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ENDOCRINOLOGA Y NUTRICIN
www.elsevier.es/endo
N
REVISIO
PALABRAS CLAVE
Resistencia a la
insulina;
Diabetes mellitus;
Obesidad;
Microbiota;
Evolucio
n
Resumen
La aplicacio
n reciente de conceptos de la evolucio
n sobre la patologa humana esta
siendo
til para comprender ciertos mecanismos siopatolo
u
gicos de diferentes entidades, que
abarcan alteraciones geno
micas, de la inmunidad, del funcionalismo respiratorio,
hormonal y de los sistemas circulatorio y neuronal. Pero donde ha habido un mayor
esfuerzo ha sido en conocer y en explicar las claves de la adaptacio
n que han denido el
metabolismo humano y, desde principios de la decada de 1960 del siglo anterior, han ido
apareciendo distintas teoras. En este artculo se pretende revisar algunas de las hipo
tesis
planteadas durante los u
ltimos an
os en relacio
n con el potencial benecio de la resistencia
a la insulina y exponer cua
l es el conocimiento ma
s reciente. Con los conocimientos
actuales queda denitivamente superado el concepto del gen ahorrador. El paradigma
actual describe una interaccio
n entre los sistemas metabo
lico e inmunolo
gico, resultado
de una coevolucio
n de los dos sistemas, promovida por las presiones evolutivas
desencadenadas por el ayuno, la infeccio
n y el tipo de ingesta. Su activacio
n y su
regulacio
n de forma integrada e interdependiente denen la resistencia a la insulina como
una estrategia de supervivencia en situaciones de ayuno y, especialmente, de infeccio
n.
Precisamente, su relacio
n con algunos componentes de la dieta y muy especialmente con
la ora simbio
tica, la microora intestinal, apunta hacia nuevos paradigmas en la
comprensio
n de la siopatologa de la obesidad, el sndrome metabo
lico y la diabetes
mellitus tipo 2.
& 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espan
a, S.L. Todos los derechos reservados.
Insulin resistance as a mechanism of adaptation during human evolution
KEY WORDS
Insulin resistance;
Diabetes mellitus;
Abstract
The recent application of concepts of evolution to human disease is proving useful to
understand certain pathophysiological mechanisms of different entities that span genomic
Correo electro
nico: wricart.girona.ics@gencat.cat (W. Ricart).
1575-0922/$ - see front matter & 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espan
a, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.endonu.2010.05.003
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Obesity;
Microbiota;
Evolution
La aplicacio
n ma
s o menos reciente de conceptos de la
evolucio
n sobre la patologa humana esta
siendo u
til para
comprender ciertos mecanismos siopatolo
gicos de diferentes
entidades, que abarcan alteraciones geno
micas, de la
inmunidad, del funcionalismo respiratorio, hormonal y de
los sistemas circulatorio y neuronal122. Pero quiza
s, como se
ira
relatando a lo largo de esta revisio
n, donde ha habido un
mayor esfuerzo ha sido en conocer y en explicar las claves de
la adaptacio
n que han denido el metabolismo humano y,
desde principios de la decada de 1960 del siglo anterior, han
ido apareciendo distintas teoras. El sndrome metabo
lico, la
obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son entidades
estrechamente interrelacionadas que desembocan en la
aparicio
n de la enfermedad cardiovascular y, desde hace
decadas, se conoce co
mo la resistencia a la insulina forma
parte de su mecanismo biolo
gico. Estas entidades presentan
desde hace an
os un aumento espectacular de su incidencia,
de tal manera que se han denido como la pandemia del
siglo XXI2329. No hay duda de que la poblacio
n actual es fruto
de un exito evolutivo, por lo que es difcil asumir que existan
patologas que afecten una gran parte de la poblacio
n
mundial sin entender que sus causas esten vinculadas a
traves de una adaptacio
n evolutiva a una situacio
n que ya no
existe o que ha cambiado30,31. Esta certeza evolutiva
conduce al planteamiento de una interesante paradoja: la
resistencia a la insulina se dene como un mecanismo
adaptativo que favorece la supervivencia y el exito
reproductivo de nuestra especie, a pesar de que los estudios
epidemiolo
gicos conrman su relacio
n con una gran morbilidad y mortalidad.
El ser humano ha ido evolucionando en un contexto
caracterizado durante milenios por ser un cazador-carron
ero
y recolector. La aparicio
n del fuego, posteriormente el
neoltico y ma
s recientemente la revolucio
n industrial han
ido transformando las estrategias de supervivencia del ser
humano. El cambio en el tipo de comida y su estabilizacio
n
fue causa de una modicacio
n radical en los procesos
alimentarios y de estilo de vida que dio lugar a un gran
e
xito en la supervivencia de la especie humana. Este exito
ha ido en paralelo a una espectacular progresio
n cultural y
tecnolo
gica. Probablemente, estos mismos procesos no
son inocentes en los elementos que explican la aparicio
n
de la resistencia a la insulina, la obesidad, el sndrome
metabo
lico y la diabetes mellitus tipo 232. Con todo, el
Hipo
tesis basadas en el ayuno como motor
evolutivo
Las primeras hipo
tesis evolutivas planteadas son en general
aproximaciones simplicadoras de diferentes escenarios
adaptativos, que tienen en comu
n la capacidad de ahorro
energetico como respuesta a las situaciones de hambruna y
que se han seleccionado por ser ventajosas evolutivamente.
En su mayora se fundamentan en la hipo
tesis del gen y el
fenotipo ahorrador propuesta por James Neel en 196233.
Esta hipo
tesis deende co
mo la evolucio
n ha seleccionado la
minimizacio
n de la carencia energetica y/o la facilitacio
n de
la eciencia energetica. Con el cambio del entorno actual
(dieta o estilo de vida) el mismo genotipofenotipo no
resulta favorable, hecho que se traduce en la aparicio
n de
obesidad, sndrome metabo
lico y diabetes mellitus tipo 2.
Como prueba a favor de la hipo
tesis del gen ahorrador
destaca la experiencia observada de co
mo los recien nacidos
de bajo peso presentan un mayor riesgo de desarrollo de
estas complicaciones durante la vida adulta34. Se plantea el
decit nutricional intrauterino como causa de una seleccio
n
o una impregnacio
n de genes fetales que provocara
n una
disminucio
n denitiva del gasto energetico y consecuentemente se promovera
el acu
mulo de grasa. Es decir, se
favorecen aquellos metabolismos ma
s ecientes desde el
punto de vista energetico. A pesar de estas observaciones,
existen numerosas pruebas que desmontan la hipo
tesis del
gen ahorrador tal y como fue planteada. Es justo reconocer
que en el momento en que fue ideada se desconoca
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han tenido una gran responsabilidad en la evolucio
n
humana. Entre estas fuerzas destacan el traumatismo y,
muy especialmente, la infeccio
n como causas de muerte en
la vida prerreproductiva y reproductiva, sin descartar la ma
s
que probable existencia de otras que todava no han sido
descritas.
Hipo
tesis basadas en el rol de la insulina sobre
el desarrollo cerebral y la funcio
n neuronal.
La hipo
tesis socioecolo
gica
Recientemente, Watve y Yajnik han presentado una original
explicacio
n evolutiva sobre la resistencia a la insulina. De
manera resumida, se interpreta como una adaptacio
n
socioecolo
gica y sociocultural, que comporta cambios en la
conducta y en las estrategias reproductivas51. En una
aproximacio
n poblacional muy elemental, las fuerzas
evolutivas operan en dos direcciones diferentes, el modelo
)r* y el modelo )K*, que dependen de la probabilidad de
supervivencia de los individuos y se relacionan con los
recursos energeticos disponibles. El modelo )r*, o de
expansio
n fa
cil, se caracteriza por tener numerosos descendientes, pero cada uno de ellos con una probabilidad de
supervivencia baja. Este modelo precisa de grandes recursos
que se reparten entre el gran nu
mero de individuos, y el
exito de la especie depende del conjunto poblacional y no
del futuro de un pequen
o nu
mero de individuos. Por el
contrario, en el modelo )K* existen pocos individuos, pero
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tienen una mayor posibilidad de supervivencia. Esta
poblacio
n es, por lo tanto, vulnerable a la suerte de un
pequen
o nu
mero de individuos52. El modelo )K* puede ser la
mejor estrategia en situacio
n de recursos reducidos. Es
precisamente en este escenario donde se presenta una
presio
n evolutiva que favorece la resistencia a la insulina y
que puede explicar la seleccio
n de este modelo poblacional.
La resistencia a la insulina, como se ha comentado
previamente, asegura el aporte de glucosa a aquellos
o
rganos y tejidos no dependientes de la insulina, entre los
que destaca la placenta durante la gestacio
n. La resistencia
a la insulina favorece, por lo tanto, la nutricio
n fetal (mayor
supervivencia fetal) y, si se an
ade el hecho de que el
hiperinsulinismo inhibe la ovulacio
n (disminucio
n de la
fertilidad), se favorece todava ma
s el modelo poblacional
denido como )K*. Adema
s, se mantiene de manera
prioritaria el sustrato energetico hacia el cerebro a expensas
de los o
rganos perifericos, lo que mejora la condicio
n
cerebral fetal, aunque perjudica el desarrollo muscular53,54.
En el modelo )K*, la menor concentracio
n de individuos
aumenta la posibilidad de ingesta y tambien disminuye la
necesidad de competir, por lo que la musculatura no es tan
necesaria. Todos estos datos han llevado a la hipo
tesis de
que, dependiendo del sustrato energe
tico existente, se
desarrollara
la estrategia muscular o del soldado (propio del
modelo )r*) o la estrategia cerebral o del diploma
tico
(contexto modelo )K*)5557. Esta hipo
tesis dene la presencia de la resistencia a la insulina como una estrategia
claramente adaptativa.
Existen evidencias que apoyan esta hipo
tesis, entre las
que destacan la relacio
n que existe entre la funcio
n cerebral
y la insulina. Se han identicado receptores de insulina en
diferentes a
reas cerebrales especcas. La concentracio
n de
insulina y sus receptores se asocian con el desarrollo
cerebral y con las funciones cognitivas, en especial la
memoria5863. En modelos animales, la actividad cerebral
intensa aumenta la concentracio
n de insulina y el nu
mero de
sus receptores en el sistema nervioso central, lo que podra
provocar la existencia de hipoglucemias si no fuera por el
aumento paralelo de la resistencia a la insulina perife
rica,
que evita el consumo perife
rico de glucosa y favorece su
ujo hacia el cerebro64. Es cierto que la resistencia a la
insulina y el sndrome metabo
lico se han relacionado a largo
plazo no solo con la aparicio
n de diabetes y de enfermedad
cardiovascular, sino tambien con la existencia de demencia65,66. Pero este hecho no es un argumento en contra de lo
propuesto. Es importante recordar que los efectos negativos
de la resistencia a la insulina y el sndrome metabo
lico solo
aparecen en edad postreproductiva, por lo que no existe
presio
n evolutiva en contra. Las consecuencias a largo plazo
pueden ser nocivas, pero sin impacto en la seleccio
n. En
cambio, las acciones de la insulina que se producen en
edades ma
s jo
venes sobre la funcio
n neuronal favorecen el
desarrollo cerebral y, por lo tanto, su seleccio
n63. Con estos
argumentos podra entenderse la resistencia a la insulina
como una necesidad para compensar el gran consumo
energe
tico producido por la actividad cerebral, seleccionada en poblacio
n sedentaria y con un estilo de vida
basado en la actividad cerebral51. Citando nuevamente a
Watve y Yajnik, si esta hipo
tesis resulta certera, los recien
nacidos de bajo peso deberan dedicarse a la diplomacia ma
s
que a ser soldados51.
Hipo
tesis basadas en la relacio
n entre
la resistencia a la insulina y el sistema
inmunolo
gico. La metainamacio
n
y la lucha contra la infeccio
n
Durante los u
ltimos an
os se ha demostrado co
mo la
resistencia a la insulina, la obesidad y la diabetes mellitus
tipo 2 esta
n relacionadas con una activacio
n de los
marcadores del sistema inmunolo
gico y de la inamacio
n,
tanto en las celulas del sistema inmunolo
gico como en el
tejido adiposo50,6872. Por su caracterstica de bajo grado se
ha denido esta inamacio
n como metainamacio
n (inamacio
n metabo
lica) para diferenciarla de la inamacio
n
aguda68. Cabe destacar que esta inamacio
n cro
nica de bajo
grado se ha interpretado por parte de algunos autores como
una anomala patolo
gica del sistema inmunolo
gico que trae
como consecuencia el desarrollo de obesidad, diabetes y
arterioesclerosis6970. No obstante, si se analiza el conocimiento actual con una perspectiva evolutiva, la aparicio
n de
la resistencia a la insulina puede interpretarse como un
hecho adaptativo a diferentes presiones evolutivas, especialmente la infeccio
n32,50,68,71,72. Para sobrevivir se precisa
eciencia energetica, capacidad de almacenar energa y
lucha contra la infeccio
n. Si el enfoque adaptativo es cierto,
no debera sorprender que haya existido un codesarrollo
evolutivo de estas capacidades.
El sistema inmunolo
gico reconoce a traves de receptores
codicados en la lnea germinal un grupo limitado de
componentes de las bacterias, los para
sitos, los hongos o
los virus. Son los ))pathogenassociated molecular proteins* (PAMP). Los receptores a estos componentes son los
denominados )pathogen recognition receptors* (PRR). Los
PRR reconocen diversos PAMP, como lpidos, lipopolisaca
ridos (LPS), lipoprotenas, protenas y a
cidos nucleicos. Este
reconocimiento activa la respuesta inamatoria en un
intento de eliminar el agente infeccioso73,74. Los sistemas
metabo
licos esta
n totalmente integrados en el sistema de
reconocimiento de productos bacterianos y la respuesta
inmunolo
gica de defensa a nivel funcional y molecular. Hay
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entre los PRR intracelulares destacan los que reconocen
los dominios dsARN o dominios protein-quinasa (p. ej.
double-stranded RNA-activated protein kinasa o PKR) y
los que reconocen estructuras ricas en leucina, dominios
nucleo
tidos o dominios caspase-recruitment domain
(p. ej. la familia de receptores nucleotide-binding oligomerization domain-like)9092. Todos ellos tienen en comu
n
que regulan la respuesta inamatoria a traves de diferentes
mecanismos que van desde la activacio
n del complemento,
opsonizacio
n, estimulacio
n de la fagocitosis, activacio
n del
sistema NF-kB y las quinasas mitogen activated protein,
apoptosis, etc.
Pero el hallazgo que ha cambiado el paradigma existente
es que, adema
s de estas funciones relacionadas con la
defensa a la infeccio
n, la mayora de estas moleculas se han
relacionado con la homeostasis de la glucosa y/o de los
lpidos71,75,93112. Las activaciones de las diferentes vas
descritas convergen en diferentes niveles celulares que
coordinan la respuesta a la ingesta y la respuesta inmunolo
gica para mantener la homeostasis bajo diferentes
condiciones metabo
licas e inmunolo
gicas75. Destaca la
activacio
n de determinadas organelas celulares, especialmente el sistema reticular endopla
smico, que se ha
reconocido como la estructura clave del estres celular113.
Su respuesta esta
ntimamente
unida a la nutricio
n celular y
es el lugar donde se activa la respuesta celular a pato
genos.
Otro punto clave en esta encrucijada es la va del mTOR, que
podra estar en el centro de la respuesta metabo
lica, el ciclo
celular y la respuesta inamatoria114. Asimismo, es importante destacar la necesidad que tienen los a
cidos grasos de
interactuar con las chaperonas lipdicas, o fatty acid binding
proteins, para introducirse intracelularmente. Se expresan
en adipocitos y en macro
fagos, regulan el metabolismo
y son mediadores del sndrome metabo
lico en ratones,
interaccionando con receptores nucleares, como los de la
familia PPAR115118. En un sentido contrario existe la
va reguladora, conocida como six-transmembrane protein
of prostate, que protege las celulas contra la lesio
n
inamatoria causada por las uctuaciones de nutrientes.
La inamacio
n postingesta esta
contrarregulada por una
respuesta protectora antinamatoria a traves de la estimulacio
n six-transmembrane protein of prostate 2 posprandial
en los adipocitos, y su perdida provoca una gestio
n ano
mala
de la nutricio
n con una inamacio
n exagerada a nivel
del tejido adiposo visceral que, en modelos experimentales,
genera un sndrome metabo
lico, incluso en ausencia
de obesidad119.
En relacio
n con esta hipo
tesis es interesante destacar
co
mo la restriccio
n calo
rica aumenta la longevidad en
diferentes organismos, que se ha relacionado con un
aumento de la resistencia al estres oxidativo, una disminucio
n de la concentracio
n de la glucosa y de la insulina basal,
un aumento de la sensibilidad a la insulina y una disminucio
n
de la respuesta inamatoria120. Todo ello se ha relacionado
con diferentes sen
ales celulares, especialmente de la va
insulina/factor de crecimiento insulnico tipo 1. No obstante,
como mecanismo paralelo, no parece muy especulativo
plantear que la disminucio
n de la ingesta calo
rica tambien
se acompan
a de una disminucio
n de la entrada de pato
genos
y de PAMP. Esta disminucio
n reducira la respuesta inamatoria con todas sus secuelas y mejorara las expectativas de
supervivencia.
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El (pen-) u
ltimo paradigma: la microora
intestinal y la dieta como reguladores
de la respuesta inamatoria-metabo
lica
La estrecha relacio
n existente entre la respuesta a la
infeccio
n y la homeostasis metabo
lica lleva a plantear una
pregunta trascendental. Si los pato
genos pueden afectar la
homeostasis metabo
lica, cabe la posibilidad de una
etiologa infecciosa para las enfermedades metabo
licas?121125. Asimismo, si se analiza que el nu
mero de
bacterias asociadas con la mucosa de supercie multiplica
por 10 el nu
mero de celulas del organismo humano y el
genoma colectivo de las ma
s de 4.000 especies que
conforman la microora multiplica por 100 los genes del
genoma humano, cabe preguntar, cua
l es el papel de los
microorganismos que habitan en nuestro organismo?126. En
el intestino, la microora esta
en contacto permanente y en
interaccio
n recproca con las celulas del huesped y los
nutrientes, formando en su conjunto un ecosistema
complejo y muy regulado. Este ecosistema se ha demostrado
esencial no solo en la funcio
n intestinal, sino tambien en la
salud del huesped. Al impedir la colonizacio
n de otros
agentes, ejerce una funcio
n protectora, facilita la digestio
n
y la asimilacio
n de los nutrientes y provee de sen
ales
inmunolo
gicas la mucosa intestinal. La ora intestinal ha
formado parte de la microecologa humana durante
milenios, pero ha cambiado durante el proceso del neoltico
y, posteriormente, con la industrializacio
n. Estos cambios se
han relacionado con la prevencio
n o la asociacio
n a
enfermedades intestinales y metabo
licas. La disrupcio
n de
la mucosa intestinal provoca una exposicio
n a mu
ltiples
ligandos TLR, dando lugar a una respuesta inamatoria que,
como se ha comentado, tendra
un efecto sobre la
homeostasis metabo
lica127. En este sentido, cabe destacar
co
mo en la obesidad existe una ora intestinal especca y
diferente de la que se encuentra en la situacio
n de
normopeso129,130. Profundizando en la relacio
n siopatolo
gica existente entre la microora y la obesidad, en modelos
experimentales se ha demostrado co
mo la microora
intestinal se relaciona con la obesidad de manera independiente de la ingesta calo
rica, ya que sus caractersticas
denen la eciencia de la dieta y co
mo esta caracterstica es
transmisible128133.
Pero no solo los ge
rmenes tienen la capacidad de estimular
estos mecanismos que activan la respuesta inamatoria.
Ciertos componentes de la dieta pueden actuar como PAMP y
activar la inamacio
n. Entre ellos destacan los a
cidos grasos
saturados, que desde hace tiempo se han relacionado con la
aparicio
n de obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y arterioesclerosis85,134136. Con la aparicio
n del neoltico surgen las
poblaciones agrarias, caracterizadas por una dieta muy rica en
semillas, especialmente cereales137. Los cereales son muy
ricos en lectinas, moleculas con capacidad PRR reconocedoras
de azu
cares animales, hongos y bacterias. Una vez ingeridas se
unen a la supercie del epitelio, son transportadas a la
circulacio
n periferica y se ligan a todo tipo de estructuras
glicosiladas, como el receptor de insulina, el receptor de la
leptina, el factor de crecimiento epidermico, el receptor de la
interleuquina tipo 2, la celula beta-pancrea
tica y la celula
muscular lisa, y puede desencadenarse autoinmunidad, alergia
e inamacio
n cro
nica138142. Dado que el receptor de la leptina
esta
glicosilado, se ha especulado con que la resistencia a la
Conclusio
n
Con los conocimientos actuales queda denitivamente
superado el concepto del gen ahorrador. El paradigma
actual describe una interaccio
n entre los sistemas metabo
lico e inmunolo
gico, resultado de una coevolucio
n de los dos
sistemas, promovida por las presiones evolutivas desencadenadas por el ayuno, la infeccio
n y el tipo de ingesta. Su
activacio
n y su regulacio
n de forma integrada e interdependiente denen la resistencia a la insulina como una
estrategia de supervivencia en situaciones de ayuno y,
especialmente, de infeccio
n. Precisamente, es su relacio
n
con algunos componentes de la dieta y muy especialmente
con la ora simbio
tica, la microora intestinal, la que
apunta hacia nuevos paradigmas en la comprensio
n de la
siopatologa de la obesidad, el sndrome metabo
lico y la
diabetes mellitus tipo 2.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningu
n conicto de intereses.
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