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UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE

VICTOR BABE DIN TIMIOARA


FACULTATEA DE FARMACIE
Departamentul I
Disciplina CHIMIE FIZIC

EL OUARZADI HATIME

LUCRARE DE LICEN

Conductor tiinific

Conf. Univ. Dr. LEDEI IONU-VALENTIN

Timioara
2016

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE


VICTOR BABE DIN TIMIOARA
FACULTATEA DE FARMACIE
Departamentul I
Disciplina CHIMIE FIZIC

EL OUARZADI HATIME

LUCRARE DE LICEN
EVALUAREA COMPATIBILITII PVA CU DIVERI
EXCIPIENI FARMACEUTICI

Conductor tiinific

Conf. Univ. Dr. LEDEI IONU-VALENTIN

Timioara
2016

REMERCIEMENTS
Je tiens remercier tout particulirement et tmoigner toute ma reconnaissance
Monsieur Ledei Ionu-Valentin davoir accept dtre mon directeur de thse, pour son aide
prcieuse et son professionnalisme avanc et ses prodigieux conseils qui mont
particulirement aid et normment clair durant mon travail.
Dans le mme sillage, jexprime ma gratitude tous les professeurs de la Facult de
Pharmacie et de Mdecine Victor Babs Timisoara pour leurs remarquables efforts et pour
la haute qualit de leur enseignement quils mont prodigus au cours de mes tudes.
Mes remerciements sadressent galement aux cadres didactiques : Mme la Doyenne, Mme la
Vice-Doyenne et au personnel du secrtariat, pour leur gnrosit et la grande patience dont
ils ont fait preuve mon gard le long du cycle dtudes.
Un norme merci tous les membres de ma famille qui mont soutenu et encourag
suffisamment. Mes penses les plus fortes vont vers celle qui ma donn la vie, ma chre
mre Naima, mais aussi mon pre le pilier de la famille Abdelkbir , qui ma toujours
pouss jusqu' au bout, motiv et mis ma disposition tous les moyens ncessaires pour
avancer dans mes tudes. Dans ce cadre je lui ddie ce modeste travail.
Je ne saurais oublier le rle important de mes frres. Je remercie infiniment ma sur
Hasnaa avec son poux Abdellah et mon frre Mohamed Amine et sa douce moiti
Imane qui m'ont soutenu aussi. Merci dtre ce que vous tes, je pense bien souvent vous.
Je remercie galement, mes deux grands-mres pour leurs bonnes prires, mes oncles,
mes tantes, mes cousins et cousines ne serait-ce que pour le soutien moral quils mont
accord un moment ou un autre durant ces annes dtudes loin de la famille.
Mais aussi un grand merci une personne aimable Sofia pour son soutien et sa
complicit.
Aussi, j'aimerai remercier tous mes ami(e)s qui mont accompagn et partag avec moi
la nostalgie pendant ces laborieuses annes.
Mes remerciements vont galement aux membres du jury ainsi qu tout lauditoire
prsent la soutenance et la communaut pharmaceutique qui pourrait se rfrer ce
modeste travail.

TABLE DES MATIERES

1.

INTRODUCTION GENERALE

2.

PARTIE THEORIQUE

2.1. PVA : Dfinition, Caractristiques Proprits, Utilisation

2.2. Les excipients utiliss dans ce mmoire

2.2.1. Starate de magnsium

2.2.2. Hydroxythylcellulose

2.2.3. Mannitol

2.2.4. Sorbitol

10

2.2.5. Amidon

11

3.

2.3. Conclusion

13

PARTIE PRATIQUE

14

3.1. Introduction

14

3.2. Matriaux et mthodes

16

3.3. Rsultats et discussion

19

3.3.1. Etudes thermo analytiques

19

3.3.2. Etudes spectroscopiques

25

3.4. Conclusion

32

CONCLUSION GENERALE

32

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

33

4.

ii

1. INTRODUCTION GENERALE

Parmi les dfinitions des Excipients, il y a celle qui les considre comme des
substances inertes utilises comme vhicules et diluants pour les mdicaments. Le
problme avec cette dfinition est que ces dernires annes les excipients se sont avrs
tout sauf inertes, non seulement possdant la capacit ragir avec d'autres ingrdients
dans la formulation, mais aussi d'entraner des effets indsirables et d'hypersensibilit chez
les patients. Ceux-ci vont d'une ruption cutane lgre une raction potentiellement
mortelle. Les diffrentes marques du mme mdicament peuvent contenir des excipients
diffrents, en particulier des conservateurs et des colorants.
Dans le catalogue des produits pharmaceutiques, les excipients peuvent combler
plusieurs fonctions et ont un rle important dans le rsultat des mdicaments :
- Ils prennent part pleinement au mode daction du mdicament.
- Ils facilitent le transport de la substance active et son ciblage ; et garanties galement
plusieurs autres fonctions.
- Ils effectuent une action sur la stabilit des substances actives, leur solubilisation et
dissolution. Ils favorisent le support la substance active en facilitant sa mise en forme
galnique et ladministration du mdicament en fonction de la voie retenue.
Pour avoir un rsultat positif au dveloppement pharmaceutique, il est important de
connatre les caractristiques des excipients, leurs fonctionnalits, critiques et leurs
paramtres afin de se rendre compte sur le procd et la qualit du produit fini. Mais il
faut galement prendre en compte les aspects dinnocuit de ces composants lors du
dveloppement notamment en termes de toxicit et de tolrance des excipients utiliss.
Dautre part, il existe de nombreuses applications (par exemple, ophtalmiques, les
formes posologiques orales, solides ou hydrogels transdermiques) o l'alcool de polyvinyle
(PVA) peut tre utilis.

-1-

En effet, l'alcool polyvinylique (PVA) ; est un polymre synthtique qui est obtenu
par hydrolyse en soude de l'actate de polyvinyle. Il entre dans la composition de certaines
gouttes ophtalmiques ou des enrobages de comprims.

La problmatique pose dans ce mmoire est dvaluer la compatibilit du PVA avec


divers excipients pharmaceutiques.
Pour traiter cette problmatique et rpondre la question pose, il a t convenu
de limiter ltude

de cette compatibilit PVA-Excipients pharmaceutiques certains

excipients dont notamment lamidon, le mannitol, le sorbitol, le starate de magnsium et


lhydroxythylcellulose.
Ainsi, le prsent mmoire sera structur en deux grandes parties, la premire
thorique et la seconde pratique, toutes les deux articules en paragraphes adquats:

-2-

2. PARTIE THEORIQUE

Les excipients sont les "vhicules" ou "adjuvants", comme des substances qui ne
donnent pas de rsultat par elles-mmes, mais qui aident l'administration et la conservation
du principe mdicamenteux actif.
Les grandes familles d'excipients sont les excipients liquides (eau, alcool thylique,
propylne-glycol, glycrine, huiles vgtales), les hydrocarbures et silicones (huiles de
vaseline, paraffine, huiles de silicones), les cires (lanolines, cire blanche, cire de
Carnauba), les composes hydrocarbone (saccharose, lactose, sorbitol, amidons, gomme
arabique, adragante, alginates, cellulose et mthyl cellulose, protines, glatines), produits
de synthse chimique (polyvidone, P.E.G., PVA). Aussi, sont utilises les produits
minraux comme silice, talc, silicates (kaolin, bentonites), oxyde de titane, oxyde de
magnsium et les les surfactifs ioniques et non-ioniques [1].
En commenant le cadre thorique jexaminerai le PVA et

en expliquant

rigoureusement les bases chaquun des excipients pour tenter de comprendre et sclaircir
plus sur cette problmatique

2.1. PVA : Dfinition, Caractristiques Proprits, Utilisation


Polyvinyle Alcool (PVA, Parfois dnomm PVOH) est un polymre soluble dans
l'eau largement utilis dans les adhsifs, les peintures, les mastics, les revtements, les
textiles, les matires plastiques, etc., le polymre est normalement fourni sous forme de
poudre et de plusieurs classes sont disponibles avec diffrentes caractristiques de viscosit
et de solubilit.
Cela ne doit pas tre confondu avec l'actate de polyvinyle, galement connu sous
le PVA (parfois PVAc) qui est insoluble dans l'eau. PVAc mulsions sont galement
utiliss pour les adhsifs, les peintures et les revtements divers, mais le traitement est
diffrent. Ce point sera trait dans un rapport d'application spare.
-3-

Le processus :
PVA soluble dans l'eau chaude et froide: Une solution serait typiquement prpare
comme suit:
- La poudre est lentement ajoute l'eau froide pour viter la formation de grumeaux, car
elle devient collante et la tendance former des grumeaux augmente lorsque la
temprature augmente. Dans certains cas, l'eau temprature ambiante infrieure peut
tre utilise pour rduire ce risque,
- Une fois que la poudre est compltement disperse le mlange est chauff la
temprature laquelle le polymre se solubilise (allant de 194 -208 F (90 C 98 C) Cela dpend de la qualit du PVA utilis).
- On poursuit le mlange cette temprature jusqu' ce que le PVA soit compltement
solubilis.
En fonction de la qualit du matriau et l'efficacit du systme d'agitation, cela peut
prendre un certain temps raliser [2].
Le problme :
En utilisant des mlangeurs et des agitateurs classiques, un certain nombre de
problmes peuvent tre rencontrs lors de la production:
- La constitution et la dispersion de la poudre deviennent de plus en plus difficiles au fur et
mesure que la viscosit commence augmenter,
- L'agitation vigoureuse ncessaire pour mouiller la poudre peut conduire des problmes
d'aration.
- Agitation inefficace prend plus de temps pour atteindre la pleine solubilisation la
temprature. Un certain degr de cisaillement est ncessaire pour acclrer le processus.
- L'tape de chauffage du procd augmente les cots et les temps de traitement.
La solution :
Un haut cisaillement Silverson Mixer (Figure 1) peut disperser et solubiliser la
poudre de PVA dans l'eau chaude, rduction des temps de mlange une fraction de celle
adopte par des procds classiques. Un typique mode opratoire serait la suivante [3] :

-4-

tape 1

tape 2

tape 3

Figure 1. Les tapes pour disperser et solubiliser la poudre de PVA

tape 1 : Le navire est charg de l'eau chaude et le mlangeur est commenc. Le PVA est
ajout l'eau et est rapidement mouille et sur incorpor dans le liquide. La haute vitesse
rotation du rotor cre une aspiration puissante qui attire les ingrdients dans la tte de
travail de la console.
tape 2 : La force centrifuge entrane le matriau vers la priphrie de la tte de travail o
ils sont soumis un fort cisaillement intense dans l'intervalle entre le rotor et le stator avant
d'tre forc travers les trous dans le stator et projete en arrire dans le mlange. Tous les
agglomrats sont disperss rapidement.
tape 3 : Le matriel frais est tir simultanment dans la tte de travail, la mise en place
d'un modle circulatoire mlange. L'ensemble du contenu de la cuve passe beaucoup fois
travers le tte de travail, progressivement briser toute agglomrats et acclrer le processus
de solubilisation.
Les avantages
- disperser le PVA dans l'eau chaude limine l'tape de chauffage, ce qui rduit
considrablement temps de traitement.
-dispersion rapide de poudre limine erreur de l'oprateur.
-La poudre est compltement dispers avant viscosit accumulation commence.
-Les agglomrats sont dcomposs par l'intense mlange cisaillement lev, rsultant en
solubilisation acclre et une meilleure cohrence de lot.
Typiquement solutions PVA sont prpars en vrac. Des mlangeurs In-Line sont
couramment utiliss pour de trs grands volumes. Dans le rservoir mlangeurs sont
galement utiliss en fonction de la taille du lot, la viscosit de produit final, etc. Le
systme de mlange poudre clair Mlange / liquide ne convient pas en tant que vide ne
peut pas tre gnr ci-dessus 176 F (80 C).

-5-

2.2. Les excipients utiliss dans ce mmoire


Cette chapitre este base sur un tude de littrature: Handbook of Parmaceutical Excipients
[4] et articles scientifiques [5-20].

2.2.1. Starate de magnsium


-Nom chimique et numro de registre CAS : Sel de magnsium de l'acide starique [55704-0]
-Formule empirique et poids molculaire : C36H70MgO4

591.24

Le USP32-NF27 dcrit le starate de magnsium en tant que compos de


magnsium avec un mlange d'acides organiques solides, qui se compose essentiellement
des proportions variables de starate de magnsium et le palmitate de magnsium
(C32H62MgO4). Le PhEur dcrit le starate de magnsium en tant que mlange d'acides
organiques solides, comprenant principalement des proportions de starate de magnsium
et le palmitate de magnsium variables obtenues partir de sources d'origine vgtale ou
animale
- formule structurelle : [CH3(CH2)16COO]2Mg
- Catgorie fonctionnelle : Tablette et capsule lubrifiant.
- Applications dans Pharmaceutical Formulation ou La technologie
Le starate de magnsium est largement utilis dans les produits cosmtiques, des
aliments et des formulations pharmaceutiques. Il est principalement utilis comme
lubrifiant dans la fabrication de capsules et comprims des concentrations comprises
entre 0,25% et 5,0% p/p. Il est galement utilis dans des crmes protectrices.
-La description
Le starate de magnsium est un blanc, prcipite ou broye, poudre trs fine,
impalpable, lumire de faible densit apparente, ayant une lgre odeur d'acide starique et
un got caractristique. La poudre est grasse au toucher et adhre la peau facilement.
- Proprits typiques
Formes cristallines de haute puret starate de magnsium a t isol sous la forme
d'un tri hydrate, un di hydrate et un anhydrate.
Intervalle de fusion 117-150 C (chantillons commerciaux);
Solubilit : pratiquement insoluble dans l'thanol, de l'thanol (95%), de l'ther et de l'eau;
lgrement soluble dans le benzne chaud et l'thanol chaud (95%).
- Incompatibilits :
-6-

Incompatible avec des acides forts, des alcalis et des sels de fer. viter de mlanger
avec des matriaux oxydants forts. Le starate de magnsium ne peut pas tre utilis dans
des produits contenant de l'aspirine, des vitamines, et la plupart des sels alcalodiques

2.2.2. Hydroxythylcellulose
-Nom chimique et numro de registre CAS : Cellulose, l'ther 2-hydroxyethyl [9004-62-0]
-Formule empirique et poids molculaire : Le USP32-NF27 dcrit hydroxythylcellulose
comme un poly partiellement substitu (hydroxythyl) ther de cellulose. Elle est
disponible en diverses qualits qui varient dans la viscosit et le degr de substitution;
certaines qualits sont modifies pour amliorer leur dispersion dans l'eau. Les qualits se
distinguent par l'ajout d'un numro indicatif de la viscosit apparente, en mPa s, d'une
solution 2% p / v mesure 20 C. Hydroxythylcellulose peut galement contenir un
agent antiagglomrant appropri.
-Formule structurelle est reprsente en Figure 2, ou R est H ou [-CH2CH2O-] nH o m est
un nombre entier commun des drivs de cellulose

Figure 2. Formule structurelle de Hydroxythylcellulose

-Catgorie fonctionnelle
Agent de revtement; un agent de suspension; un liant de comprim; un agent
paississant; viscosit agent augmentant.
-Applications dans Pharmaceutical Formulation ou technologie
L'hydroxythylcellulose est un polymre non ionique, soluble dans l'eau largement
utilis dans les formulations pharmaceutiques. Il est principalement utilis comme agent
paississant dans ophtalmique et des formulations topiques, bien qu'il soit aussi utilis
comme liant et l'agent de pelliculage pour les comprims. Il est prsent dans les
prparations de lubrifiants pour les fruits secs oeil, contact d'entretien des lentilles, et la
bouche sche. La concentration de l'hydroxythylcellulose dans une formulation utilise
dpend du solvant et le poids molculaire de la classe. Hydroxythylcellulose est
galement largement utilis dans les produits cosmtiques.
-7-

-La description
Hydroxythylcellulose se produit comme un blanc, blanc jauntre ou blanc gristre,
inodore et insipide, poudre hygroscopique.
Point de fusion ramollit 135-140 C; se dcompose environ 280 C.
Teneur en eau disponibles dans le commerce de qualits hydroxythylcellulose contiennent
moins de 5% p / p d'eau. Cependant, comme l'hydroxythylcellulose est hygroscopique, la
quantit d'eau absorbe dpend de la teneur en humidit initiale et l'humidit relative de
l'air ambiant.
- Solubilit Hydroxythylcellulose est soluble dans l'eau chaude ou froide, formant des
solutions claires, lisses et uniformes. Pratiquement insoluble dans l'actone, de l'thanol
(95%), l'ther, le tolune, et la plupart des autres solvants organiques. Il est non ionique.
Dans certains solvants organiques polaires, tels que les glycols, l'hydroxythylcellulose,
soit le gonfle ou est partiellement soluble.
Des solutions aqueuses faites l'aide d'un matriau dispersion rapide peuvent tre
prpares en dispersant l'hydroxythylcellulose dans de l'eau lgrement agite 20-25 C.
Lorsque la hydroxythylcellulose a t compltement mouille, la temprature de la
solution peut tre augmente 60-70 C pour augmenter le taux de dispersion. Rendre la
solution lgrement alcaline augmente galement le procd de dispersion. En rgle
gnrale, la dispersion complte peut tre obtenue en environ une heure en contrlant la
temprature, le pH et la vitesse d'agitation.
Normalement, la dispersion qualits de cellulose hydroxythyle ncessite un traitement
plus prudent d'viter l'agglomration lors de la dispersion; l'eau doit tre agite
vigoureusement. En variante, une suspension d'hydroxythylcellulose peut tre prpare
dans un solvant non aqueux, tel que l'thanol, avant la dispersion dans l'eau.
-Stabilit et stockage
Hydroxythylcellulose poudre est stable si matriau hygroscopique.
Des solutions aqueuses d'hydroxythylcellulose sont relativement stables un pH de 2-12
avec la viscosit des solutions tant en grande partie non affect. Toutefois, les solutions
sont moins stables pH infrieur 5 en raison de l'hydrolyse. A un pH lev, l'oxydation
peut se produire
-Incompatibilits
Hydroxythylcellulose est insoluble dans la plupart des solvants organiques. Il est
incompatible avec la zine et partiellement compatibles avec les composs solubles dans
l'eau: la casine; Glatine; mthylcellulose; l'alcool de polyvinyle et l'amidon.
-8-

Hydroxythylcellulose peut tre utilis avec une grande varit de conservateurs


antimicrobiens solubles dans l'eau. Cependant, le pentachlorophnate de sodium, produit
une augmentation immdiate de viscosit lorsqu'ils sont ajouts des solutions
d'hydroxythylcellulose.

2.2.3. Mannitol

-Formule structurelle:
-Catgorie fonctionnelle : Diluant; plastifiant; agent dulcorant; comprims et de capsules
de diluant; agent thrapeutique; agent de tonicit.
-Applications dans Pharmaceutical Formulation ou technologie
Mannitol est largement utilis dans les formulations pharmaceutiques et des
produits alimentaires. Dans les prparations pharmaceutiques, il est principalement utilis
comme diluant (10 90% en poids / poids) dans des formulations de comprims, o il est
particulirement utile car il est non hygroscopique et peut donc tre utilis avec des
ingrdients actifs sensibles l'humidit.
Mannitol peut tre utilis dans des applications de comprims compression
directe, pour lequel le granul et les formes sches par atomisation sont disponibles, ou
granulations humides. Granulations contenant du mannitol ont l'avantage d'tre sch
facilement. Les applications pour tablettes spcifiques comprennent des antiacides, des
comprims trinitrate de glycryle, et les prparations vitamines. Mannitol est couramment
utilis comme excipient dans la fabrication de formulations de comprims mcher en
raison de sa chaleur de dissolution ngative, de douceur et sensation en bouche.
Dans les prparations lyophilises, mannitol (20-90% p / p) a t inclus en tant que
support pour produire un gteau homogne rigide qui amliore l'apparence de la fiche
lyophilise dans un flacon. Une forme apyrogne est disponible spcifiquement pour cet
usage.
-La description
Le mannitol est le D-mannitol. Il est un alcool hexahydric li mannose et est isomrique
avec du sorbitol.
Mannitol se produit comme un blanc, inodore, poudre cristalline ou granules. Il a un got
sucr, peu prs aussi doux que le glucose et la moiti aussi doux que le saccharose, et
donne une sensation de fracheur dans la bouche. Au microscope, il semble que les
-9-

aiguilles orthorhombiques quand cristallis dans l'alcool. Reprsente un polymorphisme


mannitol (16).
-Incompatibilits ; les solutions de mannitol, de 20% en poids / volume ou plus forte, peut
tre relargues par du chlorure de potassium ou du chlorure de sodium (19). Les
prcipitations ont t signal lorsqu'une 25% en poids / solution de mannitol v a t
autoris communiquer avec le plastique. (20) Sodium cphapirine 2 mg / ml et 30 mg /
ml de concentration est incompatible avec 20% p / v de solution aqueuse de mannitol.
Mannitol est incompatible avec la perfusion de xylitol et peut former des complexes avec
des mtaux tels que l'aluminium, le cuivre et le fer. Rduire les impurets de sucre dans le
mannitol ont t impliqus dans la dgradation par oxydation d'un peptide lyophilis dans
une formation (21). Mannitol a permis de rduire la biodisponibilit orale de cimtidine par
rapport au saccharose (22).
-Mthode de fabrication
Le mannitol peut tre extrait de la sve sche de manne et d'autres sources naturelles au
moyen d'alcool chaud ou d'autres solvants slectifs. Elle est produite industriellement par
rduction catalytique ou lectrolytique de monosaccharides tels que le mannose et le
glucose

2.2.4. Sorbitol

- Formule structurelle
- Applications dans Pharmaceutical Formulation ou technologie
Le sorbitol est largement utilis comme excipient dans les formulations
pharmaceutiques. Il est aussi largement utilis dans les produits cosmtiques et les produits
alimentaires. Le sorbitol est utilis comme diluant dans les formulations de comprims
prpars soit par granulation par voie humide ou par compression directe. Il est
particulirement utile dans des comprims mcher en raison de son got agrable et une
sensation douce de refroidissement. Dans les formulations de la capsule, il est utilis
comme plastifiant pour la glatine. Le sorbitol a t utilis comme plastifiant dans des
compositions de films.
- La description
Le sorbitol est le D-glucitol. Il est un alcool hexahydric li mannose et est isomrique
avec du mannitol. Sorbitol se produit comme une poudre cristalline hygroscopique
-10-

inodore, blanche ou presque incolore. Quatre polymorphes cristallines et une forme


amorphe de sorbitol ont t identifis qui ont lgrement diffrentes proprits physiques,
par exemple point de fusion. Le sorbitol est disponible dans une large gamme de nuances
et de formes polymorphes, telles que des granuls, des flocons ou des granuls qui ont
tendance former une crote infrieure la forme de poudre et possdent des
caractristiques de compression plus souhaitables. Sorbitol a un agrable, le
refroidissement, le got sucr et a environ 50-60% de la douceur de saccharose.
- Incompatibilits
Sorbitol formera chelates solubles dans l'eau avec de nombreux bivalent et les ions
mtalliques trivalents dans des conditions fortement acides et alcalins. Sorbitol augmente
le taux de dgradation des pnicillines au point mort et des solutions aqueuses.

2.2.5. Amidon

- Formule empirique et poids molculaire : (C6H10O5) n o n = 3-1000.


- L'amidon est constitu d'amylose linaires et ramifis amylopectine, deux
polysaccharides base de D-glucose. Les deux polymres sont organiss selon une
structure semi-cristalline et dans le granule d'amidon, l'amylopectine forme la portion
cristalline. La structure exacte de l'amidon ne soit pas encore entirement comprise. Il n'y a
pas de modle de distribution spcifique de molcules d'amylose et d'amylopectine dans le
grain d'amidon. Les deux molcules sont organises dans des structures similaires,
probablement en grappes selon les plus rcents modles scientifiquement reconnus. Les
diffrentes configurations de ces molcules se traduisent par des comportements diffrents
dans les solutions aqueuses froides. Amylose (seulement linaires liaisons 1,4) montre une
forte tendance la cristallisation (rtrogradation) rsultant des adduits insolubles, tandis
que l'amylopectine (polymre ramifi) montre glification lente, formant des prparations
opaques et trs visqueuses aprs quelques jours. Voir aussi les sections 5 et 10. Le poids
molculaire dpend de l'origine et la nature de l'amidon. Elle peut varier entre 50 et 500
millions de Da, avec amylopectine ayant un poids molculaire suprieur celui amylose.
- Formule structurelle

-11-

- Applications dans Pharmaceutical Formulation ou technologie


L'amidon est un excipient polyvalent utilis principalement dans des formulations
galniques orales solides o il est utilis comme un liant, un diluant, un dlitant et.
En tant que diluant, l'amidon est utilis pour la prparation de triturs normaliss de
colorants, des mdicaments puissants, et des extraits vgtaux, ce qui facilite le mlange
ultrieur ou le mlange de processus dans les oprations de fabrication. L'amidon est
galement utilis dans les formulations en capsules remplies sec pour le rglage du
volume de la matrice de remplissage et pour amliorer l'coulement de la poudre, en
particulier lors de l'utilisation des amidons schs. Les quantits d'amidon de 3-10% p / p
peut agir comme un agent anti-adhrent et du lubrifiant dans la fabrication de comprims et
de capsules de remplissage.
Dans des formulations de comprims, une pte d'amidon frachement prpar est utilis
une concentration de 3-20% en poids / poids (le plus souvent de 5 10%, en fonction du
type d'amidon) en tant que liant pour la granulation par voie humide. Le rapport de liant
ncessaire doit tre dtermin par des tudes d'optimisation, en utilisant des paramtres tels
que la duret et la friabilit des comprims, le temps de dsintgration et la vitesse de
dissolution du mdicament.
Les amidons natifs conformes aux spcifications de la pharmacope sont utiliss comme
matires premires pour la production d'excipients base d'amidon et des ingrdients
pharmaceutiques actifs, souvent couverts de leurs propres monographies officinales.
-La description
L'amidon se produit comme inodore et insipide, trs bien, poudre blanche blanc cass. Il
se compose de trs petites granules sphriques ou ovodes ou des grains dont la forme et la
taille sont caractristiques pour chaque varit botanique.

-12-

2.3. Conclusion
Dans cette partie nous avons synthtis, les lments thoriques relatifs aux
excipients pharmaceutiques (lamidon, le mannitol, le sorbitol, le starate de magnsium
et lhydroxythylcellulose) dont la compatibilit avec le PVA sera analyse dans la
seconde partie consacre au volet pratique de ce mmoire.

-13-

3. PARTIE PRATIQUE

Etude des interactions excipient-excipient d'origine thermique: l'alcool de polyvinyle


avec d'autres excipients pharmaceutiques

3.1. Introduction
Dans le domaine de la technologie pharmaceutique, l'tude de compatibilit est
d'une grande importance, tant donn que la stabilit de l'ingrdient pharmaceutique actif
peut tre considrablement modifie par le choix des excipients. Cependant, la stabilit
l'tat solide de la formulation pharmaceutique finale peut tre aussi bien affecte par les
interactions qui se produisent entre des excipients. Mme si, jusqu' prsent, ces
interactions ne sont pas tudies autant que ceux de la drogue excipient, il est d'une grande
importance d'analyser leur prsence dans des formulations solides.
L'alcool polyvinylique (PVA, Figure 5) est un polymre synthtique, avec une
solubilit accrue dans des solvants fortement polaires et hydrophiles tels que l'eau, le
dimthylsulfoxyde, l'thylne glycol et la N-mthylpyrrolidone. Cependant, la solubilit du
PVA dans l'eau dpend de facteurs tels que le degr de polymrisation et la temprature.
Les hydrogels de PVA (PVA) ont t utiliss pour une varit d'applications biomdicales
et pharmaceutiques [1-3], en raison du fait qu'ils ne possdent pas de proprits toxiques
ou cancrignes, et ils ne sont pas bio-adhsifs. Le PVA est principalement utilis comme
liant de granulation et deliant [4-7] ou en tant que dlitant potentiel, aprs
fonctionnalisation [8] dans des formulations solides ou semi-solides. PVA est galement
utilis comme agent augmentant la viscosit pour des formulations ophtalmiques, mais
aussi dans les formulations orales et les patchs libration prolonge transdermiques [9,10].

-14-

Les Copolymres tels PEG-PVA, sont principalement utiliss dans la production de


revtements libration instantane de comprims pour les produits pharmaceutiques et les
complments alimentaires [11].

Figure 5. La structure chimique de PVA

Cet excipient tait tudi intensment dans le domaine de la technologie


pharmaceutique, principalement dans l'tude de pr formulation, dans plusieurs articles
tant donn l'tude de compatibilit de ces excipients dans les binaires [17-22] ou des
systmes ternaires [23], mais toujours avec un ingrdient pharmaceutique actif. notre
connaissance, les interactions l'tat solide entre ces composs polymres et d'autres
excipients utiliss dans la technologie pharmaceutique nont pas t signals jusqu' cette
date.
Selon ces considrations et la prsence gnralise de PVA dans de nombreuses
formes posologiques solides pharmaceutiques, nous avons fix notre objectif dans
l'valuation de la compatibilit / incompatibilit de ces excipients polymres avec cinq
autres excipients utiliss actuellement, savoir l'amidon (St), le mannitol (Man), le sorbitol
(Sorb), du starate de magnsium (MgSt) et d'hydroxythylcellulose (HCel). Les
techniques instrumentales utilises sont l'analyse thermique (TG / DTG / HF) et la
spectroscopie FTIR, afin de quantifier les interactions induites thermiquement entre les
composants. Cette tude agit comme une tude de formulation prliminaire pour analyser
l'apparition de l'interaction dans les formes posologiques solides commerciales entre les
excipients, sachant qu'une formulation solide contient en gnral plus de deux excipients.

-15-

3.2. Matriaux et mthodes


L'alcool polyvinylique (PVA) a t achet chez Merck (MW environ 145000,
entirement hydrolys, lot : S6585194331). Le compos a t utilis tel quel, sans autre
purification. Les excipients (de qualit pharmaceutique) ont t utiliss tels que reus,
comme suit: amidon (Grain Processing Corporation, tats-Unis), mannitol (Merk,
Allemagne), le sorbitol (Sigma-Aldrich, Allemagne), du starate de magnsium (Sigma,
Allemagne) et d'hydroxythylcellulose (sigma, Allemagne).

Figure 6. Les mlanges binaires de PVA + excipient


Les mlanges binaires de PVA + excipient (Figure 6) ont t prpars par broyage
manuel de masses gales de composs polymres et l'excipient dans un mortier dagate
pendant environ 5 minutes. 1: 1 (m / m), le rapport a t choisi afin de maximiser la
probabilit d'observer l'interaction (s) (Figure 6).

Figure 7. Les mortiers dagate


-16-

Le thermo analytique courbes TG / / HF DTG ont t dtermines l'aide d'un


quipement Perkin-Elmer DIAMOND, dans une atmosphre d'air (100 ml min-1), dans des
conditions non isothermes un taux de chauffage = 10 C min-1. Les chantillons ont
t placs dans des creusets en aluminium et chauffs une temprature croissante de la
temprature ambiante jusqu' 400 C. Pour dterminer les effets thermiques, les donnes
DTA (UV) ont t converties en HF normalis (flux de chaleur) des donnes (Wg-1).

Figure 8. L quipement Perkin-Elmer DIAMOND

-17-

Universel-Transforme de Fourier de la Rflexion Totale Attnue spectroscopie


infrarouge (UATR-FTIR) des chantillons a t enregistr sur un appareil Perkin Elmer
100 SPECTRUM. Les spectres ont t collects aprs 32 balayages co-ajouts, avec une
rsolution de 4 cm-1, sur le domaine spectral 4000-600 cm-1.

Figure 9. Lappareil Perkin Elmer 100 SPECTRUM.

-18-

3.3. Rsultats et discussion


3.3.1. Etudes thermo analytiques
Tous les chantillons ont t tudis par analyse thermique (Figures 10a-d). Afin de
dterminer si toutes les interactions se produisent entre les chantillons, le PVA polymre
et les excipients choisis. Le profil de chaque composant thermo analytique pur a t tudi
par rapport au 1:1 (m/m) du mlange binaire (Tableau 1).
Des mlanges binaires de PVA
a)

Le profil thermo analytique de PVA+St montre les petits pics endothermiques

correspondant la superposition des effets thermiques observs dans le cas de composants


purs. Selon l'analyse thermique, aucune interaction n'a t mise en vidence entre les
chantillons au cours du chauffage.

Figure 2a : Courbes thermo analytiques (TG / DTG / HF) obtenu dans l'atmosphre d'air
=10Cmin-1 pour PVA + St
-19-

b)

L'analyse de PVA + HCL a rvl deux processus de dgradation distincts sur la

courbe TG, avec une perte de masse totale de 92,0% ( ). Les courbes HF rvles
prsentent

trois maximums, ils ont galement t trouvs dans les courbes HF des

chantillons purs. Par la suite, aucune interaction ne sest produite entre ces composants
pendant le chauffage.

Figure 10b : Courbes thermo analytiques (TG / DTG / HF) obtenu dans l'atmosphre d'air
=10Cmin-1 pour PVA + HCel

-20-

c)

Pour le mlange binaire de PVA + Man, la perte de masse totale est de 95%. Aucune

interaction na eu lieu des tempratures infrieures 200C. Cependant, le pic de fusion


du PVA 226C a disparu de la courbe du mlange binaire. En outre, l'vnement de la
dgradation de Man partir de 344 C est dcal 325 C. Dans ce cas, on peut dire que
ces deux excipients sont compatibles seulement jusqu' 200 C.

Figure 10c: Courbes thermo analytiques (TG / DTG / HF) obtenu dans l'atmosphre d'air
=10Cmin-1 pour PVA + Man

-21-

d)

Le comportement du mlange entre PVA + Sorb est similaire au comportement de

l'chantillon PVA + Man. Ce fait peut tre expliqu par la similitude des structures des
deux alcools de sucre, Man et Sorb. Le PVA est compatible avec Sorb seulement jusqu'
170C.

Figure 10d : Courbes thermo analytiques (TG / DTG / HF) obtenu dans l'atmosphre d'air
=10Cmin-1 pour PVA + Sorb

-22-

e)

Pour le PVA + MgSt, le pic de fusion du PVA apparat la mme temprature que

dans le cas d'chantillon pur, le profil thermo analytique du sel est totalement modifi dans
le mlange binaire. On peut dire que les deux composants sont incompatibles, savoir que
le PVA dtermine la disparition des phnomnes thermiques correspondant MgSt,
savoir la dgradation chimique.

Figure 10e : Courbes thermo analytiques (TG / DTG / HF) obtenu dans l'atmosphre d'air
=10Cmin-1 pour PVA + MgSt

-23-

Tableau 1 : Donnes thermo analytiques obtenues pendant le chauffage 10C min-1 des
composants purs vs mlanges binaires

TG
Tpeak HF
m / %
/ C
Tinitial / C Tfinal / C
38.5
130.9
9.6
274.9
St
250
430
79.8
311.4
347.1
38.2
206.5
3.4
HCel
206.5
450
78.6
302.1
167.6
Man
238
368.5
100
344.8
98.39
Sorb
232
370
99.62
-2.01
105.0
86.3
112.1
2.2
124.6
MgSt
183.5
178.9
400
39.63
317.9
335.0
100
233.3
5.12
225.9
PVA
234
273.7
5.19
273.1
274
397.6
69.1
420.8
38.9
175.5
6.0
227.1
PVA+St
216.9
329.1
37.8
308
329.1
430.9
45.64
423.5
39.2
170.6
3.6
225.5
PVA+HCel
170.6
450
88.4
301.1
420.3
78
234
2.02
169.9
PVA+Man
234
450
93.0
325
98.8
PVA+Sorb 232
450
93.0
-1.42
PVA+MgSt 86.3
450
68.0
223.0
chantillons

-24-

Htransformation
/Wg1
0.58
0.62
-6.31
-3.4
5.19
2.22
-349.0
2.18
1.59
1.06
-0.3
-1.43
0.83
1.32
0.81
-2.3
0.98
-1.93
-3.6
0.663
-2.01
-4.24
3.17
1.29
-325.8
1.04
3.26

3.3.2. Etudes spectroscopiques


Dans un premier temps, les spectres des chantillons de polymre de PVA ont t
tudies par la technique ATR-FTIR (La rflexion totale attnue/La spectroscopie
infrarouge transforme de Fourier) 25C par rapport aux chantillons traits
thermiquement jusqu' 350C (Figure 11). Les spectres de PVA pur sont relativement
simplistes.

Figure 11. Spectres ATR-FTIR d'chantillons de PVA 25C par rapport aux chantillons traits
thermiquement 350C
-25-

La large bande entre 3600-3000 cm-1 est due O-H vibrations d'longation association
polymre intermolculaires par liaison H de la structure. Les tirements vibrations C-H
partir de polymres apparaissent autour de 2910-2930 cm-1, avec des pics 2919 et 2911
cm-1.

Figure 12 : Les spectres ATR-FTIR des excipients analyss

-26-

Les vibrations C-H dformation apparaissent en 1421 et 1321 cm-1. Le C-O


tirement dformation de l'alcool secondaire apparat 1141 cm-1 et 1083 cm-1, tandis que
les vibrations du squelette de la chane hydrocarbone apparaissent 834 cm -1. Aprs
traitement thermique 350C, certaines modifications apparaissent dans le spectre FTIR,
comme suit: modification du signal large correspondant la vibration d'longation des
groupements O-H, l'apparition de nouvelles bandes 1700 cm-1 et 1598 cm-1.

Figure 13 : Les spectres ATR-FTIR pour les chantillons de PVA enregistr avant le traitement
thermique
-27-

Ces bandes peuvent tre attribues la formation de produits d'oxydation de PVA


l'alcool secondaire, probablement un groupe cto (bande troite intense 1700 cm -1),
tandis que l'autre bande peut tre associe une dshydratation intramolculaire et la
formation de C=C obligations. En outre, les vibrations caractristiques des liaisons C-O ne
sont plus prsentes dans le spectre, ce qui suggre leur modification chimique comme
indiqu prcdemment. Les vibrations du squelette de la chane hydrocarbone sont encore
visibles dans le spectre, ce qui montre qu cette temprature, les thermo-oxydations
avances ne se produisent pas.
Ces bandes apparaissent galement dans le cas de l'chantillon trait thermique
350C, avec quelques modifications mineures: la large bande autour de 3700-3100 cm-1 a
diminu en intensit en raison de la perte d'eau, alors que le groupe cto est dcal vers
1649 cm-1. Cette tude comparative a rvl que le traitement thermique 350C
dtermine les modifications accrues dans le cas de l'chantillon PVA. Ces rsultats sont
galement en corrlation avec la perte de masse dans ces plages de tempratures, soit 39%
pour le PVA.
Les spectres ATR-FTIR des excipients purs (Figure 12) sont prsents pour une
meilleure comparaison et interprtation des donnes spectrales enregistres pour les
mlanges binaires (Figure 13). Dans le cas de mlanges binaires PVA + excipients, le
simple broyage temprature ambiante ne provoque pas des interactions. En pratique, tous
les spectres FTIR des chantillons sont constitus par la superposition des spectres FTIR
des composants purs. Ces rsultats peuvent tre corrls avec ceux de l'analyse thermique
conduisant la conclusion principale que la PVA est compatible dans les conditions
ambiantes avec tous les excipients slectionns.

-28-

Figure 14: spectres ATR-FTIR des caractres restants aprs chauffage 400/500 C des
mlanges binaires de PVA et des excipients

-29-

Afin d'valuer la thermolyse des chantillons binaires aprs un traitement


thermique jusqu' 500C, les spectres ATR-FTIR ont t recueillis. Dans le cas du PVA, le
traitement thermique 500C, dtermine une dgradation pralable de la structure
polymre de l'excipient. Cependant, plusieurs bandes IR ont t mises en vidence dans
l'analyse des caractres: 2879 et 2848 cm-1 correspondant aux vibrations d'tirement des
liaisons CH de la chane hydrocarbone; 1428 cm-1 pour CH vibrations de dformation et
de 879 cm-1 pour les vibrations du squelette de la (CH2)n- des fragments. Les spectres
FTIR ont galement montr que dans un traitement thermique avanc, les liaisons C-O et
O-H ont t briss, puisque aucune bande napparait dans la rgion spectrale
caractristique de ces fragments. Les mmes bandes sont prsentes dans les spectres de
mlanges binaires aprs le traitement thermique, ce qui suggre que la dgradation des
excipients ajouts au PVA se produit plus rapidement et le charbon restant est uniquement
d la prsence de PVA. Uniquement dans le cas du PVA + St, les spectres FTIR ont t
dtermins aprs traitement thermique 400C, en raison du fait que le charbon restant
aprs thermolyse 500C est insuffisant pour l'analyse. (Figure 14).

-30-

3.4. Conclusion
Dans cette partie, nous avons tudi le comportement thermique des mlanges binaires
dun compos polymre actuellement utiliss en technologie pharmaceutique. Le compos
(alcool vinylique) a t tudi par des techniques thermo analytiques en tant que
composant pur, ainsi que des mlanges binaires, avec d'autres excipients pharmaceutiques
couramment utiliss. Il a t montr que dans des conditions ambiantes, l'alcool
polyvinylique est compatible avec l'amidon, le mannitol, le sorbitol, le starate de
magnsium et l'hydroxythylcellulose, tout en chauffant, aucune interaction ne se produit
au-dessous de 170C dans les cinq mlanges binaires tudis. Ces observations peuvent
tre utiles dans des tudes de pr formulation dans la technologie pharmaceutique, ce qui
suggre que, dans les formes posologiques solides, le PVA peut tre utilis conjointement
avec les excipients mentionns prcdemment.

-31-

4. CONCLUSION GENERALE

Ce travail a concern lvaluation de la compatibilit du PVA avec divers excipients


pharmaceutiques. Aprs un rappel thorique rsum dans la premire partie, il a t mis au
point afin de suivre le comportement de l'alcool de polyvinyle thermique et des excipients
pharmaceutiques

avec

des

moyens

spectroscopiques,

un

compos

d'intrt

pharmaceutique, en l'utilisant comme excipient dans diverses formes de formulation.


L'alcool de polyvinyle (PVA) est un polymre synthtique soluble dans l'eau, incolore et
inodore, est considr comme toxique, avec un milieu aqueux, y compris la biodgradation
lente. Il est non toxique pour les poissons des concentrations infrieures 5%.
Les excipients pharmaceutiques que nous avons tudis sont : la glatine, le starate de
magnsium, l'amidon, le mannitol et l'hydroxythylcellulose.
Plus prcisment nous avons tudi:
-la stabilit entre le PVA et les excipients pharmaceutiques sus mentionns ;
- la prparation de cinq mlanges binaires par broyage manuel ;
- ltude du comportement spectroscopique et thermique des mlanges binaires par rapport
aux composs purs.
Dans l'tude mene, nous avons montr que l'alcool polyvinylique est compatible avec les
excipients qui sont slectionns (l'amidon, le mannitol, le sorbitol, le starate de
magnsium et l'hydroxythylcellulose) et analyss la fois par des techniques
spectroscopiques (FTIR - Transforme de Fourier spectroscopie infrarouge) temprature
ambiante, et le chauffage. L'analyse thermique n'a pas t suggestive de l'interaction entre
l'alcool polyvinylique et des excipients mentionns ci-dessus une temprature de 170 C.
Enfin, les excipients sont nombreux et ne se limitent pas ceux susmentionns. La
compatibilit du PVA avec dautres excipients, diffrents de ceux traits dans ce mmoire,
pourrait tre aussi tudie par dautres chercheurs afin denrichir davantage le savoir dans
ce domaine.

-32-

REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. http://pharmatlemcen.forumalgerie.net/t70-les-principaux-excipients-utilises-en-pharmacie
2. http://www.merckmillipore.com/FR/fr/product/Alcool-polyvinylique-4-88,MDA_CHEM141350
3. http://www.silverson.com/us/process/?gclid=CKjOv_zww80CFWoz0wodURkPlQ
4. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Raymond C Rowe, Paul J Sheskey,
Marian E Quinn, 2009, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association
5. Sndergaarda D, Meyera O, Wrtzena G, Magnesium stearate given peroprally to rats. A short
term study. Toxicology 1984;17(1):5155. doi:10.1016/0300-483X(80)90026-8
6. Ritteer S. "What's That Stuff? Excipients: Inactive ingredients in medicines serve multiple
functions in drug delivery". Chemical & Engineering News 2008 ;86 (1): 25. doi:10.1021/cenv086n001.p025
7. Sato A, Serris E, Grosseau P et al. Experiment and simulation of dry particle coating, Chem.
Eng. Science, 2013;86:164-172
8. Ouabbas Y, Dodds J., Galet L., Chamayou A. , Baron M., Particle-particle coating in a
cyclomix impact mixer, Powder Technol., 189 (2009), 245-252
9. https://www.drugs.com/inactive/hydroxyethyl-cellulose-163.html
10. Lawson P Mannitol. Blackwell Publishing Ltd. 2009, pp 219225.
11. Kearsley MW, Deis RC. Sorbitol and Mannitol, 2006, pp. 249261 in Sweeteners and Sugar
Alternatives in Food Technology. Wiley-Blackwell.
12. Weiner ML, Lois A. Kotkoskie. Excipient Toxicity and Safety. 1999, p. 370.
ISBN 9780824782108.
13. Grenby TH/ Advances in Sweeteners. Springer. ISBN 1461285224. 2011, p. 66
14. Lederle FA. Epidemiology of constipation in elderly patients. Drug utilisation and costcontainment strategies". Drugs & aging 1995;6(6):4659.
15. Kathleen Doheny (2008-01-10). "Sweetener Side Effects: Case Histories". WebMD Medical
News
16. The United States Pharmacopeial Convention. "Revisions to FCC, First Supplement"
17. Sigma Aldrich. "D-Sorbitol"
18. Eliasson A-C. Starch in food: Structure, function and applications. Woodhead Publishing.
2004 ISBN 978-0-8493-2555-7.
19. David R. Lineback, "Starch", in AccessScience@McGraw-Hill.
20. Mills, Simon (April 2007). Excipients (Microsoft PowerPoint). Training Workshop on
Pharmaceutical Development with focus on Paediatric Formulations. World Health
Organization.
21. Hansen K, Kim G, Desai, KGH, Patel H, Olsen KF, Curtis-Fisk J, Tocce E, Jordan S,
Schwendeman SP. Feasibility investigation of cellulose polymers for mucoadhesive nasal drug
delivery applications. Mol Pharmaceut. 2015;12(8):2732-41.
22. Fernandez-Ronco MP, Salvalaglio M, Kluge J, Mazzotti M. Study of the preparation of
amorphous itraconazole formulations. Cryst Growth Des. 2015;15(6):2686-94.
23. Gift AD, Southard LA, Riesberg AL. Influence of polymeric excipient properties on crystal
hydrate formation kinetics of caffeine in aqueous slurries. J Pharm Sci. 2012;101(5):1755-62.
24. Paduszyski P, Krusiski T, Han T, Musia W. Early stage of drug release non-classified in
BCS influenced by coating excipients: Hydroxypropyl methylcellulose and polyvinyl alcohol.
Lat Am J Pharm. 2016;35(1):84-90.
25. Puri V, Dantuluri AK, Bansal AK. Barrier coated drug layered particles for enhanced
performance of amorphous solid dispersion dosage form. J Pharm Sci. 2012;101(1):342-53.
26. Diluccio RC, Hussain MA, Coffinbeach D, Torosian G, Shefter E, Hurwitz AR. Sustainedrelease oral delivery of theophylline by use of polyvinyl-alcohol and polyvinyl alcohol-methyl
acrylate polymers. J Pharm Sci. 1994; 83(1):104-6.
27. Gutch PK, Jitendra S, Alankar S, Anurekha J, Ganesan K. Thermal analysis of interaction
between 2-PAM chloride and various excipients in some binary mixtures by TGA and DSC. J
Therm Anal Calorim. 2011;111(3):1953-8.
-33-

28. Patel AR, Vavia PR. Evaluation of Synthesized Cross Linked Polyvinyl Alcohol as Potential
Disintegrant. J Pharm Pharm Sci. 2010; 13(2):114-27.
29. Sinko PJ, Singh Y. Physical Chemical and Biopharmaceutical Principles in the
Pharmaceutical Sciences, 6th Edition, Pharmaceutical Polymers, p.492, 2009.
30. Fundueanu G, Constantin M, Bortolotti F, Cortesi R, Ascenzi P, Menegatti E. Cellulose
acetate butyrate-pH/thermosensitive polymer microcapsules containing aminated poly(vinyl
alcohol) microspheres for oral administration of DNA. Eur J Pharm Biopharm. 2007;66(1):1120.
31. Heuschmid FF, Schneider S, Schuster P, Lauer B, van Ravenzwaay B. Polyethylene glycol-gpolyvinyl alcohol grafted copolymer: reproductive toxicity study in Wistar rats. Food Chem
Toxicol. 2013;51:S24S35.
32. Prudic A, Ji YH, Luebbert C, Sadowski G. Influence of humidity on the phase behavior of
API/polymer formulations. Eur J Pharm Biopharm. 2015;94:352-62.
33. Paus R, Prudic A, Ji YH. Influence of excipients on solubility and dissolution of
pharmaceuticals. Int J Pharm. 2015;485(1-2):277-87.
34. Veronez IP, Daniel JSP, Junior CEC, Garcia JS, Trevisan MG. Development, characterization,
and stability studies of ethinyl estradiol solid dispersion. J Therm Anal Calorim.
2015;120(1):573-81.
35. Halake K, Birajdar M, Kim BS, Bae H, Lee CC, Kim YJ, Kim S, Kim HJ, Ahn S, An Y.
Recent application developments of water-soluble synthetic polymers. J Ind Eng Chem. 2014;
20:391318.
36. Rasekh M, Karavasili C, Soong YL, Bouropoulos N, Morris M, Armitage D, Li X, Fatouros
DG, Ahmad Z. Electrospun PVP-indomethacin constituents for transdermal dressings and drug
delivery devices. Int J Pharm. 2014;473(1-2):95-104.
37. Ledeti I, Vlase G, Vlase T, Ciucanu I, Olariu T, Todea A, Fulias A, Suta LM. Instrumental
analysis of potential lovastatin - excipient interactions in preformulation studies. Rev Chim
(Bucharest). 2015;66(6):879-82.
38. Ledeti I, Vlase G, Ciucanu I, Olariu T, Fulias A, Suta LM, Belu I. Analysis of solid binary
systems containing simvastatin. Rev Chim (Bucharest). 2015;66(2):240-43.
39. Ledeti I, Vlase G, Vlase T, Suta LM, Todea A, Fulias A. Selection of solid-state excipients for
simvastatin dosage forms through thermal and nonthermal techniques. J Therm Anal Calorim.
2015;121(3):1093-102.
40. de Melo CM, Vieira ACQD, do Nascimento ALD, Figueiredo CBM, Rolim LA, SoaresSobrinho JL, Veras LMC, Leite JRDD, Neto PJR, Soares MFD. A compatibility study of the
prototype epiisopiloturine and pharmaceutical excipients aiming at the attainment of solid
pharmaceutical forms. J Therm Anal Calorim. 2015;120(1):689-97.
41. Vieira ACQD, Marques GS, de Melo CM, da Silva KER, Rolim LA, de Lima MDA, Galdino
SL, Pitta ID, Neto PJR. Physical-chemical characterization of new anti-inflammatory agent
(LPSF/GQ-130) and evaluation of its thermal compatibility with pharmaceutical excipients. J
Therm Anal Calorim. 2014;115(3):2339-49.
42. Chaves LL, Rolim LA, Goncalves MLCM, Vieira ACC, Alves LDS, Soares MFR, SoaresSobrinho JL, Lima MCA, Rolim-Neto PJ. Study of stability and drug-excipient compatibility
of diethylcarbamazine citrate. J Therm Anal Calorim. 2013;111(3):2179-86.
43. Bruni G, Berbenni V, Milanese C, Girella A, Marini A. Drug-excipient compatibility studies
in binary and ternary mixtures by physico-chemical techniques. J Therm Anal Calorim.
2010;102(1):193-201.

-34-