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y sus receptores
Las neurotronas constituyen una familia de factores cruciales para el desarrollo
y el mantenimiento del sistema nervioso. Ejercen sus efectos a travs de dos tipos de receptores,
cuyo conocimiento resultar determinante para disear estrategias teraputicas en el futuro
1.
10
ME
GRD
EXTREMIDAD
La escuela de Hamburger
Durante los primeros aos que pas en el
laboratorio de Hamburger, Levi-Montalcini realiz un anlisis morfolgico detallado de los ganglios espinales durante el
desarrollo normal y tras la extirpacin del
primordio del ala. En el curso del trabajo
observ que los ganglios espinales inervadores de las extremidades alcanzaban
un tamao mayor que los responsables de
inervar el resto del tronco.
En una investigacin minuciosa qued
patente el fenmeno de la muerte neuronal durante el perodo de inervacin. La
extirpacin del primordio alar se traduca
en un aumento de la muerte neuronal en
sus ganglios inervadores. Tal observacin sugera que la piel produca factores
neurotrficos en cantidad limitante. En
coherencia con ello, reas de inervacin
importantes, como el primordio del ala,
favoreceran la supervivencia de un nmero de neuronas mayor que otras regiones,
como el tronco, en donde la presencia de
estos factores estara reducida. As naci
la teora neurotrfica, doctrina que postula que las neuronas de los vertebrados
se generan en cantidades superiores a las
necesarias y deben competir por factores
trficos producidos en cantidades limitantes en las reas de inervacin. En esa
seleccin, sobreviviran las neuronas que
se encontraran enlazadas en una conexin
correcta; el resto sufriran muerte neuronal programada.
La teora neurotrfica tiene implicaciones de largo alcance. La produccin en
exceso de neuronas permitira la correcta
inervacin de nuevas reas que surgiesen
durante el curso de la evolucin, como ha
sido el caso de las extremidades de los
vertebrados.
La naturaleza del factor trfico postulado por Levi-Montalcini era desconocida,
pero un experimento realizado por Elmer
Bueker, un antiguo colaborador de Hamburger, puso a los investigadores sobre la
pista adecuada. Bueker trasplant clulas
tumorales de sarcorma en un embrin de
pollo; el resultado fue el crecimiento desmesurado de fibras neuronales procedentes de los ganglios sensoriales, as como
el engrosamiento de dichos ganglios.
Levi-Montalcini confirm estos resultaMente y cerebro 14/2005
TRONCO
EXTREMIDAD
2.
11
TrkA
TrkA
p75NTR
NGF
NGF
3.
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Receptores neutrcos
Los factores trficos ejercen su efecto
sobre las clulas diana al interaccionar
con protenas alojadas en la membrana
celular, que funcionan a modo de receptores. Tal interaccin entraa un cambio
fsico en stos que permite la transmisin
de la seal al interior celular iniciada por
el factor.
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NGF
TrkA
MEMBRANA CELULAR
PI3-K
Ras
SUPERVIVENCIA
DIFERENCIACION
PLC
CITOPLASMA
CRECIMIENTO
AXONAL
4.
13
NGF
p75NTR
MEMBRANA CELULAR
SC-1
CICLO
CELULAR
Caveolin-1
MAGE
LOCALIZACION
EN REGIONES
DE MEMBRANA
TRAF-4/6
NRIF-1/2
Kidins220
INTERACCION
CON Trk
NADE
CRECIMIENTO
AXONAL
RIP-2
RhoA
FAP-1
CITOPLASMA
5.
14
Nuevas funciones
mediadas por p75NTR
El inters por p75NTR aument a mediados
de los aos noventa. Se descubri que era
Transduccin
de la seal de NGF por p75NTR
A lo largo de los ltimos aos, la investigacin en el campo de los receptores de
neurotrofinas ha prestado especial atencin al desentraamiento de las molculas
que interaccionan con el dominio intracelular de p75NTR (p75ICD), as como al papel
de cada una en la transduccin de seal
iniciada por ese receptor.
Una de las primeras molculas descritas fue la ceramida, cuyos niveles se
elevan en respuesta a la activacin de
p75NTR. Este lpido se produce por la actividad esfingomielinasa, que se desarrolla
en respuesta a la interaccin entre el factor
NGF y el receptor p75NTR. La sntesis de
ceramida guarda relacin directa con la
Mente y cerebro 14/2005
Eplogo
El precursor de NGF,
agente proapopttico
En la resolucin de la aparente paradoja que representa el efecto dual de NGF
promotor e inhibidor de la muerte
celular programada se dio un paso
adelante con el descubrimiento de Barbara Hempstead. Esta investigadora de
la Universidad de Cornell mostr que la
Mente y cerebro 14/2005
Bibliografa complementaria
THE NERVE GROWTH FACTOR: THIRTY-FIVE
YEARS LATER. Rita Levi-Montalcini en The
EMBO Journal, vol. 6, pgs. 1145-1154; 1987.
BODY AND BRAIN. A TROPHIC THEORY OF
NEURAL CONNECTION. Dale Purves. Harvard University Press, Cambridge, Mass.;
1988.
TRK RECEPTORS: MEDIATORS OF NEUROTROPHIN A CTION . Ardem Patapoutian y
Louis F. Reichardt en Current Opinion in Neurobiology, vol. 11, pgs. 272-280; 2001.
NEUROTROPHIN SIGNALING THROUGH THE
P75 NEUROTROPHIN RECEPTOR. Philippe P.
Roux y Philip A. Barker en Progress in Neurobiology, vol. 67, pgs. 203-233; 2002.
THE NEUROTROPHIN RECEPTOR P75NTR:
NOVEL FUNCTIONS AND IMPLICATIONS FOR
DISEASES OF THE NERVOUS SYSTEM. Georg
Dechant e Yves A. Barde en Nature Neuroscience, vol. 5, pgs. 1131-1136; 2002.
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