XIII.

GLICOPPTIDOS(GLUCOPPTIDOS)
Dr:Amaury Nez Betancourt.
Est. Ivette Gonzlez Fajardo.
1. Introduccin.
Los glicopptidos son compuestos polipeptdicos que no tienen semejanza con otro grupo
de antimicrobianos. Las propiedades antimicrobianas de este grupo de medicamentos
comenzaron con el descubrimiento de la vancomicina en 1956, a partir del actinomyceto
Streptomyces orientalis(actualmente Amycolatopsis orientalis), que se aisl en muestras
de suelo de Indonesia e India. Otro componente del grupo es teicoplanina obtenido de
Actinoplanes teichomyceticus en 1978. Sus indicaciones eran escasas hasta la emergencia
de cepas de S.aureus meticilino resistente. Luego de un gran incremento en su uso se ha
observado el desarrollo de resistencia en Enterococcus spp e incluso en S. aureus. Esto
conduce a la necesidad desarrollar nuevas drogas y de controlar el uso de la vancomicina,
la que debe ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria. Su importancia en
la teraputica antiinfecciosa ha aumentado en los ltimos aos debido al incremento de
infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistentes a cloxacilina.
2. Consideraciones generales
1. Actividad bactericida lenta y tiempo-dependiente.
2. Muy activos frente a cocos Gram positivos y Clostridium.
3. No son activos frente a gramnegativos,micobacterias ni hongos.
4. No se absorben por va oral.
5. La vancomicina no se debe administrar por via intramuscular.
6. Gran volumen de distribucin, aunque penetran mal en diversos compartimentos
corporales, tales como el lquido cefalorraqudeo (incluso con meninges
inflamadas), los tejidos blandos (en particular biomateriales) y el parnquima
pulmonar.

3. Estructura Qumica
Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son compuestos de peso
molecular muy elevado. La estructura central es un heptapptido. Ambos
compuestos, vancomicina y teicoplanina, se diferencian en los aminocidos
situados en posicin 1 y 3 y en algunos de los sustituyentes laterales de los residuos
aromticos.

Consta de un disacrido
(vancosamina y
glucosa), dos unidades
hidroxiclorotirosina,
tres sistemas
fenilglicina sustituidos,
N-metil-leucina y la
amida del
cido asprtico; todos
estos componentes
estn unidos por una
cadena
peptdica de siete
miembros.

4. Mecanismos de accin
Son antibiticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram
positivas. Actan al nivel de la biosntesis de la pared celular de bacterias en divisin,
inhibiendo la sntesis del peptidoglicano en su segunda fase, un estadio previo al
momento de accin de los betalactmicos, por lo que no hay resistencia cruzada ni
competencia por los sitios de unin. Secundariamente la vancomicina actuara por
otros mecanismos como es la afectacin de la permeabilidad de la membrana
citoplasmtica e inhibicin de la sntesis de ARN, que se ejerce despus que el
frmaco se uni al peptidoglicano. Otros glicopptidos que estn en estudio tendran
otros mecanismos de accin.

Inhiben la sntesis de la pared celular bacteriana, inhibiendo las reacciones de

la peptidoglicanpolimerasa y de las transpeptidadasas.

Afecta la membrana citoplasmtica de los protoplastos por la alteracin de la

permeabilidad.

Inhiben la sntesis de RNA.

4. Mecanismos de resistencia.
Se debe a la sntesis de protenas de membrana incapaces de unirse a estos
antibiticos. Se describen 3 tipos principales de resistencia en Enterococcus spp:

resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glicopptidos,

plasmdica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium
y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2
glicopptidos
resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosmica y no
transferible. Suele afectar slo a vancomicina. Se ha observado especialmente
en E. faecium y menos en E. faecalis.
resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosmica, no transferible y con
poca repercusin clnica. Es slo para vancomicina.

Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp. resistentes, especialmente

coagulasa negativo frente a teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus
tolerante a vancomicina, y algunos resistentes a teicoplanina. In vitro se ha podido
transferir la resistencia de E. faecium a S. aureus. Esas cepas de Enterococcus spp. y
Staphylococcus spp; resistentes o tolerantes a vancomicina han sido descritas en
diversos pases, en general en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con
antibiticos, largas estadas en hospitales o insuficiencia renal crnica en
hemodilisis. La mayora de las veces corresponden a resistencia de tipo van A. Las
estrategias para limitar la diseminacin de estas cepas se basan en educacin del
personal, polticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora
en los sistemas de deteccin de estos grmenes y restricciones en el uso de
vancomicina.

6. Espectro de actividad
Son antibiticos bactericidas, de espectro reducido, activos frente a cocos y algunos
bacilos grampositivos, aerobios y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento
de la mayora de las cepas de S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto
cepas meticilino-sensibles como meticilino-resistentes). Todas las cepas de
Streptococcus beta hemoltico, S. viridans, Streptococcus pneumoniae son sensibles
a vancomicina. Pero es slo bacteriosttico frente a cepas de Enterococcus. Se
requieren niveles de 100 microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida
frente a E. faecium y E. faecalis, mientras que se necesitan niveles de 2
microgramos/ml para tener accin bactericida frente a cepas de Staphylococcus, sea
meticilino-sensibles o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas de Enterococcus que
muestran resistencia frente a gentamicina, la combinacin de vancomicina +
gentamicina es bactericida frente a la gran mayora de las cepas de este germen.
Tambin es activo frente a cepas de Corynebacteruim, Listeria monocytogenes,
Peptococcus spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y Bacillus spp., aunque se han
reportado fallas en el tratamiento de infecciones por Listeria monocytogenes. La
susceptibilidad frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a vancomicina es variable.
Prcticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes a
vancomicina, as como ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros)

7. Farmacocintica/farmacodinmica
Administracin
1. No se absorben por el tracto gastrointestinal, excretndose en grandes cantidades
por las heces y detectndose solo pequeas cantidades en suero.
2. La vancomicina no puede ser administrada por via intramuscular, cosa que si
puede realizarse con teicoplanina.

3. La vida media de la vancomicina es de 4-8 horas, y mayor de 70 horas la de

la teicoplanina .
4. La infusin debe ser administrada en un periodo mnimo de 60 minutos.
Distribucin
1. El 55% de la vancomicina y el 90% de la teicoplanina se une a las protenas
plasmticas.
2. Logran niveles teraputicos en ascitis, lquido peritoneal, pleural, pericrdico y
sinovial.
3. La vancomicina penetra poco en el humor acuoso y en la bilis.
4. Penetracin escasa en el LCR, excepto las meninges inflamadas
Excrecin
Despus de la administracin intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada
por filtracin glomerular en un periodo de 24 hs.
La vancomicina no es removida por hemodilisis ni por dilisis peritoneal, pero mtodos
de dilisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga.
Efecto postantibitico
Efecto post antibitico de 2 horas.
**Su actividad es tiempo-dependiente, es decir que
relaciona con el tiempo en que sus concentraciones
mantienen por encima de la CIM para el germen**.

se
se

8. Usos Clnicos.
1. Infecciones severas por S. aureus o coagulasa negativo meticilino- resistentes:
Osteoarticulares.
Bacteriemias intrahospitalarias o asociadas a catteres.
Neutropenia
con
fiebre
(en
combinacin
con
antibiticos).
Neumona intrahospitalaria.
Peritonitis asociada a dilisis peritoneal.

otros

2. Infecciones por S. pneumoniae resistente a penicilina fuera del SNC.

3. Infecciones por algunas cepas de enterococo resistente a penicilina.
4. Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile, despus del metronidazol, para
as evitar la emergencia de cepas resistentes .
5. Como profilaxis, en endocarditis infecciosa en pacientes alrgicos a la penicilina o
categorizados como de alto riesgo.

6. En profilaxis antibitica en ciruga cuando existen antecedentes de alergia severa a

beta-lactmicos.
7. En profilaxis antibitica en la instalacin de marcapasos definitivo cuando existe una
hospitalizacin prolongada antes del procedimiento (>7 das).
***El incremento de enterococos resistentes a vancomicina, que en algunos hospitales de
Estados Unidos supera el 50%, la descripcin de los SARM con heterorresistencia a los
glicopptidos y la reciente publicacin de un SARM con resistencia a la vancomicina
obligan a restringir el uso de los glucopptidos, tanto como factores de crecimiento en
animales (avoparcina) como en el ser humano. En este sentido se exhorta aplicarse las
pautas del Center for Disease Control (CDC) recomendadas para evitar la diseminacin
de los enterococos resistentes a la vancomicina. Se consider inapropiado el uso de
glicopptidos en las siguientes situaciones:
1. Profilaxis quirrgica sistemtica.
2. Terapia emprica de la neutropenia febril, excepto si hay sospecha de infeccin por
grampositivos (ej, exudado purulento en el punto de insercin del catter). En el paciente
neutropnico febril, diversos estudios aleatorizados han demostrado que no desciende la
morbilidad ni la mortalidad cuando se administra vancomicina como terapia inicial.
3. Tratamiento de un solo hemocultivo positivo a estafilococo plasmocoagulasa negativo.
4. Tratamiento emprico continuado de una supuesta infeccin sin evidencia de cultivos
positivos.
5. Profilaxis de la infeccin o colonizacin de catteres intravasculares.
6. Descontaminacin intestinal selectiva.
7. Erradicacin de la colonizacin por SARM.
8. Tratamiento inicial de la colitis por C. difficile.
9. Profilaxis rutinaria de los recin nacidos de bajo peso.
10. Profilaxis rutinaria de los pacientes en dilisis.
11. Eleccin teraputica por comodidad (1 dosis cada 3-7 das) en el paciente con
insuficiencia renal terminal con infeccin por grampositivos.
12. Aplicacin o irrigacin tpica.
9. Reacciones adversas
La incidencia de reacciones txicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado
mejores procesos de manufacturacin y se han definido mejor los esquemas de
dosificacin. Ambos glicopptidos producen intolerancia local, lo que es ms frecuente
con vancomicina. Con la administracin (iv), puede producirse flebitis, por lo que se
aconseja la dilucin del frmaco. Una reaccin asociada a la administracin (iv),. rpida
de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco,
acompaado de prurito y hormigueo; raras veces hipotensin. (red man syndrome). Puede
evitarse con una infusin lenta de 60 minutos asociada a antihistamnicos. Aunque semeja
ser de causa alrgica, se trata de un cuadro histamnico. Con los procedimientos actuales
de purificacin los efectos txicos severos de vancomicina son raros. El riesgo potencial
ms severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones
sricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a
aminoglucsidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este efecto es

raro con preparados ms purificados. Las nuevas presentaciones no son nefrotxicas,

aunque la asociacin con otras drogas nefrotxicas como aminoglucsidos, el uso en
ancianos y las concentraciones sricas elevadas aumenta el riesgo de esa toxicidad.
Erupciones alrgicas y fiebre son raras. La neutropenia solo se observa en un 2%, se ha
descrito trombocitopenia y eosinofilia. En el 2% de pacientes tratados con teicoplanina
se observan leves alteraciones de la funcin heptica.
10. Interaccin con otros frmacos.
1. Combinados con rifampicina tiene efecto aditivo.
2. Asociada con aminoglucsidos, carbapenmicos, fosfomicina y cotrimoxazol
tiene efecto sinrgico frente a estafilococos.

3. Cloranfenicol, meticilina y ticarcilina, son incompatibles con vancomicina en

infusin intravenosa.

4. Altas concentraciones de heparina pueden inactivar a la vancomicina cuando

ambos son infundidos en la misma va.

5. La colestiramina se une a los glicopeptidos y los inactiva, por lo cual no deben

usarse juntos por va oral.

6. Pueden disminuir la eficacia de la digoxina.

11. Dosificacin.
Tradicionalmente estos antimicrobianos se han administrado en pautas de:
a) multidosis.

Vancomicina:
Presentacin: Bulbos de 0.5 y 1 gramo.
Dosis: 30- 50 mg x kg x da IV. Diluida en Dextrosa 5% o CLNA 0.9% a durar de 60 120 mtos cada 6-12 horas. (No pasar de 2 gramos al da)
10 a 20 mg/da por va intratecal.
Pico srico: 20mcg/ml
Nivel Valle: 15mcg/ml

Teicoplanina
Presentacin: Bulbos de 200 y 400 Mgs.

Dosis: 6 mgxKgxda IM o IV (bolo en 5mtos), Dosis de carga de 12 mg x kg el primer

da, en las sepsis severa y en la Endocarditis Infecciosa, la dosis ser de 12mg x kg x da.
La dosis se administrar c/12 horas el primer da y se mantendr diario el resto del
tratamiento.
b) Infusin contina.

***En los ltimos aos, se ha sugerido que la vancomicina debera ser administrada de
tal manera que se pueda prolongar el tiempo en que el antimicrobiano excede la
CMI(concentracin inhibitoria mnima) del patgeno causante del cuadro clnico. Para
conseguir este objetivo es necesario disminuir el intervalo de administracin de dosis o
administrar el antibitico en perfusin continua, adems permite mantener durante ms
tiempo niveles constantes del antibitico en sangre por encima de la CMI del
microorganismo causante de la infeccin, y mayor penetracin del antibitico en
diferentes tejidos como el lquido cefalorraqudeo y el lquido pleural.
La pauta posolgica recomendada consiste en la administracin de una dosis inicial de
carga de 15 mg/kg de peso diluido en 250 ml de solucin salina al 0,9% o dextrosa 5%
administrada en 60 minutos (la dosis de carga es estndar en todos los pacientes sin ser
ajustada a la funcin renal basal), al finalizar la dosis de carga, se comienza la perfusin
continua de mantenimiento a dosis de 30 mg/kg diluido en 250 ml de suero salino al
0,9% cada 12 horas. Se realizan niveles sricos de vancomicina cada 48 horas,
considerando rango teraputico entre 15-25 g/ml y ajustes en dependencia del nivel
serico logrado en cada caso individual, esta pauta teraputica tiene hoy grandes
perspectivas, pero necesita de laboratorios que determinen las concentraciones del
medicamento.
12. Glicopeptidos en situaciones especiales.
Medicamento
Vancomicina*
Teicoplanina

Emb

Lact

SI

<80

Dao Renal(ClCr)/Dosis mg/kg/da

50-80
30-50
10-30 >10

s/c

NO

1g al
da
s/c

1g/3-5 das
100200m
g/da

1g/c.7
das

100mg/da

* Hemodilisis: 1 gramo de carga y despus 500mg c/8das.

En ensayos clnicos: oritavancina y dalbavancina

13. Referencias Bibliogrficas

1. Lundstrom TS, Sobel JD. Antibiotics for gram-positive bacterial infections.

Infect Dis Clin NA. 2000;14(2):463-474.
2. Wilhelm MP, Estes L. Vancomycin. Mayo Clin Proc.1999;74:928-935.
3.

Alonso MA, Estbanez MB, Rico MP. Vancomicina en perfusin continua, una
nueva pauta posolgica en las Unidades de Cuidados Intensivos.2005;
29(2):83 87.

4. Jacqueline C, Batard E, Prez L, Boutoille D, Hamel A, Caillon J. In vivo

efficacy of continuous infusion versus intermittent dosing of linezolid
compared to vancomycin in a methicillin-resistant Staphylococcus aureus
rabbit endocarditis model. Antimicrob Agents Chemother.2002;46:3706-3711.
5. Kawamoto H, Inagawa T, Ikawa F, Sakamoto S, Urabe S.Intrathecal
administration of vancomycin for staphylococcal meningitis in a patient with
blunt head injury: case report. J Trauma. 2002;53:1010-1012.
6. Byl B, Jacobs F, Wallemacq P, Rossi C, Franquen P, Cappello Ml. Vancomycin
penetration of uninfected pleural fluid exudate after continuous or intermittent
infusion. Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:2015-2017.