, oxazophosphorines, MESNA.

Sereno Moyano M, Castelo Fernndez B, Martnez Jez N,


Casado Senz E, Gonzlez Barn M. Cistitis hemorrgica: revisin de la literatura. Rev Oncol 2003;5(6):315-9.

INTRODUCCIN
La cistitis se caracteriza por ser un cuadro clnico que
agrupa sntomas como dolor suprapbico, polaquiuria, disuria y tenesmo vesical (o sensacin de miccin
inminente). Casos ms graves pueden incluir hematuria e incontinencia, hablando as de cistitis hemorrgica. La evaluacin inicial del cuadro requiere
descartar la presencia de una infeccin del tracto urinario o una lesin tumoral que por s mismas pudieran justificar dicha complicacin.
Por tanto, en esta revisin nos centraremos en la cistitis hemorrgica secundaria a las siguientes etiologas:

Correspondence: Dr. M. Sereno Moyano


Paseo del Carraperal, 33
28940 Grin. Madrid.
E-mail: mariasereno@yahoo.es
Received 24 December 2002; Revised 27 February 2003; Accepted
3 March 2003.
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qumica (por citostticos, fundamentalmente), radioterpica y vrica (sobre todo en relacin a los pacientes
trasplantados). Las oxazofosforinas son los agentes
ms frecuentemente implicados en el desarrollo de
esta complicacin, siendo un metabolito derivado de
su degradacin (acrolena) el responsable. Para su
instauracin son necesarias dosis altas del alquilante,
y una vez instaurado, segn su intensidad, existen
tratamientos ms o menos efectivos. La radioterapia
curativa como tratamiento de neoplasias plvicas es
tambin causa de sangrados vesicales. La radiacin
daa el epitelio vesical de forma aguda y crnica por
hipoxia mantenida, lo que puede dar origen a hemorragias cuantiosas y tardas al finalizar el tratamiento.
Los pacientes sometidos a trasplante de mdula sea
pueden presentar esta complicacin por diversas etiologas: por la administracin de alquilantes durante el
acondicionamiento, as como por el efecto de infecciones vricas. El agente aislado en ms ocasiones como responsable de este cuadro es el Poliomavirus BK,

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aunque tambin se har referencia a otros microorganismos. Por ltimo, se mencionarn otras causas
anecdticas de cistitis hemorrgica descritas en nuestro medio.

CISTITIS HEMORRGICA POR CITOSTTICOS


La cistitis hemorrgica secundaria a citostticos se
debe principalmente a oxazofosforinas (ciclofosfamida
e ifosfamida), busulfn (hasta un 16% de los pacientes sometidos a regmenes que incluyen este frmaco
sin ciclofosfamida desarrollan cistitis hemorrgica).
Otros agentes quimioterpicos utilizados como tratamientos intravesicales tambin se han relacionado
con esta complicacin; stos son la tiotepa (2%-49%
desarrollaron cistitis y un tercio cistitis hemorrgica)
y la mitomicina C (de un 6% a un 33%)1. La BCG usada para el tratamiento del carcinoma transicional de
vejiga in situ o superficial produce sntomas urinarios
irritativos secundarios a alteraciones inflamatorias
agudas y crnicas en el epitelio vesical. Para resolver
estos sntomas, a veces es necesario la administracin
de isoniacida y paracetamol2.
Dada la alta frecuencia de cistitis hemorrgica tras la
administracin de alquilantes, merece la pena centrarnos en la producida por dichos agentes.
Cistitis hemorrgica por oxazofosforinas
La ciclofosfamida es el agente alquilante ms utilizado. La administracin de este frmaco a dosis de ms
de 1 g al da se asocia con sntomas de cistitis simple
en un 24% de los casos, microhematuria en un 7%53% y macroscpica en un 0,6%-15%. stos aparecen
generalmente al poco tiempo de su administracin,
pero a veces tardan aos en manifestarse. Por otro lado, cuando damos dicha sustancia por va oral (sobre
todo para tratamiento de procesos benignos, como
enfermedades autoinmunes) se ha visto una mayor
incidencia de carcinoma de epitelio transicional (2%5,5% de los pacientes)3.
Patogenia
La ciclofosfamida se degrada en el hgado dando lugar a hidroxiciclofosfamida que se transformar en
aldofosfamida por la clula tumoral, a partir de la
cual se generar mostaza fosforamina (metabolito
antineoplsico activo) y el urotxico acrolena. La
ifosfamida recorre otra va siendo metabolizada directamente en el hgado a mostaza fosforamina y
acrolena. Nuestro organismo, para defenderse de los
efectos txicos de estos metabolitos, fabrica un tiol
natural, el glutation, que acta de citoprotector. Sin
embargo, dicha sustancia se encuentra en cantidades
mnimas en orina1.

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Anatoma patolgica
Las lesiones vesicales secundarias son dosis acumulativas. La evolucin patolgica de cistitis hemorrgica se inicia a las 4 horas de su administracin, apareciendo inflamacin aguda difusa que se manifiesta
con edema e hiperemia de la mucosa. En ocasiones
se objetivan hemorragias focales que se tien con
azul de metileno que indica lesin de la mucosa. La
atipia puede ser muy pronunciada y a menudo se observan abundantes mitosis. A las pocas semanas se
produce hiperplasia, telangiectasias y proliferacin
papilar, finalizando todo el proceso con fibrosis y descenso de la capacidad de llenado vesical. Cuando esta
complicacin aparece, el mejor tratamiento es la prevencin3.
Clasificacin
En funcin de la cuanta del sangrado podemos clasificar la cistitis hemorrgica en tres categoras1:
1) Leve: en la que no se produce un descenso agudo
del hematocrito ni existe necesidad de transfusin.
2) Moderada: descenso del hematocrito durante varios das, necesidad de transfusin de menos de 6
concentrados de hemates y presencia de cogulos
que responden a medidas sencillas.
3) Severa: con descenso importante del hematocrito,
con necesidad de ms de 6 concentrados de hemates
y refractariedad a otros tratamientos habituales.
Tratamiento
Una vez que la cistitis hemorrgica se presenta, en
funcin del riesgo caben diversas posibilidades teraputicas aditivas en s mismas:
1) Cistitis hemorrgica leve: cuando sta se presenta
es necesario interrumpir el tratamiento con oxazofosforinas o disminuir la dosis. La hidratacin abundante, el forzar la diuresis y la alcalinizacin de la orina
constituyen el tratamiento estndar. Si no fuera suficiente, las irrigaciones vesicales con agua, suero salino, nitrato de plata o aluminio seran suficientes para
cohibir el sangrado.
2) Cistitis hemorrgica moderada: en este caso el tratamiento obliga a la evacuacin de los cogulos formados mediante cistoscopia, usando irrigaciones de
suero salino. A veces no es suficiente y es necesaria la
utilizacin de otros compuestos ms agresivos: nitrato de plata (efectivo en el 68% de los casos deteniendo
la hemorragia). Una complicacin inusual es la precipitacin de las sales de plata en los tbulos renales
colectores causando una necrosis tubular aguda con
la insuficiencia renal secundaria aguda. Otra sustancia tambin empleada es la solucin de aluminio al
1%4; un compuesto seguro con un porcentaje variable
de xitos cohibiendo la hemorragia. Acta mediante

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un procedimiento de cementacin de mucosa urotelial, inhibiendo de esta manera la formacin de edema local, y por tanto la inflamacin consecuente. En
algunos casos se han observado reacciones alrgicas
al compuesto y muy raramente elevacin de los niveles sricos de aluminio con el infrecuente desarrollo
de encefalopata. El cido -aminocaproico5 es una
sustancia que puede administrarse por va oral y parenteral, y que acta como inhibidor de la fibrinolisis
bloqueando a su vez las sustancias activadoras del
plasmingeno. Varios trabajos han demostrado que
su administracin mejora la hemostasia en hemorragias vesicales. La dosis habitual es de entre 0,5-1,25
g/hora en perfusin de 24 horas hasta un mximo de
30 g al da, consiguiendo la mxima respuesta a las 812 horas. Una complicacin a tener en cuenta es la
formacin de cogulos y riesgo de cuadros de hipotensin severa-moderada.
Artculos recientes han propuesto tambin las prostaglandinas como tratamiento preventivo de la cistitis
hemorrgica. Tanto la PGE2 y F2 se ha visto que tienen efectos beneficiosos en cistitis hemorrgicas
cuando se administran parenteralmente o por va intravesical6-7.
3) Cistitis hemorrgica severa: para el tratamiento
de la cistitis hemorrgica severa contamos, adems de
con los procedimientos anteriores, con otras tcnicas
que incluyen la ciruga mayor: las instilaciones de
formalina8, un formaldehdo inhibidor competitivo
de la acrolena, son desde hace tiempo el mayor y
ms efectivo tratamiento local de la cistitis hemorrgica. Al igual que la acrolena, se une mediante enlaces covalentes con las distintas protenas de membrana del epitelio vesical. La desventaja de este
procedimiento es que su instilacin es muy dolorosa,
por lo que generalmente se requiere anestesia general o locorregional. El volumen de instilacin recomendado es de unos 50 cc y la duracin de la instilacin oscila entre 4 y 10 minutos. Su administracin
est contraindicada en pacientes con reflujo vesicoureteral por riesgo de fibrosis ureteral e hidronefrosis
secundaria. La extravasacin con formalina de la vejiga puede producir peritonitis qumica y formacin
de fstulas tardas. Otros procedimientos son la utilizacin de fenol, suero salino congelado en administracin continua (24-48 horas), levarterinol (usado
experimentalmente en animales con cistitis hemorrgicas inducida por ciclofosfamida, pendiente de
resultados definitivos), vasopresina, etc. Cuando las
sustancias anteriores no son suficientes para cohibir
el sangrado debemos recurrir a procedimientos quirrgicos que pasan por la ligadura o embolizacin de
la arteria hipogstrica y la cistectoma, junto a diversos procedimientos derivativos como la ureterosigmoidostoma, ureterostoma cutnea y formacin de
la neovejiga. Sin embargo, el mejor tratamiento de la
cistitis hemorrgica es la prevencin, pues una vez
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establecida, sobre todo si es severa, suele acabar en


cistectoma.
Profilaxis
El descubrimiento de frmacos capaces de neutralizar los metabolitos txicos es un recurso importante
para combatir la cistitis por ciclofosfamida. El sulfato
de 2-mercaptoetano sdico (MESNA) es un compuesto sulfdrico que se administra por va intravenosa y
se excreta rpidamente a travs del tracto urinario.
Tras su administracin se forman complejos inactivos
(DIMESNA). Tanto el MESNA como el DIMESNA
(su metabolito), son compuestos hidrfilos que no ingresan en el interior celular. stos forman complejos
con el grupo metilo de la acrolena resultando as un
tioter atxico. Pero adems de este mecanismo, acta tambin formando complejos con la ciclofosfamida inhibiendo as su degradacin y la formacin del
txico acrolenico. Se recomienda fraccionar su administracin en tres dosis, y suele ser un 100%-140% de
las dosis de alquilante. Se administra un 20% 15 minutos antes del citosttico. Las dos dosis restantes se
administran 4 y 8 horas despus de la primera dosis
de MESNA. La vida media de este compuesto es de
unos 35 minutos, lo que explica su fraccionamiento
en la administracin. Los efectos secundarios de esta
sustancia son mnimos y consisten en la presencia de
cefalea, diarrea y dolor en extremidades.
Otras sustancias administradas para prevenir el desarrollo de cistitis hemorrgica al administrar las oxazofosforinas es la N-acetil-cistena; sin embargo, su
efecto uroprotector aparece cuando se administra a
dosis equivalentes de alquilante (relacin 1:1,
peso/peso), lo que explica dosis intravenosas o intravesicales muy elevadas. Adems no existen datos concluyentes sobre la posible interferencia con el efecto
inmunosupresor y citotxico de la ciclofosfamida. Se
han descrito tambin otros uroprotectores como las
hierbas de berberina, estrgenos conjugados orales,
etc.
En lo que a la cistitis rdica se refiere, agentes protectores como el pentasulfanpolisulfato sdico, esteroides, orgotena y oxgeno hiperbrico se han usado
con objeto de prevenir esa complicacin.
CISTITIS HEMORRGICA POR RADIOTERAPIA
Esta complicacin aparece con frecuencia en el tratamiento radioterpico de tumores genitourinarios con
intento curativo. Las indicaciones de radioterapia plvica externa incluyen los tumores de prstata, recto,
vejiga, endometrio, crvix, vagina y ano10. A pesar del
perfeccionamiento tcnico de este tratamiento (radioterapia de intensidad modulada, mejor definicin del
volumen blanco de irradiacin, etc.), todava se observan sntomas urinarios en un 42% de los pacientes

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irradiados dentro de los primeros meses postratamiento y los sntomas urinarios crnicos se mantienen en un 10% de los casos (desde leve hematuria recidivante a cistitis hemorrgica severa)11.
Anatoma patolgica
Las lesiones histopatolgicas resultantes atraviesan
tres fases:
1) Aguda: alteraciones a las 4-6 semanas de la administracin del tratamiento y caracterizada por edema
de mucosa, hiperemia del epitelio e inflamacin resultante.
2) Subaguda: que aparece desde 6 meses a dos aos
del inicio de la terapia y se caracteriza por la necrosis
del endotelio y la aparicin de endarteritis obliterante
con la hipovascularizacin e isquemia epitelial consecuente.
3) Pasados ms de dos aos las lesiones que persisten
constituyen la fase crnica caracterizada por fibrosis,
lceras isqumicas y ocasionalmente perforacin vesical3.
Tratamiento
Para el tratamiento de la cistitis rdica contamos con
los procedimientos generales anteriormente mencionados, pero adems existen otros procedimientos
ms especficos en este caso. Uno de ellos es la hidrodistensin. La administracin de presin hidrosttica
se introdujo inicialmente para tratamiento de la hematuria secundaria a tumores intravesicales. Actualmente se usa como alternativa en el tratamiento de la
cistitis hemorrgica postrdica. Consiste en el taponamiento de los vasos vesicales mediante al administracin de presin hidrosttica con baln a 25 cm H2O
sobre la presin arterial diastlica del paciente. Otro
procedimiento novedoso es la aplicacin de oxgeno
hiperbrico12. Consiste en la administracin de O2 al
100% con una presin de entre 2 y 3 atmsferas durante un tiempo mnimo de 80-100 minutos, con una
periodicidad de una sesin al da durante 5 das a la
semana hasta su resolucin. El mecanismo por el que
actuara se basa en la estimulacin sobre la mucosa
isqumica de la angiognesis, proliferacin de fibroblastos y de colgeno. Escasos y poco habituales son
los efectos secundarios (otalgias ocasionalmente).
Existe algn estudio reciente que presenta resultados
prometedores al respecto13.
CISTITIS HEMORRGICA EN
TRASPLANTADOS
La cistitis hemorrgica en estos pacientes es una
complicacin a tener siempre en mente. Por su frecuente exposicin a regmenes que contienen ciclofosfamida, y eventualmente la exposicin a progra-

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mas de acondicionamiento pretrasplante que requieren irradiacin corporal total pueden ser objeto de
cistitis complicadas. No obstante, un 2% de los pacientes tratados con regmenes de acondicionamiento
que no incluyen oxazofosforinas han presentado cistitis hemorrgica. Sin embargo, cuando el acondicionamiento incluye agentes alquilantes la incidencia aumenta a 13%-56%2. Por otro lado, en varios estudios
se ha visto que el trasplante alognico tiene ms riesgo que el autlogo de desarrollar esta complicacin14,15. El motivo por el cual esto es as, no queda
aclarado en la literatura de forma concluyente, aunque se intenta explicar por la presencia de un mayor
estrs inmunolgico en el primero. Adems del tipo
de trasplante existen otros factores de riesgo en este
grupo de pacientes: tratamiento con alquilantes y busulfn, haber recibido radioterapia previa, cateterismo uretral, medicaciones concurrentes, infecciones,
trastorno de la coagulacin y trombopenia.
Cistitis por virus
La cistitis hemorrgica vrica es una causa a considerar en este grupo de pacientes. Varios son los virus
implicados en su patogenia causantes de dicho cuadro, bien durante la primoinfeccin o por reactivacin (frecuente en estos pacientes gracias al grado de
inmunosupresin al que habitualmente estn sometidos)14. El Poliomavirus BK es el ms frecuentemente
implicado15,16. Otros son el Adenovirus tipo 11 y 2217,
Papovavirus, virus Influenza A, citomegalovirus (CMV)
y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En
estos casos la hematuria aparece a los 50 das postrasplante. El diagnstico se basa en tcnicas como la
microscopia ptica (con la realizacin de pruebas
muy tiles como la de Papanicolau, visualizando los
cuerpos de inclusin intracitoplasmticos de clulas
transicionales en el epitelio de la vejiga, etc.). Otro
procedimiento diagnstico ms fidedigno es la microscopia electrnica, que nos permite ver de una
manera directa las partculas vricas en el sedimento
urinario. Adems de todo lo anterior, la determinacin por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
puede ayudarnos a filiar el cuadro3.
Tratamiento
El tratamiento de esta complicacin pasa por las medidas generales descritas previamente (hidratacin
abundante, alcalinizacin de la orina, etc.), as como
procedimientos etiolgicos. Cuando se confirma la
presencia de Poliomavirus BK, la infusin continua
de vidarabina a dosis de 10 mg/kg/da a pasar en 12
horas durante 5 das, ha mostrado buenos resultados18. El cidofovir tambin se ha usado aunque con
menos xito en el tratamiento de la cistitis por poliomavirus. Si el causante del cuadro es el CMV, la ad-

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ministracin de ganciclovir a dosis de 5 mg/kg intravenoso dos veces al da ha demostrado buenos resultados en distintos trabajos3. Otro agente etiolgico a
tener en cuenta es el adenovirus contra el cual la administracin de ribavirina a 9 mg/kg/8 horas ha demostrado buenos resultados18.
OTRAS ETIOLOGAS DE LA CISTITIS
HEMORRGICA
Los antibiticos han sido los frmacos ms frecuentemente implicados en el desarrollo de esta complicacin. Dentro de stos, las penicilinas (meticilina, nafcilina, ticarcilina, piperacilina y carbenicilina) han
sido las ms involucradas1. La incidencia es de entre
4%-8% de los casos. El diagnstico es de exclusin, y
se sospecha cuando aparece la clnica acompaada
de eosinofilia, piuria, hematuria y cultivos negativos.
Los mecanismos patognicos implicados son de hipersensibilidad y el cuadro remite rpidamente tras
la suspensin del tratamiento.
Otros frmacos no citostticos tambin pueden ser
causa de cistitis hemorrgica. Su mecanismo de accin puede ser directo o tambin mediante reacciones
de hipersensibilidad. Dentro de los frmacos que producen dao directo encontramos la turpentina, el
ter, violeta de genciana, supositorios de anticonceptivos, las anilinas y las toluidinas. El que acta por
mecanismos idosincrsicos es el danazol. Por otro
lado, la cistitis hemorrgica tambin puede formar
parte del cortejo sintomtico de otras enfermedades
sistmicas, como la amiloidosis primaria y la secundaria a enfermedades crnicas, como la enfermedad
de Crohn o enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide). El procedimiento de la fototerapia intravesical se ha descrito como un mecanismo desencadenante de cistitis grave. Consiste en la administracin
de un fotosensibilizante por va intravenosa (generalmente, un derivado hematoporfirnico) que pasados
dos das es sometido a la fototerapia3.
CONCLUSIN
Por tanto, la prevencin de la cistitis hemorrgica quimioinducida pasa por una atencin y seguimiento
estrecho basado en la hidratacin intensiva y la administracin de antitoxinas, como MESNA. El tratamiento, sin embargo, segn se ha expuesto previamente, consiste en una serie de medidas que
inicialmente se limitan a procedimientos conservadores y que, en funcin de la gravedad y respuesta a las
anteriores, ser necesario recurrir a procedimientos
quirrgicos.

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