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2.

Compreender a maturao do eixo hipotlamo-hipfise-gonadal


feminina.
Modificaes Hormonais na Puberdade
Todas as transformaes aqui citadas como pertencentes puberdade s ocorrem nessa
fase da vida devido reativao do eixo HHG, que gradualmente retoma seu pleno
funcionamento, possibilitando a secreo progressiva de hormnios sexuais pelos
ovrios e testculos. Esses esterides sexuais sero responsveis pelas profundas
mudanas biolgicas, morfolgicas e psicolgicas a que os adolescentes sero
submetidos. Nessas mudanas, tambm sero envolvidos os hormnios do crescimento,
tireoidianos e adrenais, bem como vrios fatores neurossecretores; e/ou hormonais e
todos os moduladores somticos do crescimento.
Eixo Hipotlamo-Hipfise-Gonadal
Funcionamento do Eixo
O hipotlamo uma regio situada no assoalho do terceiro ventrculo que integra as
mensagens do sistema nervoso central (SNC), transmitindo-as ao sistema endcrino
atravs da hipfise, situada imediatamente abaixo dele. O ncleo arqueado do
hipotlamo, localizado na sua regio ventromedial, contm neurnios neurossecretores,
cujos axnios terminam na eminncia mediana, uma regio centro-hipotalmica. As
terminaes desses axnios secretam o hormnio liberador das gonadotrofinas GnRH
(tambm chamado de LHRH) , de forma pulstil, exclusivamente para dentro da
circulao porta-hipofisria.
O GnRH age sobre o lobo anterior da hipfise (adenoipfise), onde estimula as clulas
produtoras de gonadotrofinas (gonadotrofos), promovendo a sntese e a liberao do
hormnio luteinizante (LH) e do hormnio folculo-estimulante (FSH). Sabe-se que a
hipfise s responde ao estmulo do GnRH quando este ocorre de forma pulstil,
gerando tambm a liberao pulstil de LH e FSH. As gonadotrofinas agiro sobre as
gnadas, promovendo a secreo dos esterides sexuais 17 b-estradiol no sexo feminino
e testosterona no sexo masculino , que atuaro sobre os tecidos-alvo, promovendo as
mudanas fsicas tpicas do perodo pubertrio. Sob a mesma ao, as gnadas tambm

liberaro inibina, que participar do mecanismo de regulao do eixo.


Especificamente no sexo feminino, as gonadotrofinas agem de forma, intermitente sobre
os folculos primrios, localizados na regio cortical dos ovrios. O hormnio
luteinizante estimula as clulas da teca a produzirem andrgenos. O FSH estimula o
crescimento do folculo ovariano e tambm a atividade da aromatase, que converte os
andrgenos produzidos na teca em estrgenos (principalmente o estradiol E2).3 O LH
tambm responsvel pela maturao folicular e pela ovulao, com posterior formao
do corpo lteo que secretar, alm de estrgenos, tambm a progesterona (P).
Auto-Regulao
A regulao desse eixo depende dos nveis sricos dos prprios hormnios que o
compem. Os esterides sexuais e a inibina atuam sobre o hipotlamo e a hipfise,
promovendo a reduo da secreo de GnRH e LH/FSH. Da mesma forma, as
gonadotrofinas atuam sobre o hipotlamo, reduzindo a secreo de GnRH. Tal atividade
inibitria inversamente proporcional aos nveis circulantes desses hormnios e
denominada feedback negativo.
Outro mecanismo de controle do eixo advm do sistema nervoso central (SNC, onde
neurnios catecolinrgicos e serotoninrgicos, atravs dos seus efeitos sobre as
norepinefrinas, serotoninas e dopaminas hipotalmicas e do hormnio liberador das
corticotrofinas e peptdeos opiceos, exercem controle intrnseco sobre os neurnios
produtores de GnRH, alterando a amplitude e a freqncia dos pulsos de
GnRH. Finalmente, o prprio GnRH exerce ao negativa na sua prpria secreo.
Na metade do ciclo menstrual, no momento em que os ovrios atingem um nvel
elevado de produo de estrgeno e conseguem mant-lo por um tempo maior, a ao
inibitria do estrgeno sobre o hipotlamo torna-se estimulatria (feedback positivo),
provocando uma maior liberao de GnRH que, por sua vez, aumentar a liberao de
LH e FSH, elevando ainda mais os nveis sricos de estradiol. Essa elevao aguda do
estradiol plasmtico provocar a ruptura do folculo ovariano, denominada ovulao.
Aps a ovulao, os nveis de estrgenos caem abruptamente, e sua ao sob o
hipotlamo volta a ser inibitria (feedback negativo). Essa inverso do feedback

ocorrer ciclicamente, permitindo a ovulao peridica na mulher adulta.


A sensibilidade do hipotlamo em detectar os nveis circulantes de gonadotrofinas e
esterides sexuais, bem como a intensidade da ao do efeito inibitrio intrnseco do
SNC, ser responsvel pela reduo do funcionamento do eixo HHG durante a infncia.
Da mesma forma, bem provvel que o feedback negativo exercido pelo GnRH
endgeno sobre sua prpria secreo, combinada com as b-endorfinas, possa participar
no mecanismo restritivo da gerao de pulsos do hipotlamo no perodo prpuberal.
Padro de Secreo das Gonadotrofinas
A adolescente, no final de seu desenvolvimento puberal, e as mulheres adultas prmenopusicas apresentam dois padres distintos de secreo de gonadotrofinas: o tnico
e o cclico. O padro tnico ou basal caracterizado pela liberao hormonal
constantemente regulada pelos prprios nveis hormonais circulantes, exercida
pelo feedback negativo. Este o padro geral existente nos homens e um dos
mecanismos de controle na mulher.
O padro cclico caracteriza-se pela elevao acentuada dos nveis circulantes de
estrgeno, provocando um efeito estimulante sobre a secreo de
gonadotrofinas (feedback positivo), que elevaro ainda mais os nveis de estrgenos
sricos necessrios para a ovulao.
Funcionamento do Eixo nas Diversas Idades
O funcionamento desse eixo sofre amplas variaes desde a vida embrionria at o
estabelecimento do seu funcionamento normal na vida adulta. O entendimento dessas
variaes toma-se indispensvel para o esclarecimento das modificaes hormonais que
proporcionaro o estabelecimento da puberdade. Os neurnios produtores de GnRH tm
origem embriolgica no ncleo olfatrio e migram at o ncleo arqueado durante as
primeiras semanas de vida intra-uterina.7
O GnRH detectado no crebro com quatro ou cinco semanas aps a concepo,mas
apenas na sexta ou oitava semana detectado no hipotlamo, em uma concentrao de 4

a 6,5 pg/mg de tecido. A partir da 11 semana, o hipotlamo secreta GnRH com


conseqente liberao de LH e FSH. No sexo feminino, o pico de secreo de GnRH se
observa entre a 34 e a 38 semanas intra-uterinas; j no sexo masculino o pico ocorre
entre a 21 e a 25 semanas.
O pico de LH na hipfise ocorre mais cedo no sexo feminino (entre a 15 e a 19
semanas) do que no sexo masculino (20 a 24 semanas). O FSH na hipfise e no soro
detectado por volta da dcima semana, atingindo concentrao mxima no meio da
gestao. Este pleno funcionamento do eixo HHG o responsvel pela diferenciao
sexual. No final da gravidez, o aumento da produo de esterides sexuais pela unidade
fetoplacentria levar a uma reduo do GnRH devido ao aumento gradual do
mecanismo de feedback negativo, que consequentemente reduzir os nveis de LH e
FSH do feto.
Ao nascimento, os nveis de LH e FSH esto completamente baixos, mas mensurveis
no sangue perifrico. Ambos tm tendncia a diminuir nos primeiros 4 a 5 dias de
vida. O mecanismo de feedback plenamente funcionante ao nascimento, tanto que,
com a interrupo da ao dos esterides sexuais maternos, os nveis de gonadotrofinas
elevam-se significativamente, porm com padres temporais diferentes entre o LH e o
FSH e entre os sexos.
H um rpido aumento no LH e no FSH, com pico entre a primeira semana e o terceiro
ms de idade. No entanto, o aumento no LH maior nos homens, enquanto o aumento
no FSH maior e mais precoce nas mulheres. No sexo masculino, o pico plasmtico do
LH e do FSH ocorre entre 1 e 3 meses de vida, e nveis pr-puberais so observados a
partir dos 3 ou 4 meses. No sexo feminino, o FSH continua aumentando por um perodo
maior do que nos homens, e o pico de FSH atinge valores semelhantes aos encontrados
na mulher na psmenopausa e declina lentamente at um mnimo aos 2 ou 3 anos de
vida.
At 6 meses de vida, no sexo masculino, e 12 meses, no sexo feminino, ainda h
aumentos transitrios de gonadotrofinas e de esterides sexuais. Inicia-se, a partir da,
um longo perodo em que o eixo HHG ser mantido hipofuncionante devido inibio
intrnseca do SNC sobre o hipotlamo, bem como pelo aumento da sensibilidade

hipotalmica ao mecanismo de feedback negativo, verificando-se baixos nveis sricos


de LH e FSH. Alguns estudos demonstram que, mesmo em crianas pr-pberes,
evidencia-se um padro pulstil de secreo de gonadotrofinas. com pulsos de baixa
freqncia e amplitude estando os picos presentes durante a noite.
A supresso desse circuito durante quase toda a infncia se deve ao mecanismo de
feedback negativo exercido pelos hormnios gonadais sobre o hipotlamo (e
provavelmente tambm sobre a hipfise). Nessa fase, um hipottico mecanismo sensor
do hipotlarrio, que se convencionou chamar de "gonadostato", se mostra extremamente
sensvel ao efeito supressivo dos hormnios gonadais circulantes. Nesse "ponto" de alta
sensibilidade do gonadostato, muito pouco GnRH liberado pelo hipotlamo, pouca
gonadotrofina secretada pela hipfise, e a concentrao dos hormnios gonadais
permanece baixa.
Em decorrncia do baixo estmulo hipotalmico, a hipfise pr-puberal. apresenta uma
baixa capacidade de secreo de LH em presena de estmulos agudos. Um exemplo
disso o pequeno aumento de LH e FSH aps a administrao de GnRH sinttico (teste
do LHRH) nas crianas impberes. Com a aproximao da puberdade, aumentam os
pulsos de GnRH, levando os gonadotrofos a acumular maiores reservas de LH libervel.
Por isso, crianas j no perodo peripuberal (meses antes das primeiras manifestaes
somticas da puberdade) e na puberdade respondem ao LHRH exgeno com aumento
significativo nos nveis de gonadotrofinas.
Aproximadamente dois anos antes do surgimento dos primeiros sinais fsicos de
puberdade, a funo do eixo HHG aumenta gradualmente e expressa pelo aumento da
amplitude e da freqncia dos pulsos de GnRH com conseqente aumento da secreo
de LH e FSH. O padro qualitativo, bem como o quantitativo dessas secrees, sofre
profundas mudanas durante a puberdade. A resposta ao estmulo com GnRH aumenta
progressivamente nos dois sexos, mas o aumento do FSH muito menos marcado do
que o do LH.
Essa reativao do eixo leva maturao sexual que corresponder puberdade. Os
meninos parecem necessitar de maiores picos de GnRH do que as meninas para
exibirem as manifestaes somticas equivalentes. Provavelmente, a hipfise feminina

secreta gonadotrofinas em um limiar mais baixo de estimulao pelo GnRH. Esse


fenmeno explicaria por que a puberdade nas meninas comea mais cedo do que nos
meninos e por que a incidncia de puberdade precoce idioptica maior em meninas,
enquanto o atraso constitucional da puberdade mais comum em meninos.
A primeira demonstrao inequvoca das modificaes biolgicas da puberdade o
surgimento de liberaes pulsteis; noturnas de LH. No incio, os picos de LH tero um
ritmo circadiano com pulsos freqentes de baixa amplitude (puberdade inicial) que,
gradualmente, com a evoluo da puberdade, iro diminuindo em freqncia e
aumentando em amplitude (puberdade intermediria), at surgirem tambm durante o
dia, conforme as transformaes puberais cheguem ao seu final.
Com a gradual maturao do eixo, o hipotlamo toma-se capaz de liberar maiores
quantidades de GnRH que, induzindo a formao de maiores reservas hipofisrias de
gonadotrofinas, com ao conseqentemente mais intensa sobre os folculos; ovarianos,
responder com acentuada liberao de estradiol. Ao atingir esse estgio (na segunda
metade do perodo puberal), os ovrios estaro aptos a exercer o feedback positivo que
permitir estabelecer a ovulao. Concluda a puberdade, encontraremos o padro
secretrio adulto, caracterizado por picos de gonadotrofinas ocorrendo a cada 1 a 2
horas, sem amplificao durante o sono.
Regulao do Incio da Puberdade
Os eventos da puberdade fazem parte de um programa rigoroso, geneticamente
determinado, que parece comear na primeira infncia e provavelmente ainda durante a
vida fetal, atravs da estruturao de todo o eixo hormonal, compreendido pelo
hipotlamo, hipfise, gnadas e tecidos-alvo. Como j foi descrito anteriormente, o eixo
HHG tem seu primeiro pico de ao durante os primeiros dois trimestres da gestao
(promovendo a diferenciao sexual), e na infncia inicial toma-se hipofuncionante,
assim se mantendo durante toda a infncia.
Dois mecanismos foram propostos para o longo perodo de aquiescncia do eixo:

1. Que a supresso do eixo decorrente do desenvolvimento de uma alta sensibilidade


do hipotlamo aos nveis circulantes de esterides sexuais. Essa alta sensibilidade do
eixo HHG ao sistema de feedback negativo dominante na primeira infncia.
2. Que a supresso do eixo decorrente da ao inibitria intrnseca do SNC em que
neurotransmissores, neuromoduladores e fatores metablicos agem sobre os neurnios
produtores de GnRH, alterando sua sntese e liberao. Esse mecanismo independente
dos esterides sexuais e predomina por toda a segunda infncia (4-11 anos).
O incio das modificaes fsicas puberais decorre da reativao do eixo HHG e
conhecendo os fatores que influenciam essa reativao que nos aproximaremos do
entendimento sobre a regulao do incio da puberdade.
O centro hipotalmico que regula a secreo de onadotrofinas (gonadostato) aumenta
gradualmente o seu limiar de sensibilidade ao feedback negativo exercido pelos
esterides circulantes conforme a puberdade se aproxima. Durante a infncia, so
suficientes baixos nveis de estrgeno para inibio do centro regulador hipotalmico.
Com a proximidade da puberdade, os nveis de esterides sexuais gonadais devero ser
gradualmente maiores para restringir a sntese e a liberao do GnRH hipotalmico e,
secundariamente, das gonadotrofinas. Assim um novo equilbrio estabelecido, e o
controle pelo feedback exercido sobre um centro hipotalmico com sensibilidade
progressivamente menor.
Nas meninas, a deidroepiandrostenediona DHEA) e o sulfato de
deidroepiandrostenediona SDHEA) aumentam precocemente por volta dos 6 ou 7 anos
e, um ou dois anos depois, inicia-se o aumento da androstenediona. Esses esterides
poderiam agir sobre o hipotlamo, provocando sua gradual dessensibilizao. No
entanto, h poucas evidncias de que a adrenal tenha alguma influncia no incio da
puberdade.
Embora andrgenos adrenais; possam estar envolvidos na induo do crescimento prpuberal e na maturao epifisial, parece que sua contribuio pequena ou nula no
estiro puberal. Eles so responsveis pelo surgimento dos plos axilares e, em parte,

pelo aparecimento dos plos pubianos na adolescncia. A poca da puberdade tem sido
ligada ao conceito vago de maturidade do SNC. A maturao uma decorrncia ou
conseqncia da totalidade dos fatores ambientais e genticos que levam a retardar ou
acelerar o seu incio.
atravs das altera es na inibio intrnseca do SNC sobre o hipotlamo. Esses fatores
se manifestam ao longo dos anos ou em momentos especficos e, por fim, tm influncia
sobre o tempo de incio da puberdade.Incluem desde aspectos nutricionais, de sade em
geral, geogrficos, altitude, entre outros. Situaes como doenas crnicas, privao
psicossocial, abuso infantil persistente, estresse psicolgico ou fsico persistente
(incluindo treinamento competitivo intensivo) podem atrasar a puberdade.
Em contraste, doenas do SNC podem acelerar a puberdade. Fresch e Revelle sugerem
que, nas meninas, necessrio que seja atingida uma mdia de peso de 48 kg para o
incio do estiro puberal e da menarca. Esta idia tem respaldo na menarca mais precoce
em meninas com obesidade exgena e na menarca mais tardia nas desnutridas. No
entanto, a relao causal baixo peso, baixo metabolismo, obesidade e a poca do incio
da puberdade -no tem sido confirmada por dosagens diretas.
Apesar de todas as modificaes que ocorrem nos seres humanos no decorrer do
desenvolvimento sexual e puberal, o mecanismo primrio que inicia tais modificaes
puberais ainda e hipottico.