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Slvia Marisa Moreira Azevedo

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas

Porto,2014

Slvia Marisa Moreira Azevedo

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Universidade Fernando Pessoa


Faculdade de Cincias da Sade

Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas

Porto,2014

Slvia Marisa Moreira Azevedo

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas

Declaro que o presente trabalho foi efetuado na ntegra por mim, sendo que todo o
material bibliogrfico utilizado se encontra devidamente referenciado.

Aluno:

Trabalho apresentado Universidade Fernando Pessoa


como parte dos requisitos para a obteno do grau
de Mestre em Cincias Farmacuticas, sob a orientao
do Prof. Doutor Joo Carlos Sousa

Porto, 2014

Resumo
Os beta-lactmicos, que atuam inibindo a ltima etapa da biosntese da parede celular
bacteriana, constituem a famlia mais numerosa de antibiticos e a mais utilizada na
antibioterapia. Todos os compostos, naturais ou sintticos, deste grupo (penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemos e monobactamos) so caracterizados por possurem um
anel beta-lactmico com uma cadeia lateral variada, que explica as caractersticas,
espetros de ao e resistncias s beta-lactamases de cada antibitico.
Trata-se de compostos de ao bactericida lenta que interferem na sntese do
peptidoglicano. So dependentes da concentrao plasmtica, apresentam escassa
toxicidade devido ao elevado tropismo para as clulas bacterianas, possuindo uma
ampla margem teraputica. O seu espetro de ao tem ampliado ao longo dos anos
devido incorporao de novas molculas com maior atividade principalmente frente a
bactrias Gram-positivo, mas o aparecimento progressivo de resistncias tem limitado o
seu uso e a sua eficcia em determinadas situaes. urgente desenvolver novas
molculas e tcnicas para ultrapassar estas vantagens das bactrias, de forma a no
perder a eficcia desta famlia de antibiticos de extrema importncia para a Sade
Pblica.

Abstract
The beta-lactam antibiotics, which act by inhibiting the last step of the biosynthesis of
the bacterial cell wall, constitute the largest family of antibiotics and the most used in
antibiotic therapy. All the compounds, natural or synthetic, from this group (penicillins,
cephalosporins, monobactams and carbapenems) are characterized by having a betalactam ring with a wide side chain, which explains the characteristics, spectrum of
action and resistance to beta-lactamases of each antibiotic.
They are compound of slow bactericidal action that interferes with the synthesis of
peptidoglycan. They are dependent on the plasma concentration, exhibit little toxicity
due to the high tropism for bacterial cells having a wide therapeutic margin. Its
spectrum of action has expanded over the years due to the incorporation of new
molecules with increased activity, mainly against Gram-positive bacteria, but the
gradual emergence of resistance has limited its use and its effectiveness in certain
situations. It is urgent to develop new molecules and techniques to overcome these
advantages of bacteria, so as not to lose the effectiveness of this family of antibiotics
which is extremely important to public health.

Dedicatria

Eu no sou quem eu gostaria de ser,


eu no sou quem eu poderia ser,
ainda, eu no sou quem eu deveria ser.
Mas graas a Deus, eu no sou mais quem eu era!
Martin Luther King

Dedico aos meus pas, irmo e namorado,


por valorizarem tudo quanto sou no mnimo que fao,
por acreditarem sempre em mim e
por me darem esta oportunidade.

Agradecimentos

Agradeo encarecidamente ao Prof. Doutor Joo Carlos Sousa, orientador desta tese de
mestrado, pelo seu apoio, por toda a disponibilidade fornecida e total partilha de
conhecimentos.
Aos meus pais e irmo, pela sua presena constante e apoio incondicional.
Ao meu namorado, meu pilar e meu refgio, presente a todas as horas em todos os
momentos.
Ao Dr. Gonalo Souto pela sua excecional ajuda, tal como a todos os meus amigos,
sempre ouvintes dos meus desabafos e frustraes, mas sempre com palavras de
incentivo.
E a todos, a todos aqueles que contriburam para a minha formao e fizeram de mim o
que sou hoje.

Agradeo do fundo do corao, pois:


A mente que se abre a uma nova ideia,
jamais voltar ao seu tamanho original
Albert Einstein

Lista de abreviaturas

3-AMA: cido 3-aminobactmico

6-APA: cido 6-aminopenicilnico

7-ACA: cido 7-aminocefalospornico

ABC: ATB-Binding Cassete

CBM: Concentrao bactericida mnima

CMI: Concentrao mnima inibitria

ESBL: Extended-spectrum beta-lactamases

FDA: Food and Drug Administration

IM: Intra-muscular

IV: Intra-venoso

MATE: Multidrug and Toxic compound Extrusion

MDR: Multidrug-resistant

MFC: Major Facilitator Superfamily

MRSA: Staphylococcus aureus resistentes meticilina

NAG: N-acetilglucosamina

NAMA: cido N-acetilmurnico

PBPs: Penicilina-binding-proteins

RND: Resistance-Nodulation-Division

SMR: Major Facilitator Superfamily

T: Tempo

T>CMI: Tempo durante o qual a concentrao livre no sangue superior CMI

Vd: Volume de distribuio

VISA: Staphylococcus aureus com resistncia intermediria vancomicina

VRSA: Staphylococcus aureus resistentes vancomicina

ndice Geral

I.Introduo........................................................................................................................ 1
II.Histria dos antibiticos ................................................................................................ 3
III.Os beta-lactmicos ........................................................................................................7
1. Qumica .............................................................................................................. 7
i. Penicilinas ......................................................................................................... 9
ii. Cefalosporinas ................................................................................................. 11
.iii. Carbapenemos ................................................................................................ 14
i Monobactamos ................................................................................................ 16
v Inibidores das beta-lactamases ....................................................................... 17
IV.Mecanismo de ao ....................................................................................................19
1. Biosntese do peptidoglicano e a interferncia dos beta-lactmicos ................ 21
2. Espetro de atividade antibacteriano .................................................................. 24
V.Farmacocintica ........................................................................................................... 25
1. Absoro ........................................................................................................... 26
2. Distribuio ...................................................................................................... 27
3. Metabolizao .................................................................................................. 29
4. Eliminao ........................................................................................................ 29
VI.Farmacodinmica ....................................................................................................... 31
VII.Efeitos adversos ........................................................................................................ 35
VIII.Interaes ................................................................................................................. 38

IX.Resistncias aos beta-lactmicos ................................................................................ 40


1. Beta-lactamases ................................................................................................ 41
i. Serino-beta-lactamases ................................................................................... 44
ii Metalo-beta-lactamases ................................................................................... 44
2. Modificao dos alvos (PBPs) ........................................................................ 46
3. Impermeabilizao da membrana externa ........................................................ 47
4. Bombas de efluxo ............................................................................................. 47
X.Uso clinico dos antibiticos beta-lactmicos ............................................................... 49
XI.Concluso ................................................................................................................... 51
XII.Bibliografia ............................................................................................................... 53

ndice de figuras

Figura 1 - Retrato de Thomas Sydenham. ......................................................................... 3


Figura 2 - Placa de Petri encontrada por Alexandre Fleming Grande colnia de
Penicillium notatum, seguida de um halo de inibio, e s depois as colnias normais de
Staphylococcus aureus. ......................................................................................................4
Figura 3 - Diagrama ilustrativo da descoberta dos antibiticos. .......................................5
Figura 4 - Representao do anel beta-lactmico presente em todo o grupo. (Disponvel
em http://www.cram.com/flashcards/antibacs-i-anaerobes-opporinfections-3059782) ....7
Figura 5 - Estrutura da penicilina comparada (superior) com as cefalosporinas (inferior)
(Rosrio e Grumach, 2006) ............................................................................................... 9
Figura 6 - Estrutura geral das penicilinas (Wright, 1999). .............................................. 10
Figura 7 - Desenvolvimento das formas semi-sintticas da penicilina. (Rolinson, 1998)11
Figura 8 - Estrutura qumica do cido 7-aminocefalospornico (Disponvel em
http://www.sbp.com.br/show_item2.cfm?id_categoria=24&id_detalhe=654&tipo_detal
he=s ) ............................................................................................................................... 12
Figura 9 - Estrutura qumica dos carbapenemos (Papp-Wallace et al., 2011) ................ 14
Figura 10 - Estrutura qumica do imipenemo, meropenemo e ertapenemo (Papp-Wallace
et al., 2011) ...................................................................................................................... 15
Figura 11 - Estrutura qumica dos monobactamos. (Disponvel em
http://cmgm.stanford.edu/biochem200/04Theriot/04theriot.htm) ...................................16
Figura 12 - Estrutura qumica do aztreonamo. (Disponvel em
http://www.google.com/patents/EP1527072A1?cl=en) .................................................. 16
Figura 13 - Inibidores das beta-lactamases com os respetivos antibiticos qual so
associados e a sua estrutura qumica. .............................................................................. 17
Figura 14 - Estrutura celular de um procariota e de um eucariota. (Disponvel em
http://osegredodabiovida.blogspot.pt/2011/01/organizacao-e-regulacao-domaterial.html) .................................................................................................................. 19
Figura 15 - Monmero do peptidoglicano (Disponvel em
http://www.detectingdesign.com/antibioticresistance.html) ........................................... 20
Figura 16 - Esquema da formao da parede celular (Suarez e Gudiol, 2009) ............... 22
Figura 17 - Mecanismo de ao dos beta-lactmicos. A: Inibio da formao da parede
celular; B: Ativao de endolisinas (Suarez e Gudiol, 2009) .......................................... 23
Figura 18 - Permeao da parede celular das bactrias Gram-negativo e Gram-positivo
por beta-lactmicos (Sousa, 2006) .................................................................................. 24
Figura 19 - Esquema generalizado da farmacocintica dos frmacos (Moura e Reyes,
2002). ............................................................................................................................... 26

Figura 20 - Comparao do T > CMI de beta-lactmicos, em funo da via de


administrao e da sua CMI (Suarez e Gudiol, 2009) .................................................... 32
Figura 21 - Imagem ilustrativa das principais resistncias desenvolvidas pelas bactrias
aos antibiticos. (Disponvel em
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/
modulo3/mec_animacao.htm) ......................................................................................... 41
Figura 22 - Local de ataque das beta-lactamases nas penicilinas e nas cefalosporinas.
(Disponvel em http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=BetaLactamases&lang=1) ....................................................................................................... 41
Figura 23 - Hidrlise do anel beta-lactmico devido atividade de uma betalactamase.(Zeba, 2004) ....................................................................................................42
Figura 24 - Mecanismo de inativao dos beta-lactmicos por beta-lactamases com
serina no seu centro ativo (Silva e Lincopan, 2012)........................................................ 44
Figura 25 - Hidrlise do imipenemo por uma metalo-beta-lactamase (Zhai et al., 2012)45
Figura 26 - Ilustrao do comportamento do beta-lactmico em contacto com uma
membrana externa impermevel. (Disponvel em
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/
modulo3/image/alteracao_permeabilidade.jpg) .............................................................. 47
Figura 27 - Parmetros a ter em conta na escolha de um antibitico para tratamento ....49

ndice de tabelas

Tabela 1 - Estrutura qumica dos principais grupos de beta-lactmicos (Suarez e Gudiol,


2009) ..................................................................................................................................8
Tabela 2 - Cefalosporinas: Geraes, caractersticas, espetro de ao e exemplos (Asbel
e Levison, 2000; Sousa, 2006)......................................................................................... 13
Tabela 3 - Quadro resumo das fases da biossntese do peptidoglicano e as respetivas
caractersticas (Sousa, 2006) ........................................................................................... 21
Tabela 4 - Fatores que influenciam a biodisponibilidade de um frmaco (Moura e
Reyes, 2002) .................................................................................................................... 26
Tabela 5 - Valores aproximados de volume de distribuio de alguns beta-lactmicos
(adulto saudvel de 70kg) (Sousa, 2006) ........................................................................ 28
Tabela 6 - Parmetros farmacocinticos de alguns beta-lactmicos (Cavallo et al., 2004)30
Tabela 7 - Tipos de reaes imunolgicas provocadas por beta-lactmicos (Sousa, 2006)36
Tabela 8 - Interaes de alguns beta-lactmicos (Cavallo et al., 2004) .......................... 38
Tabela 9 - Descrio resumida da classificao proposta por Bush (Bush et al., 1995) .43
Tabela 10 - Indicao teraputica de alguns beta-lactmicos (adaptado de Pronturio
Teraputico 11) ................................................................................................................ 50
Tabela 11 - Novos beta-lactmicos em estudo (Coates et al., 2011)............................... 51

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

I.

Introduo

As doenas infeciosas de etiologia bacteriana foram sempre um grave problema para as


sociedades, no s pela sua fcil e rpida propagao, como pela elevada mortalidade e
morbilidade que causam. O tratamento destas infees requer o uso teraputico de
antibiticos (Aminov, 2010).
Presentemente o armamentrio teraputico contra as infees bacterianas constitudo
por uma grande diversidade de molculas inibidoras do crescimento (bacteriostase) ou
com ao destrutiva das bactrias (bactericida) (Talbot, 2013).
Dado o facto de as clulas bacterianas possurem uma estrutura procariota, com parede
celular com peptidoglicano, ribossomas do tipo 70s, bem diferente da organizao
celular eucaritica no Homem, os antibiticos antibacterianos so considerados
compostos etiotrpicos (Sousa, 2006).
Trata-se portanto de molculas com uma especificidade de ao anti-bacteriana e
praticamente desprovidas de efeitos deletrios sobre as clulas do Homem. No entanto
evidente que os antibiticos quando usados durante longo tempo e sobretudo em doses
exageradas, podem causar efeitos nocivos sobre o Homem (Sousa, 2006).
geralmente aceite uma classificao farmacolgica dos antibiticos de acordo com o
seu mecanismo de ao: I: antibiticos anti-parietais; II: antibiticos anti-membranares;
III: antibiticos inibidores da sntese dos cidos nucleicos; IV: antibiticos inibidores da
sntese proteica; e V:antibiticos anti-metablicos (Coates et al., 2011; Sousa, 2006;
Leekha et al., 2011).
Os antibiticos beta-lactmicos, anti-parietais, so os mais utilizados na antibioterapia
clinica (Suarez e Gudiol, 2009) e por isso sero o objetivo primordial deste trabalho.
Alexander Fleming em 1928 descobre o primeiro antibitico, a penicilina, sendo por
isso considerado o pai dos antibiticos. A penicilina um antibiticos beta-lactmico,
anti-parietal e dotado de baixa toxicidade (Koyama et al., 2012; Suarez e Gudiol, 2009).
Com esta descoberta criou-se uma enorme espectativa, acreditando-se que as doenas
infeciosas estariam terminadas, mas o aparecimento de estirpes de S. aureus produtoras
de beta-lactamases plasmdicas rapidamente quebraram essa ideia. Estas estirpes

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

inativavam as penicilinas tornando estes antibiticos ineficazes (Coates et al., 2002;


Sousa, 2006; Suarez e Gudiol, 2009).
A prtica de antibioterapia veio a demonstrar que o uso sistemtico de antibiticos
promove a seleo de estirpes resistentes aos antibiticos.
A incidncia crescente de estirpes bacterianas resistentes aos beta-lactmicos promove
pesquisa de novas molculas dentro deste grupo, bem como a pesquisa de outros
antibiticos naturais ou de sntese qumica com diferente composio qumica e com
outros mecanismos de ao (Sousa, 2006).
A utilizao farmacolgica dos antibiticos muito complexa, pois requer tambm
conhecer a sua farmacocintica e farmacodinamia, bem como os seus efeitos
secundrios e interaes com outros medicamentos.
por esta razo que escolhi este tema para defesa da minha tese de mestrado. um
tema complexo e multidisciplinar, envolvendo conhecimentos de microbiologia,
farmacologia e gentica.

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

II.

Histria dos antibiticos

Na antiguidade, acreditava-se que a doena poderia ser causada por diversos fatores
tanto naturais como sobrenaturais. Eram muitas vezes relacionadas com crenas
religiosas, ou com o ambiente, com insetos ou outros animais, com o clima, entre
outros. Foi sempre primordial para os mdicos, tentar descobrir compostos com
capacidade para combater as fortes epidemias que dizimavam as populaes (Canesqui,
2003).
Desde o sculo XVI, esto reportados vrios casos de
sucesso, onde eram utilizados composto naturais com
capacidade para tratar diversas doenas. Como o caso de
Thomas Sydenham (Figura 1) conhecido como o
Hipcrates Ingls, que utilizou a casca da cinchona no
tratamento da malria, descobrindo-se mais tarde que a
quinina era responsvel pelo efeito teraputico.
Figura 1 - Retrato de Thomas
Sydenham.

Mas s no sculo XIX as bactrias foram consideradas agentes etiolgicos de diversas


doenas infeciosas. Com este grande avano, foi possvel comear a procura de regimes
teraputicos adequados, assim como medidas preventivas, diminuindo as taxas de
mortalidade e morbilidade em todo o mundo.
A primeira definio geral para o termo de antibitico foi proposta por Selman
Abraham Waksman, considerado por alguns o pai dos antibiticos (Kresge et al.,
2004), afirmava que antibitico era qualquer classe de molculas orgnicas que inibiam
ou matavam micrbios por interaes especficas com alvos bacterianos, mas sem
qualquer considerao sobre a sua fonte ou classe em particular. apenas uma simples
descrio do efeito e do uso (Davies e Davies, 2010).
em 1928 que acontece o evento que revolucionou a histria da medicina. A
descoberta da penicilina acontece apenas por acaso, de forma acidental. Sir Alexander
Fleming apresenta a maior arma j descoberta para o tratamento de doenas infeciosas.
Em Agosto desse ano, Alexander, diretor do Departamento de Bacteriologia no St.

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Marys em Londres, regressa ao seu laboratrio depois de duas semanas de frias.


ento que observa uma placa de Petri usada e comenta com o seu assistente o que
observava:Thats funny (Ligon, 2004). O que Fleming reconheceu como engraado
foi o facto de na placa haver um grande halo vazio volta da cultura de Staphylococcus
devido contaminao pelo fungo Penicillium notatum. Ou seja, observou que as
colnias de Staphylococcus tinham a capacidade de crescer em toda a placa, exceto nas
zonas perto da contaminao fngica (Figura 2), concluindo assim, que o fungo
Penicillium teria alguma capacidade para inibir o crescimento bacteriano, atravs da
substncia antiestafiloccica que produzia, conhecida posteriormente como penicilina.

Figura 2 - Placa de Petri encontrada por Alexandre Fleming


Grande colnia de Penicillium notatum, seguida de um halo de
inibio, e s depois as colnias normais de Staphylococcus
aureus.

Foram necessrios 11 anos para que uma equipa de investigadores da Universidade de


Oxford, liderada por Ernst Chain e Howard Florey, conseguisse isolar e purificar a
penicilina. Sendo seguidamente relatados vrios casos de sucesso onde a administrao
da penicilina resulta na cura da doena. S aps a Segunda Guerra Mundial foi possvel
s companhias farmacuticas produzirem quantidades significativas de penicilina,
comeando imediatamente a ser administrado em casos de pneumonia, difteria, sfilis,
gonorreia, escarlatina e em muitas outras infees (Aminov, 2010; Davies e Davies,
2010).
Pela descoberta da penicilina e pelos seus efeitos curativos em diversas doenas
infeciosas, Fleming, Chain e Floray recebem em 1945 o Prmio Nobel da Medicina.
Aps esta descoberta, muitas foram as molculas de antibiticos identificadas, como por
exemplo a estreptromicina (1944) a partir de colnias de Streptomyces griseus, o
cloranfenicol (1947) extrado de colnias de Streptomyces venezuelae, a vancomicina

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

(1956) e a gentamicina (1963) extradas de colnias de Streptomyces orientalis e


Micromonospora purpura, respetivamente (Figura 3).
At aqui, as descobertas foram todas de novas molculas, at que nos anos 50 e 60,
devido evoluo das tcnicas de sntese qumica e dos processos de fermentao, foi
possvel a criao de novas molculas, por modificaes no ncleo base da penicilina, o
cido 6-aminopenicilnico (6-APA). Com a descoberta do cido aminocefalospornico
(7-ACA), foi possvel obter molculas semi-sintticas derivadas da cefalosporina C
(Sousa, 2006).

Figura 3 - Diagrama ilustrativo da descoberta dos antibiticos.

A aquisio de resistncias pelas bactrias a estas molculas estimulou o aumento da


pesquisa de novos antibiticos, levando ao aparecimento de cefalosporinas de terceira
gerao (cefotaxima em 1981), os carbapenemos (imipenemo em 1985) e os
monobactamos (aztreonamo em 1986). Ao mesmo tempo, produzem-se novas
penicilinas, como as ureidopenicilinas e comea a usar-se associaes de antibiticos
com inibidores das beta-lactamases, como a amoxicilina com cido clavulnico (1984) e
a ampicilina com o sulbactan em 1985 (Cavallo et al., 2004).

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

O uso abusivo e por vezes inapropriado dos antibiticos, em especial dos betalactmicos, modificou em grande escala a ecologia bacteriana, promovendo o aumento
da incidncia de estirpes resistentes aos antibiticos.
A par da histria dos beta-lactmicos, surge o desenvolvimento das resistncias por
parte das bactrias a estes, sendo que a primeira beta-lactamase foi identificada em S.
aureus em 1944, e at os dias de hoje, muitas outras foram descobertas.
Em 2006 revelado por estudo pela Nature Biotechnology uma informao
preocupante. Desde 1998 apenas quatro antibiticos exibiram um novo mecanismo de
ao ou uma diferena significativa a nvel de estrutura qumica, aprovados pela Food
and Drug Administration (FDA). Isto significa que necessrio implementar medidas
para as boas prticas no uso de antibiticos e incentivar a pesquisa de novas molculas,
para que a Sade Pblica seja salvaguardada, no retrocedendo a uma era prantibitica (Katz et al., 2006).

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

III.

Os beta-lactmicos

1. Qumica
Os beta-lactmicos so um grupo de antibiticos que se define pela presena do anel
beta-lactmico, sendo uma classe de elevada importncia devido sua excelente
eficcia teraputica e baixa toxicidade.
O anel beta-lactmico determina no s o mecanismo de ao, sendo esse a inibio da
sntese do peptidoglicano; como tambm a baixa toxicidade direta, visto que atuam na
parede celular e esta no est presente nas clulas eucariotas do Homem. tambm
determinante no principal mecanismo de resistncia por parte das bactrias, as betalactamases (Suarez e Gudiol, 2009). O anel beta-lactmico constitudo por 3 tomos
de carbono e um de nitrognio (Figura 4), podendo conter diversos radicais substituintes
que o tornam ativo.

Figura 4 - Representao do anel beta-lactmico presente em todo o grupo. (Disponvel em


http://www.cram.com/flashcards/antibacs-i-anaerobes-opporinfections-3059782)

A famlia dos beta-lactmicos no homognea, isto , apesar de todos possurem o


anel beta-lactmico, a sua qumica no igual, podendo conter diferentes tipos de
cadeias lineares, diferenciando assim as suas caractersticas, espetros de ao e
resistncias s beta-lactamases. Como demostra a Tabela 1, dependendo dos anis
presentes, formam-se 4 subfamlias de beta-lactmicos.

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos


Tabela 1 - Estrutura qumica dos principais grupos de beta-lactmicos (Suarez e Gudiol,
2009)

Assim, a famlia dos beta-lactmicos formada por carbapenemos, penicilinas,


cefalosporinas e monobactamos. Os inibidores das beta-lactamases, como o cido
clavulnico, so tambm considerados beta-lactmicos, visto possuirem igualmente a
estrutura base.
O anel beta-lactmico pode estar fundido com diversos anis, criando cada grupo desta
famlia. Pode ser um anel tiazolidina, no caso das penicilinas, anel dihidrotiazina, no
caso das cefalosporinas, ou anel pirrlico nos carbapenemos. Os monobactamos no
possuem nenhum anel fundido ao anel principal.

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Figura 5 - Estrutura da penicilina comparada (superior) com as cefalosporinas (inferior) (Rosrio e


Grumach, 2006)

Como se pode observar pela Figura 5, tanto nas penicilinas como nas cefalosporinas
existem locais onde podem ser adicionados diversos radicais (R1 e R2) que permitem
modificar diversas propriedades da molcula base. Desde esta descoberta, h um
enorme esforo por parte dos cientistas para tentar melhorar a estrutura bsica de forma
a obter molculas mais solveis, com diferentes vias de administrao, com melhor
farmacocintica, com amplo espectro de ao, resistente ao suco gstrico, entre muitas
outras possibilidades (Sousa, 2006).
ento a partir do cido 6-aminopenicilnico (6-APA) no caso das penicilinas e do
cido 7-aminocefalospornico (7-ACA) para as cefalosporinas, obtidos por fermentao
ou via qumica, que so produzidos vrios antibiticos por semi-sntese.

i. Penicilinas
As penicilinas foram o primeiro verdadeiro antibitico a ser desenvolvido e utilizado
contra bactrias patognicas no ser humano. Atualmente continuam a ser dos
antibiticos mais importantes na teraputica.
Na Figura 6 encontra-se representada a estrutura geral das penicilinas, com o anel betalactmico, o anel tiazolidina e a cadeia lateral.

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Anel tiazolidina

Cadeia lateral

Anel beta-lactmico
Figura 6 - Estrutura geral das penicilinas (Wright, 1999).

A penicilina natural produzida pelo Penicillium chrysogenum. Se forem adicionados


determinados percursores ao meio de cultura, so produzidos diferentes antibiticos.
Por exemplo, se adicionar-se cido fenilactico produzido Penicilina G, tambm
denominada de benzilpenicilina. Se for adicionado cido fenoxiactico consegue-se
obter a penicilina V ou fenoximetilpenicilina (Wright, 1999).
A introduo da penicilina na medicina modificou por completo o tratamento das
doenas infeciosas, sendo ativas contra vrios bacilos e cocos Gram-positivo e Gramnegativo. Mas estas penicilinas tm diversas desvantagens, principalmente pelo facto de
serem suscetveis ao das beta-lactamases e pela sua rpida eliminao pelo
organismo.
Com o intuito de ultrapassar estas dificuldades, e com a descoberta do cido 6aminopenicilnico, os investigadores comearam a desenvolver novas molculas com
melhores caractersticas, por exemplo, protegendo o anel, adicionando um composto
volumoso, de forma a serem resistentes s beta-lactamases. Desta forma criaram-se
novas molculas assim como a meticilina, a nafcilina, as isoxazolilpenicilinas, as
aminopenicilinas, as ureidopenicilinas e as carboxipenicilinas. Nascem assim as
penicilinas semi-sintticas (Sousa, 2006).
O 6-APA pode ser obtido por fermentao a partir de Penicillium chrysogenum ou por
tcnicas qumicas de degradao do antibitico natural at ao estado de 6-APA.

10

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Como pode ser observado na Figura 7 pode construir-se uma rvore com a hierarquia
da famlia das penicilinas.

Figura 7 - Desenvolvimento das formas semi-sintticas da penicilina. (Rolinson, 1998)

Outro mtodo para ultrapassar os inconvenientes das penicilinas a adio de outro


composto qumico com estrutura semelhante, que inibe a atividade da enzima betalactamase. So ento utilizados o cido clavulnico, o sulbactam e o tazobactam. No
so totalmente eficazes contra todos os tipos de beta-lactamases, mas ampliam o espetro
de ao quando bem associados.
ii. Cefalosporinas
O grupo das cefalosporinas extenso e est dividido em cinco geraes, dependendo do
espetro bacteriano que exibem. Foi em 1945 que o professor da Universidade de
11

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Cagliari em Itlia, Giuseppe Brotzu descobriu a primeira cefalosporina, produzida pelo


fungo Cephalosporium acremonium. Detetou ainda, que esta nova molcula tinha um
espetro de ao mais alargado do que o conhecido pela penicilina G, o que o tornou
desde logo muito interessante para desenvolvimento (Sharma et al., 2011).
S trs anos mais tarde, uma equipa de investigadores de Oxford conseguiu identificar
mais que um antibitico produzido por este fungo. O primeiro, que foi isolado da
mesma forma que a penicilina (com solvente orgnico) foi denominado de cefalosporina
P. Um ano depois, foi identificado a cefalosporina N que se mantinha na fase aquosa
depois da extrao da cefalosporina P. Esta nova molcula era ativa contra bactrias
Gram-negativo e Gram-positivo. Em 1953, Guy Nexton e Edward Abraham
identificaram a cefalosporina C, tambm hidrfila e que apresentava propriedades muito
interessantes (Muiz et al., 2007).
Mais tarde foi demonstrado que apenas a cefalosporina C pertencia mesmo a este grupo,
ao contrrio das restantes, a N quimicamente uma penicilina e a P tem uma estrutura
esteride.
Em 1959 foi possvel a observao do cido 7-aminocefalospornico (7-ACA) (Figura
8), e, que tal como o 6-APA nas penicilinas, foi importante para a enorme expanso de
derivados semi-sintticos visto ser possvel a adio de grupos em dois locais distintos
(R1 e R2).

Figura 8 - Estrutura qumica do cido 7-aminocefalospornico (Disponvel em


http://www.sbp.com.br/show_item2.cfm?id_categoria=24&id_detalhe=654&tipo_detalhe=s )

Dependendo dos grupos qumicos que so adicionados e do espetro de ao que


possuem, podem agrupar-se ento as cefalosporinas em 5 grupos, denominados por 1,

12

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

2, 3, 4 e 5 gerao. Na Tabela 2 resume-se algumas das caractersticas destes grupos,


tal como exemplos de cada um.
Tabela 2 - Cefalosporinas: Geraes, caractersticas, espetro de ao e exemplos (Asbel e Levison, 2000;
Sousa, 2006)

Gerao

Primeira
Gerao

Caractersticas

Espetro de ao

Unio do acilo do
cloreto de cido,
funo aminognica do
7-ACA;
Foram as primeiras a ser
sintetizadas;

Efetiva contra
algumas espcies de
Staphylococcus e
Streptococcus (no
so a primeira
escolha). Tambm
eficazes contra
Escherichia
coli, Klebsiella
pneumoniae e Proteus
mirabilis Mais ativas
sobre bactrias Gram
positivas do que as de
2gerao.

Exemplos

Cefalotina
Cefaloridina
Cefradina
Ceradroxil
Cefazolina
Cefalexina
Cefatrizina

Cefamandol

Segunda Gerao

Aparece na dcada de
70;
Grupo metoximino na
posio 7

Mais eficazes contra


bactrias Gramnegativo produtores
de beta-lactamases;

Cefaclor
Cefuroxima
Cefonicida
Cefoxitina
Cefotetan
Cefotaxima

Terceira Gerao

Bactrias Gramnegativo e Grampositivo;

Final da dcada de 70

Usado em infees
hospitalares

Cefsulodina
Ceftazidima
Cefoperazona
Ceftiaxona
Cefixima

Quarta Gerao

Adio de grupos
acdicos nas cadeias
introduzidas na posio
7

13

Mesma atividade
contra Gramnegativas, mas mais
potentes para Grampositivas do que os de
terceira gerao. Mais
resistentes
degradao por beta-

Cefepime
Cefpiroma

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

lactamases.

Quinta Gerao

ltima gerao, com


enorme potencial devido
ao seu espectro de ao
contra bactrias
multirresistentes.
Mecanismo de ao
ligeiramente diferente
dos restantes betalactmicos

Atividade contra
estafilococos
meticilinoresistentes
(MRSA, VISA,
VRSA)

Ceftaroline
Ceftobiprole

Sem ao contra
Pseudomonas

iii. Carbapenemos
O grupo dos carbapenemos representa uma ltima linha no combate s infees por
bactrias resistentes, so os que tm maior espetro de ao contra bactrias Gramnegativo e Gram-positivo, incluindo os microrganismos produtores de ESBL, sendo
verdadeiramente potentes. Tem ainda uma elevada penetrao atravs dos canais de
porina, apresentando ainda resistncia contra a hidrlise da maioria das beta-lactamases.
So sem dvida uma forte arma no combate s bactrias (Bradley et al., 1999).

Figura 9 - Estrutura qumica dos carbapenemos (Papp-Wallace et al., 2011)

Como pode ser observado na Figura 9 os carbapenemos possuem uma ligao


insaturada ao anel anexo ao anel beta-lactmico e possuem ainda hidroxietil com
configurao trans na cadeia lateral, contrastando com os restantes beta-lactmicos
(Sousa, 2006).
O grande problema associado a este poderoso grupo so as carbapenemases, enzimas
que reconhecem e hidrolisam quase todos os tipos de beta-lactmicos (incluindo os
carbapenemos), sendo tambm as mais resistentes aos comercializados inibidores de

14

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

beta-lactamases (Queenan e Bush, 2007). O aumento do uso desta classe de betalactmicos provocou um aumento do nmero de estirpes resistentes a eles, devido
disseminao das carbapenemases plasmdicas.
Em Portugal existem 3 antibiticos deste grupo, apresentados na Figura 10:

Imipenemo: produzido por Streptomyces cattleya, com tempo de semi-vida


curto, mas com enorme espetro de ao. usado apenas em ambiente hospitalar,
via intramuscular (IM) ou intravenosa (IV) pois a sua absoro oral reduzida,
sendo apenas sugerido em casos de infees agudas graves.

Meropenemo: antibitico de largo espetro e resistente degradao por betalactamases, exceto por carbapenemases. tambm apenas usado em ltima linha
no combate a graves infees e em ambiente hospitalar; mais ativo contra
Pseudomonas aeruginosa que o imipenemo.

Ertapenemo: usado em infees graves na comunidade e sobretudo em ambiente


hospitalar. Apresenta um espetro de ao mais reduzido; baixa concentrao
mnima inibitria (CMI) contra enterobactrias.

Figura 10 - Estrutura qumica do imipenemo, meropenemo e ertapenemo (Papp-Wallace et al., 2011)

15

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

iv. Monobactamos
Este grupo de antibiticos o nico monocclico da familia dos beta-lactmicos,
caracterizado por possuir na sua estrurura o grupo 2-oxoazetidina-1-sufnico (Figura
11).

Figura 11 - Estrutura qumica dos monobactamos. (Disponvel em


http://cmgm.stanford.edu/biochem200/04Theriot/04theriot.htm)

Os monobactamos naturais no possuem elevada actividade antibacteriana, no tendo


atividade contra microorganismos Gram-positivo ou anaerbios estritos. Existem alguns
compostos neste grupo, mas o nico comercializado o aztreonamo (Figura 12), visto
possuir elevada estabilidade para a maioria das beta-lactamases (igual ou superior s
cefalosporinas de 3 Gerao), sendo activo contra bactrias Gram-negativo aerbias e
facultativas (Georgopapadakou et al., 1983).
Aps a obteno do cido 3-aminobactmico (3-AMA), foi possvel criar novos
antibiticos semi-sintticos com maior ao antibacteriana, pela introduo de radicais
qumicos homlogos aos radicais dos beta-lactmicos clssicos (Sousa, 2006).

Figura 12 - Estrutura qumica do aztreonamo. (Disponvel em


http://www.google.com/patents/EP1527072A1?cl=en)
16

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

O aztreonamo apenas administrado por via IM ou IV devido fraca absoro oral,


sendo muito utilizado em casos de infees do tracto urinrio ou do tracto respiratrio
inferior.

v. Inibidores das beta-lactamases


Tal como referido anteriormente, a adio de compostos com capacidade para inibir as
beta-lactamases, uma das estratgias que se pode optar para diminuir os seus efeitos,
sendo mesmo a mais importante e eficaz.
Os inibidores de beta-lactamases so estruturalmente semelhantes s penicilinas,
contendo a ligao amida do grupo beta-lactmico, mas possuem uma cadeia lateral
modificada, apresentando assim uma estrutura bicclica. Tais aspetos estruturais
permitem aos inibidores ligar-se de forma irreversvel s beta-lactamases como
substratos suicidas, mantendo-as inativas. Permitem assim que a atividade do
antibitico principal seja restaurada (Lee et al., 2001).
Existem 3 inibidores que so os mais utilizados na prtica clnica, sendo eles o cido
clavulnico, o sulbactan e o tazobactan. Na Figura 13 apresenta-se a estrutura qumica
destes inibidores e os antibiticos qual so normalmente associados.

cido
clavulnico

Amoxicilina
Ticarcilina

Sulbactan

Ampicilina
Cefoperazona

Tazobactan

Piperacilina

Figura 13 - Inibidores das beta-lactamases com os respetivos antibiticos qual so associados e a sua
estrutura qumica.

O cido clavulnico foi isolado em 1976 a partir de Streptomyces clavuligerus. um


fraco inibidor das PBPs, actuando como um inibidor irreversvel para beta-lactamases
classe A. Inibe ainda as enzimas TEM, SHV das Enterobactrias, as beta-lactamases de

17

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Haemophilus influenzae, de Neisseria gonorrhoeae, as ESBLs, entre muitas outras.


Difere das penicilinas pelo facto de apresentar no anel anexo ao anel beta-lactmico um
tomo de oxignio em vez de enzofre, apresentando assim um anel oxazolidnico
(Sousa, 2006).
O sulbactan uma sulfona do cido penicilnico e inibe as beta-lactamases classe A,
enquanto que o tazobactan inibe alm destas, algumas de classe D e C.

18

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

IV.

Mecanismo de ao

Para o tratamento de uma infeo, o ideal seria administrar um antibitico que exercesse
apenas o seu efeito nas bactrias, no prejudicando de qualquer forma as clulas
humanas, ou seja, serem etiotrpicos. ento importante detetar quais so as diferenas
entre estes dois tipos de clulas, para que estes tenham alvos especficos apenas nas
bactrias.
Desde o aparecimento da microscopia eletrnica os seres vivos foram divididos em dois
tipos: eucariotas e procariticas, fazendo parte destes grupos as clulas humanas e as
bactrias, respetivamente. Os procariotas tm uma estrutura celular muito simples, no
contendo membrana nuclear, ou seja, no tem um ncleo organizado, nem possuem os
organelos presentes nos eucariotas. Mas, contrastando com as clulas eucariotas do
Homem, possuem parede celular, que reveste externamente a clula e contm uma
macromolcula denominada de peptidoglicano (Sousa, 2006). Algumas destas
diferenas so facilmente detetadas na representao das duas clulas (Figura 14).

Figura 14 - Estrutura celular de um procariota e de um eucariota. (Disponvel em


http://osegredodabiovida.blogspot.pt/2011/01/organizacao-e-regulacao-do-material.html)

Os beta-lactmicos atuam numa destas diferenas, sendo considerados antibiticos


antiparietais.
So assim um grupo de antibiticos pouco txico para o Homem, isto porque tem um
alvo que apenas especfico das clulas bacterianas. Ou seja, eles interferem na sntese
do peptidoglicano, um componente existente da parede celular, que no se encontra nas

19

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

clulas humanas. Pode-se considerar ento, que os beta-lactmicos tm um tropismo


elevado para a clula bacteriana (Fernandes et al., 2013).
O peptidoglicano ento um componente essencial da parede celular bacteriana, que se
encontra do lado de fora da membrana citoplasmtica da maioria das bactrias. A sua
principal funo preservar a integridade da clula quando esta se encontra em
ambientes hipotnicos. Esta macromolcula tem tal importncia, que qualquer tipo de
inibio da sua biossntese (mutao ou antibiticos antiparietais), ou de degradao
(lisozimas), durante o crescimento celular, resultar na lise da clula, exercendo uma
ao bacterioltica. Contribui ainda para a manuteno da forma da clula e serve de
suporte para outros componentes (Vollmer et al., 2008).
A parede celular pode variar entre bactrias, tanto qumica como morfologicamente. S
assim possvel compreender as diferenas exibidas numa colorao de Gram, visto
que as bactrias com parede celular com maior teor em peptidoglicano coram de roxo,
denominadas Gram-positivo (retm o corante cristal violeta), e as bactrias com menor
teor coram de vermelho, Gram-negativo. Este aspeto muito importante, pois
condiciona o espetro de ao dos antibiticos (Silhavy et al., 2010).
O peptidoglicano constitudo por cadeias lineares de acares alternados, a Nacetilglucosamina (NAG) e o cido N-acetilmurnico (NAMA), como demonstra a
Figura 15, podendo a sua qumica alterar ligeiramente entre diferentes bactrias
(Scheffers e Pinho, 2005).

Figura 15 - Monmero do peptidoglicano (Disponvel em


http://www.detectingdesign.com/antibioticresistance.html)

20

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

1. Biosntese do peptidoglicano e a interferncia dos beta-lactmicos


As bactrias so produzidas por diviso binria. Assim, antes desta diviso
imprescindvel que elas aumentem de tamanho sendo necessrio a produo de
mucopeptdeo para que se possa formar uma nova parede celular. Neste processo de
crescimento, a parede celular junta antigos fragmentos de peptidoglicano com os novos
recm-formandos, havendo posteriormente a diviso.
Antes deste processo necessrio a sntese propriamente dita do peptidoglicano. Esta
consiste em trs fases, como se resume na Tabela 3:

Tabela 3 - Quadro resumo das fases da biossntese do peptidoglicano e as respetivas caractersticas


(Sousa, 2006)

Fase
Fase
citoplasmtica

Localizao

Caractersticas
Sntese de UDP-NAG e UDP-NAMA-

Citoplasma

pentapeptdeos, os tijolos do
peptidoglicano
Transporte destes tijolos com recurso ao

Fase membranar

Membrana

lpido membranar Bactoprenol, para a

plasmtica

membrana plasmtica e sua alterao,


obtendo-se o NAG-NAMA-pentapeptdeo
Ligao destes novos fragmentos parede
celular existente, formando pontes

Fase parietal

Periplasma

interpeptdicas, mediadas por D-Dcarboxitranspeptidases da membrana


celular bacteriana

As etapas da formao da parede celular bacteriana encontram-se representadas na


Figura 16, sendo que a fase parietal da biossntese do peptidoglicano se encontra
representada no ponto 3.

21

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Figura 16 - Esquema da formao da parede celular (Suarez e Gudiol, 2009)

Existem diversos antibiticos que atuam na biossntese do peptidoglicano, pois, se


conseguirem que ocorra uma perturbao neste processo, vai ocorrer a lise celular,
exercendo assim uma ao bacterioltica. Podem atuar em todas as fases, por exemplo a
fosfomicina atua na fase citoplasmtica, enquanto os beta-lactmicos tem o seu alvo no
folheto externo da membrana celular, atuando assim na fase parietal.
Portanto, os beta-lactmicos tm a sua ao na fase final da biossntese do
peptidoglicano. Nesta fase h a ao das autolisinas bacterianas que quebram as
ligaes covalentes do peptidoglicano existente, para que haja a insero nos novos
tijolos na parede celular. Os antibiticos beta-lactmicos conseguem inibir
irreversivelmente as D-D-carboxitranspeptidases, conhecidas por PBPs (penicillinbinding-proteins), impedindo assim a formao das ligaes entre as cadeias peptdicas
de peptidoglicano (cross-linking). Isto acontece devido similaridade existente entre
o anel beta-lactmico e a regio dos tetrapeptidos recm-formados onde se ligariam as
PBPs (Suarez e Gudiol, 2009). Todo este processo encontra-se esquematizado na
Figura 17, A.
Assim sendo, para que os beta-lactmicos tenham atividade necessrio que a bactria
se encontre em fase de multiplicao, visto que neste momento que h a produo de

22

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

parede celular. Conclui-se assim que esta classe de antibiticos no til em situaes
onde o desenvolvimento bacteriano se encontra numa fasea estacionria, como no caso
dos abcessos. No sendo tambm til contra infees causadas pelo Mycoplasma e
Ureaplasma, visto que um grupo onde a parede celular no est presente na sua
estrutura (Rolinson, 1998).
Os beta-lactmicos tm tambm uma ao sobre as autolisinas bacterianas endgenas
(como demonstra a Figura 17, B), conseguindo ativ-las, levando destruio
enzimtica do peptidoglicano.

Figura 17 - Mecanismo de ao dos beta-lactmicos. A: Inibio da formao da parede celular; B:


Ativao de endolisinas (Suarez e Gudiol, 2009)

Para que estes antibiticos consigam exercer o seu efeito, necessrio que atravessem a
parece celular bacteriana e se liguem s PBPs, mantendo o seu anel beta-lactmico
intacto. Dado que as bactrias Gram-negativo e Gram-positivo possuem uma estrutura
diferente, de esperar que o modo como estes penetram nas bactrias seja tambm
diferente, tal como pode ser observado na Figura 18. Apesar de os Gram-negativo
apresentarem por fora uma camada rica em lpidos, devido ao peso molecular dos betalactmicos e sua hidrofilia compatvel com os canais de porina, conseguem atravessar
igualmente (Sousa, 2006).

23

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Figura 18 - Permeao da parede celular das bactrias Gram-negativo


e Gram-positivo por beta-lactmicos (Sousa, 2006)

2. Espetro de atividade antibacteriano


Em geral, os beta-lactmicos tm atividade contra bactrias Gram-positivo e Gramnegativo, havendo algumas excees.
As penicilinas G e V so ativas contra muitas bactrias aerbias Gram-positivo e so
inerentemente mais ativas do que outras penicilinas contra cocos Gram-positivo, na
ausncia de mecanismos de resistncias adquiridos, muito comuns em S. aureus. As
aminopenicilinas tm a sua atividade estendida a bacilos Gram-negativo, sendo que nas
carboxipenicilinas e nas ureidopenicilinas o espectro ainda mais alargado. Muitos
anaerbios so sensveis penicilina, com a exceo notvel do B. fragilis (Cavallo et
al., 2004).
As cefalosporinas alargam o espectro de ao da penicilina G, incluindo os bacilos
Gram-negativo aerbios. Neste grupo, existem variaes nos espectros devido s
diferenas nos antibiticos, agrupados por geraes, e da sua resistncia ou no s betalactamases (Cavallo et al., 2004; Asbel e Levison, 2000).
O composto aztreonamo ativo contra a maioria dos bacilos Gram-negativo, mas no
til em infees por Gram-positivo e bactrias anaerbias.
Os carbapenemos possuem um espectro muito alargado, incluindo a maioria dos Grampositivo, excetuando os MRSA, tal como a maioria dos Gram-negativo, excluindo o S.
maltophilia e B. cepacia e praticamente todas as bactrias anaerbias (Papp-Wallace et
al., 2011).

24

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

V.

Farmacocintica

De acordo com o Mosbys Medical Dictionary, a palavra farmacocintica resulta da


juno de duas palavras, frmaco e cintica, com o significado de:
estudo da ao do frmaco dentro do corpo, que pode, em muitos aspetos, ser previsto
mais precisamente como a ao que o corpo exerce sobre um frmaco administrado. Isto
inclui estudos sobre o mecanismo de absoro, distribuio, metabolizao e excreo
do frmaco; incio de ao; durao do efeito; biotransformao; efeitos e vias de
excreo dos metabolitos do frmaco
Alm de todas estas fases que o frmaco pode sofrer, h ainda uma inicial muito
importante, conhecida como a fase de libertao. Nesta fase, o frmaco liberta-se da sua
frmula farmacutica. S desta forma ele poder ser posteriormente absorvido, sendo
esta uma fase muito importante que influenciar todo o processo decorrente da. As
caractersticas fsico-qumicas do frmaco e a sua formulao (excipientes e adjuvantes
que contm) e mesmo o seu processo de fabrico influenciam ento a disponibilidade
farmacutica (quantidade de frmaco que se encontra na forma livre para ser absorvida).
desejvel que este valor seja o mais elevado possvel, devendo-se assim criar as
condies para que a libertao seja total.
Uma vez administrados os frmacos passam ento por 4 fases: absoro, distribuio,
metabolizao e excreo, tal como demonstra o esquema da Figura 19.

25

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Figura 19 - Esquema generalizado da farmacocintica dos frmacos (Moura e Reyes, 2002).

1.

Absoro o processo atravs do qual o medicamento transferido do local de

entrada no organismo para os sistemas circulatrios, podendo ser o sanguneo ou o


linftico. A velocidade de absoro depende no s da via de administrao como
tambm do fluxo sanguneo no local e da solubilidade do frmaco, interferindo tambm
o seu peso molecular, a presena de radicais hidrfilos ou lipfilos, entre outros.
Existem diversos fatores que influenciam a biodisponibilidade de um frmaco, isto , a
velocidade e extenso pelas quais um frmaco libertado a partir da frmula
farmacutica e se torna disponvel no local de ao. A Tabela 4 revela alguns desses
fatores.
Tabela 4 - Fatores que influenciam a biodisponibilidade de um frmaco (Moura e Reyes, 2002)

Aspetos relacionados ao frmaco

Variaes individuais

Solubilidade

Idade

Tamanho da partcula

Ingesto de fluidos ou alimentos

Forma farmacutica

Tempo de trnsito intestinal

Efeitos do fluido gastrointestinal

Metabolismo intestinal e heptico

Pka do frmaco

Patologia gastrointestinal

Natureza qumica (sal ou ster)

PH gastrointestinal

Circulao entero-heptica

26

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Como as membranas existentes no organismo so semipermeveis (compostas por


pores hidrfilas e lipfilas) de esperar que o fator que tem mais influncia neste
fenmeno a solubilidade do frmaco nos lpidos e na gua. Assim sendo, o coeficiente
de partilha leo/gua muito importante para a absoro de um frmaco. Neste
processo tambm importante a variabilidade individual, a concentrao do frmaco, o
fluxo sanguneo no local, a solubilidade da formulao (as solues so mais solveis
do que os comprimidos), entre outros (Benet e Zia-Amirhosseini, 1995).
Os antibiticos beta-lactmicos comportam-se na sua maioria como cidos fracos, sendo
por isso mais facilmente absorvidos quando o pH do meio baixo, pois encontra-se na
sua forma indissociada, mais lipossolvel, sendo facilmente absorvidos. Este grupo
atravessa a membrana por transporte ativo ou por difuso passiva (Sousa, 2006).
Como foi referido, a via de administrao influncia o processo absortivo. Quando um
beta-lactmico natural administrado por via oral, ele pouco ou nada absorvido.
Apenas as formas sintticas e semi-sintticas, como a amoxicilina, so melhor
absorvidas. Com o intuito de contornar esta situao, necessrio recorrer via
intravenosa (Suarez e Gudiol, 2009).
2.

Distribuio refere-se s vias pelas quais os frmacos so transportados atravs

dos fluidos corporais circulantes at aos locais de ao, metabolizao e excreo. Uma
vez dissolvido e absorvido, a distribuio do frmaco determinada pelas propriedades
qumicas que apresenta e pela forma como se relaciona com o sangue e com os tecidos
que contacta.
A ligao s protenas plasmticas, como a albumina, e a lipossolubilidade do frmaco
influencia em grande escala a distribuio. Quando os antibiticos se ligam a estas
protenas, eles tornam-se mais hidrossolveis, aumentando a sua capacidade de se
dispersar pelo organismo. A extenso desta ligao varia de antibitico para antibitico.
Quando se encontram nesta forma, os antibiticos so farmacologicamente inativos,
pelo que, a extenso da ligao s protenas plasmticas vai influenciar no s a
velocidade de atuao mas tambm aumentar o tempo de eliminao, visto que vai
circular durante mais tempo numa forma inativa (Clayton e Stock, 2001).
Nos beta-lactmicos esta ligao muito varivel, podendo variar entre 15% a
praticamente 100%.

27

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Quando um beta-lactmico circula na corrente sangunea pode atingir quase todos os


pontos do organismo, em diferentes concentraes. Dependendo da afinidade que tem
para o local, pode atingir concentraes sricas e tecidulares adequadas maioria dos
tecidos, tendo ainda facilidade para atravessar a barreira placentria e no atingem o
olho. As penicilinas apenas conseguem atingir a barreira hemato-enceflica quando esta
se encontra inflamada, enquanto as cefalosporinas de 3 e 4 gerao, o meropenemo e o
aztreonamo conseguem penetrar sempre esta barreira (Suarez e Gudiol, 2009).
A quantidade de antibitico que circula no sangue pode ser doseada atravs de uma
amostra, demonstrando os seus nveis sricos. Se esse nvel for elevado, significa que
ele no foi fixado pelos tecidos, logo encontra-se em circulao. O volume aparente de
distribuio a relao entre a quantidade total do antibitico distribudo pelo corpo e a
sua concentrao no plasma. Na Tabela 5 demonstra-se a variao do volume de
distribuio para cada beta-lactmico, sendo este um dos fatores mais importantes em
farmacocintica. Atravs deste valor, possvel determinar a quantidade de antibitico
distribudo (Levine et al., 2000).
Tabela 5 - Valores aproximados de volume de distribuio de alguns beta-lactmicos (adulto saudvel de
70kg) (Sousa, 2006)

Beta-lactmico Volume de distribuio em litros


Amoxicilina

31,0

Ampicilina

24,3

Meticilina

22,0

Cefalexina

25,6

Cefradina

16,4

Cefuroxima

14,0

Quando o antibitico abandona a corrente sangunea, pode ligar-se a tecidos que no


tm recetores ativos. Quanto mais lipossolveis so, maior a sua afinidade para o tecido
adiposo, funcionando como reservatrio, logo a permanncia deste no organismo
aumenta (Clayton e Stock, 2001). Como os beta-lactmicos so pouco lipfilos, de
esperar que a sua penetrao no interior nas clulas seja reduzida (no passando dos
50% da concentrao plasmtica), o que faz deste grupo de antibiticos inadequado no
tratamento de infees intracelulares (Suarez e Gudiol, 2009).

28

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

3.

Metabolizao o processo do organismo para inativar os medicamentos. Quase

todos os antibiticos sofrem metabolizao, tendo o organismo como inteno,


aumentar a solubilidade deste para os eliminar mais facilmente. Este processo, tambm
denominado de biotransformao, acontece especialmente no fgado, pncreas, bao,
rins e no soro sanguneo, sendo o mais importante o sistema enzimtico heptico
(Sousa, 2006).
A metabolizao normalmente acontece em duas fases:

Fase I: pode haver reaes de oxidao, reduo, hidrlise, desaminaes ou


acetilaes.

Fase II: uma fase de conjugao; o antibitico conjugado com componentes


endgenos, como cido glucornico, acetato, glicina, glutationa, etc.

Metabolitos com elevada hidrossolubilidade e facilmente excretados


O metabolismo dos beta-lactmicos quase nulo, visto que estes se mantm na sua
forma ativa at sua eliminao. Ainda que na sua maioria os beta-lactmicos no
sofram biotransformao, em alguns casos isso acontece. So eles:
A cefalotina (cefalosporina de 1G) sofre desacetilizao;
O imipenemo (carbapenemo) sofre inativao por hidroxipeptidades nos rins;
As penicilinas so quase todas transformadas no cido penicilico
correspondente;
4.

A eliminao dos beta-lactmicos efetuada pela via renal, aps secreo

tubular e filtrao glomerular. So poucos os beta-lactmicos que no so eliminados


por esta via, tendo como alternativa a excreo biliar. So exemplos destes, a
cefoperazona e a ceftriaxona (Suarez e Gudiol, 2009).
necessrio ter tambm em conta que existem alguns beta-lactmicos que se
apresentam minimamente lipossolveis e podem ser reabsorvidos a nvel renal, ou o

29

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

facto de haver outros compostos, como o probenecide, que bloqueie a excreo pelos
tbulos.
A grande maioria dos beta-lactmicos apresenta um curto tempo de semi-vida, com a
exceo de algumas cefalosporinas, como a ceftriaxona.
A tabela 6 apresenta um quadro-resumo dos principais parmetros farmacocinticos de
alguns dos beta-lactmicos utilizados.

Tabela 6 - Parmetros farmacocinticos de alguns beta-lactmicos (Cavallo et al., 2004)

Betalactmico

Via de
Biodisponibilidade
administrao
(%)

Vd
(l)

Frao
livre
(%)

Semivida
(h)

Eliminao
urinria
(%)

Eliminao
biliar (%)

Penicilina G

IM; IV

15

2128

35-60

0,7

60-85

0,12

Penicilina V

Oral

60

35

20-45

0,5-2

30-40

1,3

Amoxicilina

Oral; IM; IV

60-90 oral;

2528

80

1-1,5

80

5-10

Ampicilina

Oral; IM; IV

1420

78-80

1-1,5

85

20

Cefalotina

IM

1520

35-40

0,51,5

50-70

Cefuroxima

IM; IV

1525

60-70

1,11,3

60

0,5

Cefotaxima

IM;IV

1824

60-65

0,71,3

50-60

5-10

Cefepima

IV;IM

18

85-95

1,82,2

85-90

Imipenemo

IV

13,8

70-87

0,9

70

Aztreonamo

IV;IM

13,8

40

1,7

57-81

70-90 IM;
30-50 oral;
90 IM;

100

30

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

VI.

Farmacodinmica

Os parmetros farmacodinmicos dos beta-lactmicos tm sido muito estudados, visto


estarem diretamente relacionados com a eficcia do tratamento. Segundo Mosbys
Medical Dictionaty, a farmacodinmica o estudo de como um frmaco atua no
organismo vivo, incluindo as respostas farmacolgicas e a durao e magnitude da
resposta observada relativamente concentrao do frmaco num local do organismo.
Os beta-lactmicos so antibiticos com atividade bactericida lenta, muito dependente
da concentrao do antibitico livre no soro que tem de ser superior concentrao
mnima inibitria do agente patognico em questo (Drusano, 2007).
Considera-se que a concentrao mnima inibitria (CMI) a concentrao mnima que
um antibitico necessita de ter para que consiga inibir o crescimento bacteriano.
Para a grande maioria das estirpes de bactrias sensveis, os beta-lactmicos
comportam-se como bactericidas, visto que a CMI capaz de eliminar 99,9% das
bactrias ligeiramente superior ou mesmo igual CBM, ou seja, concentrao
bactericida mnima. A capacidade bactericida dos beta-lactmicos , na maioria dos
casos, mxima quando o valor da concentrao livre no sangue 4 a 5 vezes superior
CMI (Mouton e Vinks, 1996). H ainda as estirpes tolerantes, em que a CBM tem de ser
32 vezes superior CMI, caso contrrio o efeito causado apenas bacteriosttico.
Quando a concentrao superior CMI mas inferior CBM podem surgir estirpes
resistentes ao tratamento (Suarez e Gudiol, 2009).
Devido enorme vantagem teraputica dos beta-lactmicos, os investigadores viram-se
obrigados a estudar as propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas deste grupo,
de forma a melhorar a sua eficcia clnica. Testes in vitro demonstraram que os betalactmicos tm uma ao dependente do tempo e variados efeitos ps-antibitico (Mohd
Hafiz et al., 2012).
O efeito ps-antibitico o termo utilizado para descrever a supresso do crescimento
bacteriano que persiste aps a exposio dos microrganismos ao agente antimicrobiano,
isto , o tempo que dura a inibio do crescimento bacteriano aps a concentrao do
antibitico no sangue se encontrar inferior necessria para que ocorra supresso. No

31

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

caso dos beta-lactmicos este efeito muito curto, sendo no mximo de 2 horas quando
existem infees com bactrias Gram-positivo.
Para se otimizar o efeito destes antibiticos, necessrio que o tempo (T) durante o qual
a concentrao livre no sangue superior CMI (T>CMI), seja controlado e adaptado
entre cada estirpe bacteriana, entre cada beta-lactmico e entre cada utente.
Como anteriormente referido, os beta-lactmicos so eliminados rapidamente do
organismo, ou seja, tm um tempo de semi-vida curto. Para que se consiga ento manter
a concentrao superior ao CMI durante o perodo de tempo necessrio,
imprescindvel haver administraes vrias vezes ao dia (Turnidge, 1998).
Observando os Grficos 1 e 2 da Figura 20, podemos verificar que muito mais
complicado cumprir este parmetro quando a CMI do agente bacteriano em questo
elevado.

Figura 20 - Comparao do T > CMI de beta-lactmicos, em funo da via de administrao e da sua


CMI (Suarez e Gudiol, 2009)

Quando a CMI baixa, o T>CMI superior a 40% (Grfico 1); se pelo contrrio, a CMI
for elevada, o T>CMI no ultrapassa os 40% (Grfico 2). Pode concluir-se que quanto
mais elevado for o CMI, mais difcil alcanar um T maior que a CMI pretendida

32

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

(Suarez e Gudiol, 2009). Este conceito uma das caractersticas farmacodinmicas mais
importantes dos beta-lactmicos, pois recorrendo a ele que se consegue aumentar a
eficcia e prever o efeito antibacteriano do antibitico usado (Turnidge, 1998).
Analisando de novo a Figura 20, focando agora o Grfico 3, pode observar-se que, se ao
invs de haver uma infuso intermitente (com blus), houver uma infuso contnua, o
T>CMI muito mais elevado que nos restantes casos. Conclui-se ento que a
administrao contnua ou prolongada, aps uma dose de carga, de um beta-lactmico
uma estratgia que se pode adaptar para potenciar o efeito do antibitico utilizado. Alm
de que uma forma de prevenir o aparecimento de mutaes resistentes aos betalactmicos, pois a concentrao sempre superior ao CMI (Suarez e Gudiol, 2009).
Devido a todas estas caractersticas dos beta-lactmicos, associadas ao seu enorme uso
na clnica, diversos foram os estudos realizados ao longo dos ltimos anos, que tm o
objetivo de comprovar que a administrao contnua quando comparada com a
administrao em blus aumenta a sua eficcia. Muitos so os estudos de simulao,
mas poucos os ensaios clnicos. Um destes ensaios o elaborado por Bodey e
colaboradores, que compara a eficcia de administrao intermitente versus contnua de
cefamandol (cefalosporina de 2 gerao) em combinao com carbenicilina (penicilina)
em administrao intermitente, em pacientes neutropnicos com infees em vrios
locais. Embora neste estudo consiga demonstrar uma resposta ligeiramente superior em
administrao contnua, a diferena entre os grupos no foi considerada estatisticamente
significativa. No entanto, quando se analisa separadamente os subgrupos de pacientes
infetados com bactrias suscetveis ao cefamandol, ou aqueles com neutropenia
acentuada que persiste durante a terapia, o benefcio da administrao contnua de
cefamandol foi muito mais elevado (Bodey et al., 1979).
Em resumo de todos os estudos, Craig e Ebert concluem que muitas so as vantagens da
administrao de antibiticos beta-lactmicos em infuso contnua, especialmente em
infees com bacilos Gram-negativo. A administrao de uma dose de carga antes de
iniciar a infuso contnua eliminar a nica desvantagem farmacocintica deste tipo de
administrao, assegurando um rpido incio da sua atividade bactericida (Craig e Ebert,
1992).

33

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

A administrao contnua seria mais adequada para beta-lactmicos com pouco tempo
de semi-vida que exigem frequentes administraes para conseguir assegurar uma
concentrao no soro e nos tecidos maior que a CMI durante o tempo necessrio para
produzir o efeito pretendido.
A infuso contnua pode tambm permitir a utilizao de menores doses dirias de betalactmico (Craig e Ebert, 1992).
Por exemplo, a dose diria de ceftazidima necessria para produzir nveis no soro
maiores do que 4 g/ml em todos os momentos, seria de 75 mg/kg de peso corporal,
com um intervalo de administrao de 8h, mas essa dose de apenas de 20 mg/kg
usando a infuso contnua (Mouton et al., 1990).
Apesar de no haver nenhum estudo que demonstre que a eficcia usando infuso
contnua seja muito superior eficcia em infuso intermitente, teoricamente aceitvel
que este facto seja verdadeiro, associando tambm os estudos em animais e os casos
reportados. Muitos so ainda os estudos necessrios para aclarar estas vantagens, tal
como as suas desvantagens. necessrio saber mais acerca das doses de antibitico a
usar e a sua relao com o risco de aparecimento de resistncias. A relao entre a
concentrao do antibitico no local de ao e a CMI um fator crtico para otimizar a
terapia (Cars, 1997).

34

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

VII.

Efeitos adversos

Os antibiticos beta-lactmicos so considerados bastante seguros e incuos para o


homem devido ao seu mecanismo de ao, que, como j referido anteriormente,
especfico para as clulas bacterianas, pois apenas estas possuem uma parede celular
com peptidoglicano. Considera-se ento que os beta-lactmicos possuem baixa
toxicidade direta.
Apesar disto, eles possuem alguns efeitos adversos que devem ser referenciados. Tais
como:

Irritao no local de administrao;

Gastrite (quando administrado por via oral);

A administrao intramuscular pode ser dolorosa (exemplo, injetveis com


bencilpenicilina), podendo causar flebites ou tromboflebites (cloxacilina);

Convulses em doses elevadas;

Citopenias e colestases reversveis;

Coagulopatias;

Distrbios renais, como hipocalmia;

Reaes do tipo dissulfiram;

Nefrotoxicidade;

Neurotoxicidade;

Hepatotoxicidade;

Hipersensibilidade.

Alm destes, outro efeito adverso habitual so as superinfees, causadas por bactrias
endgenas resistentes ao antibitico usado ou por fungos, podendo causar diarreias,
flatulncia ou candidase vaginal (Parry, 1984).
Os beta-lactmicos provocam um tipo de reaes adversas muito comum, que afeta
cerca de 5% da populao tratada. So estas, as reaes de hipersensibilidade. Estas
reaes alrgicas dependem da sensibilidade individual e a sua imunogenicidade pode
ser perdida com o passar do tempo. habitual este fenmeno quando o beta-lactmico
administrado por via parentrica (Rosrio e Grumach, 2006).

35

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Os principais sinais de reao alrgica so: edema, rubor ou dor no local de


administrao, urticria, congesto nasal e rinorreia, sibilos que progridem para
dispneia, edema agudo do pulmo, estridor e retrao esternal (Clayton e Stock, 2001).
As reaes alrgicas podem ser classificadas em quatro grupos, dependendo do seu
mecanismo e da sua cronologia, descritos na Tabela 7.
Tabela 7 - Tipos de reaes imunolgicas provocadas por beta-lactmicos (Sousa, 2006)

Hipersensibili
dade imediata

Complexos
imunes

Anticorpos
citotxicos

Hipersensibili
dade retardada

Alguns beta-lactmicos,

Este tipo de reao

Por vezes podem formar-

Neste caso, os

devido ao seu baixo peso

acontece quando h

se complexos circulantes

antibiticos beta-

molecular, apenas adquirem

anticorpos IgG ou IgM

de beta-lactmico e

lactmicos so

propriedades imunognicas

contra a penicilina. Estes

anticorpo, que podem

reconhecidos pelos

quando esto associadas a

ligam-se s clulas

ativar o complemento,

linfcitos T,

protenas do soro. Na

sanguneas e s clulas

causando febre. Este tipo

provocando a

presena de anticorpos

renais que esto

de reao pode acontecer

libertao de

especficos, de IgE, pode

revestidas de antignios

aps o tratamento ou 7-

citoquinas,

ocorrer uma interao entre

de penicilina. Esta reao

14 dias aps o incio da

aumentando a

estes, ocorrendo a libertao

de antignio-anticorpo

teraputica.

resposta imune,

de mediadores como da

estimula a ativao do

causando

histamina ou serotonina,

complemento, ocorrendo

inflamaes e leses

causando urticria, edema

fenmenos de lise

tecidulares. Podem

da laringe, espasmos

celular, causando assim

tambm aparecer

brnquicos, podendo

anemias hemolticas,

eritemas,

ocorrer colapso

leucopenia,

fotossensibilidade,

cardiovascular (choque

trombocitopenia e

dermatites, causadas

anafiltico). Acontece

nefrites. So comuns a

por um mecanismo

normalmente nos 15

partir das 72h de

desconhecido.

primeiros minutos.

administrao.

36

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Os doentes com alergia penicilina podem ter reaes cruzadas com outros betalactmicos, como as cefalosporinas ou aos carbapenemos. O aztreonamo bem tolerado
em doentes alrgicos (Suarez e Gudiol, 2009). Quando detetado este tipo de
hipersensibilidade, recomenda-se que esta classe de antibiticos no seja usada no
sujeito em causa. Quando a necessidade elevada, e a reao do tipo de
hipersensibilidade imediata, pode-se realizar provas de sensibilidade cutnea para
confirmar a alergia (Torres et al., 2003).

37

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

VIII.

Interaes

Todos os antibiticos utilizados na prtica clnica apresentam numerosas interaes, e o


grupo dos beta-lactmicos no exceo. As principais interaes esto relacionadas
com a competitividade destes pela ligao s protenas plasmticas, afetando
principalmente outros frmacos que possuam elevada afinidade para estas, e com a
capacidade que alguns frmacos possuem para inibir o citocromo P450. Em qualquer
um dos casos, o resultado o aumento da sua concentrao plasmtica, sendo
necessrio ter especial ateno quando se tratam de frmacos com uma reduzida janela
teraputica, onde pequenas oscilaes nas doses podem causar graves consequncias
(Moore et al., 1999).
Algumas das principais interaes medicamentosas com elevado impacto clnico so
apresentadas na Tabela 8.
Tabela 8 - Interaes de alguns beta-lactmicos (Cavallo et al., 2004)

Beta-lactmico

Risco de
ocorrncia

Associao com

Precaues na
utilizao

Penicilinas

Metotrexato

Aumento dos
efeitos e da
toxicidade
hematolgica por
inibio da
secreo tubular
renal pelas
penicilinas

Associao
desaconselhada

Cefalotina

Aminoglicosdeos

Aumento da
nefrotoxicidade dos
aminoglicosdeos

Monitorizao da
funo renal

Cefamandole,
cefoperazona,
cefotetan,
ceftriaxona

Anticoagulantes
Orais

Aumento dos
efeitos dos
anticoagulantes
orais e aumento do
risco de
hemorragias

Monitorizao
frequente do
Tempo de
Protombina e ajuste
da dose do
anticoagulante oral

Cefamandole,
cefoperazol

lcool

Vermelhido, calor,
vmitos,
taquicardia

Evitar o consumo
de lcool

38

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Imipenemo,
aztreonamo

cido valprico e Crises convulsivas


valpromida
por diminuio da
concentrao
plasmtica do cido
valprico e da
valpromida

Monitorizao
clnica das doses

Em relao gravidez e aleitamento, sabe-se que de evitar a administrao de


qualquer medicamento em mulheres nestas condies, porm se for decidido que o
benefcio superior ao risco, pode-se administrar esta classe de antibiticos. O grupo
das penicilinas o mais seguro, apesar de alguns atravessarem a barreira placentria
(como a amoxicilina) mas existem outros que no (como a dicloxacilina). As
cefalosporinas devem ser apenas opo quando a infeo muito grave e por curtos
perodos de tempo. Na fase de amamentao deve preferir-se a amoxicilina, a
dicloxacilina ou a oxacilina (Sousa, 2006).

39

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

IX.

Resistncias aos beta-lactmicos

O sucesso na utilizao de qualquer agente teraputico comprometido pelo potencial


de tolerncia ou de resistncia desenvolvido pelo ser em causa a esse agente desde o
primeiro momento em que utilizado. Esta uma verdade absoluta tanto em agentes
utilizados para o tratamento de infees bacterianas, como fngicas, parasitrias ou
mesmo virais, mas tambm para doenas crnicas, tais como o cancro ou a diabetes.
Uma vasta gama de processos bioqumicos e fisiolgicos esto envolvidos nestes
mecanismos de resistncia, neste caso, referenciando as bactrias, a complexidade dos
processos que contribuem para o aparecimento e disseminao das resistncias no deve
ser subestimada. Talvez, devido pouca informao conhecida destes processos, tornase difcil o seu combate. Muitas tm sido as recomendaes e tentativas de resoluo
mas a verdade incontrastvel: o desenvolvimento de resistncias aos antibiticos
implacvel (Davies e Davies, 2010).
A resistncia aos antibiticos pode ser desenvolvida de variadas formas, mas no caso
dos beta-lactmicos, as bactrias conseguem evitar os seus efeitos devido a 4
mecanismos principais (Fernandes et al., 2013), representados na Figura 21:

Alterao do alvo antimicrobiano, devido perda total da afinidade ou a sua


simples reduo;

Reduo da quantidade de beta-lactmico que consegue atingir o alvo, por


reduo da sua entrada, devido a alteraes na permeabilidade;

Mutaes nos canais de porina ou aumento da expulso causado pelo


bombeamento por um transportador de efluxo;

Presena de mecanismos enzimticos que destroem total ou parcialmente o


beta-lactmico e desenvolvimento de uma via metablica alternativa
envolvendo percursores.

40

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Figura 21 - Imagem ilustrativa das principais resistncias desenvolvidas pelas bactrias aos antibiticos.
(Disponvel em
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo3/mec_an
imacao.htm)

1. Beta-lactamases
Infelizmente o uso dos beta-lactmicos no perfeito devido existncia das betalactamases, consideradas como as armas bacterianas mais eficazes de sempre. Estas
enzimas, com capacidade de hidrolisar os beta-lactmicos, provavelmente j existiriam
antes da descoberta desta classe de antibiticos, podendo desempenhar outras funes
nas bactrias. Acerca da origem destas, at hoje aceite que so o resultado de uma
converso das PBPs por transformao gentica. Foram descritas pela primeira vez por
Abraham e Chain em 1940 em E.coli como capazes de destruir a penicilina (Zeba,
2004).

Figura 22 - Local de ataque das beta-lactamases nas


penicilinas e nas cefalosporinas. (Disponvel em
http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?ter
m=Beta-Lactamases&lang=1)

41

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

As beta-lactamases so assim enzimas plasmdicas ou cromossmicas, com capacidade


de hidrolisar o anel beta-lactmico, na sua ligao CO-N, ficando este sem atividade,
como demonstrado nas Figuras 22 e 23.

Figura 23 - Hidrlise do anel beta-lactmico devido atividade de uma beta-lactamase.(Zeba, 2004)

Estas enzimas so especialmente importantes em bactrias Gram-negativo, constituindo


o seu principal mecanismo de defesa contra os beta-lactmicos. Esto tambm presentes
em Gram-positivo e anaerbios. A produo das beta-lactamases pode ser mediada por
plasmdeos ou estar cromossmicamente codificada, sendo neste caso frequentemente
induzveis (Wilke et al., 2005). Quando esto relacionadas com plasmdeos, elas so
facilmente transferidas entre bactrias, sendo alguns exemplos as beta-lactamases
produzidas por Staphylococcus aureus suscetveis meticilina, Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae, algumas enterobactrias e anaerbios,
como Bacterioides fragilis.(Suarez e Gudiol, 2009).
Hoje em dia, esto identificadas cerca de 900 beta-lactamases, um nmero bastante
assustador (Bush, 2010). Os nomes atribudos a cada beta-lactamase esto normalmente
relacionados com o seu substrato, com o nome do doente em que foi descoberto ou o
nome do hospital onde foi isolado, ou mesmo de acordo com as suas propriedades
bioqumicas. Dependendo da sua especificidade muitas vezes so denominadas de
penicilases, cefalosporinases e carbapenemases (Sousa, 2006).
Na tentativa de classificar e agrupar estas enzimas, muitas foram as ideias apresentadas,
sendo uma, a que se baseia na sua estrutura molecular (sequncia de aminocidos que
contm), estando dividida em 4 classes, denominadas de A a D:
A: englobam as serino-beta-lactamases
B: englobam as metalo-beta-lactamases, dependentes de ies de zinco
C: englobam as beta-lactamases cromossmicas do tipo AmpC

42

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

D: englobam as oxacilinases
Esta foi a classificao proposta por Ambler em 1980 (Ambler, 1980). Mais
recentemente, Bush, Jacob e Medeiros incluem nesta classificao as novas betalactamases e sugerem uma nova classificao, onde se relaciona o perfil dos substratos e
dos inibidores com a sua estrutura molecular (Bush et al., 1995), tal como demostra a
Tabela 9:
Tabela 9 - Descrio resumida da classificao proposta por Bush (Bush et al., 1995)

Sistema
de Bush
1

Classific
ao de
Ambler
C

Perfil de substratos

Cefalosporinas

Perfil de
inibidores
AC
EDTA
-

Exemplos

Enzimas do tipo
AmpC, MIR-1

2a

Penicilinas

Penicilinases de
bactrias Grampositivo

2b

Penicilinas e cefalosporinas

TEM-1, TEM-2,
SHV1

2be

Penicilinas e cefalosporinas
e monobactmicos

TEM-3 a TEM-26,
SHV-2 a SHV-6, K1

2br

Penicilinas

TEM-30 a TEM-36

2c

Penicilinas e carbenicilina

PSE-1, PSE-3, PDE-4

2d

Penicilinas e cloxacilina

OXA-A a OXA-11

2e

Cefalosporinas

Cefalosporinases
indutvel de Proteus
vulgaris

2f

Penicilinas, cefalosporinas e
carbapenemos

NMC-A, Sme-1

Maioria dos betalactmicos, incluindo


carbapenemos

L1, CcrA

ND

Penicilinas

Penicilinases de
Pseudomonas cepacia

AC: cido clavulnico; ND: no definido

43

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

i.

Serino-beta-lactamases

As serino-beta-lactamases so as enzimas que possuem no seu centro ativo serina, e


pertencem aos grupos A, C e D na classificao de Ambler. Estas, acilam os betalactmicos e quebram a ligao amida do anel beta-lactmico, devido ao ataque
nucleoflico do grupo -OH da serina com o grupo C do anel. Desta reao, forma-se um
intermedirio acil-enzima, ocorrendo desacilao, como retrata a Figura 24.

Figura 24 - Mecanismo de inativao dos beta-lactmicos por beta-lactamases com serina no seu centro
ativo (Silva e Lincopan, 2012).

As extended-spectrum beta-lactamases (ESBL), tambm denominadas de betalactamases de largo espetro pertencem a este grupo que contm serina no centro ativo,
pertencendo classe A na classificao de Ambler. Desde a descoberta da primeira
ESBL tem-se verificado que a sua incidncia tem aumentado. Estas so produzidas na
sua maioria por E.coli e K.pneumoniae.(Rawat e Nair, 2010).
A maioria destas enzimas so derivadas das TEM-1, TEM-2 e SHV-1, tendo ocorrido
mutaes no seu centro ativo, expandindo o espectro de ao das enzimas. Neste
momento so conhecidas mais de 150 TEMs e 50 SHVs. Outras famlias de ESBL
so: CTX-M, OXA, PER, VEB, TLA, GES, BES e SFO.
As beta-lactamases AmpC tambm pertencem ao grupo das serino-beta-lactamases,
sendo o grupo C da classificao de Ambler. Este grupo importante pois resistente
aos inibidores das beta-lactamases e hidrolisam a maioria dos antibiticos betalactmicos, sendo denominados de cefalosporinases (Sousa, 2006; Hanson, 2003).
ii.

Metalo-beta-lactamases

Esta classe de beta-lactamases corresponde assim ao grupo B da classificao de


Ambler, e utilizam ies divalentes, normalmente o zinco, como co-factor para a sua

44

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

atividade cataltica. So atualmente uma das classes com mais destaque, devido ao seu
largo espetro de ao, ou seja sua capacidade de hidrolisar todos os beta-lactmicos
existentes at hoje, incluindo os carbapenemos. Os monobactamos, como o aztreonamo
so os nicos que estas beta-lactamases no hidrolizam (Bertoncheli e Horner, 2008).
De acordo com a classificao de Bush, esta classe 3 pode ser dividida em trs
subgrupos:

3a - metalo-beta-lactamases de amplo espetro de atividade;

3b - beta-lactamases que inibem essencialmente os carbapenemos,

3c - beta-lactamases que inibem fracamente os carbapenemos

Figura 25 - Hidrlise do imipenemo por uma metalo-beta-lactamase (Zhai et al., 2012)

Como pode ser observado na Figura 25, o ataque da metalo-beta-lactamase ao


imipenemo faz-se de forma direta, diferenciando-se assim das serino-beta-lactamases,
pois no h a formao do intermedirio peniciloilenzima.
Algumas carbapenemases, nome atribudo a enzimas que degradam quase todos os betalactmicos existentes, pertencem a este grupo. Sendo as mais relevantes em clinica:
IMP, VIM, e SPM.

45

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Outras carbapenemases podem pertencer ento ao grupo das serino-beta-lactamases,


tanto da classe A, como as SME e KPC, como da classe D na classificao de Ambler.
2. Modificao dos alvos (PBPs)
Um dos mecanismos de resistncia desenvolvido pelas bactrias frente aos betalactmicos a modificao do seu alvo. Assim, para que exeram a sua atividade, os
beta-lactmicos necessitam de se ligar s penicilin-binding-protein (PBP) existentes no
folheto exterior da membrana citoplasmtica (alvo). O tipo e o nmero de PBPs
existente em cada bactria varia de espcie para espcie.
Para que se tornem resistentes, as bactrias promovem alteraes nestes alvos, tais como
mutaes, hiper-expresso e modificao da sua afinidade, diminuindo drasticamente a
atividade dos beta-lactmicos (Suarez e Gudiol, 2009).
o principal mecanismo de resistncia de algumas estirpes Gram-positivo, tais como S.
pneumoniae, S. aureus resistente meticilina e Enterococcus faecium.
O exemplo mais importante deste tipo de alterao o caso dos Staphylococcus aureus
resistentes meticilina, os MRSA. Por definio, a presena do gene mecA
responsvel pelo fentipo de resistncia meticilina em Staphylococcus. Na sua
natureza, o S. aureus tem quatro PBPs, designados de 1,2,3 e 4. Quando presente, o
gene mecA codifica um PBP diferente dos outros endgenos, com diferente peso
molecular, designado de PBP2a, com uma atividade enzimtica normal. No entanto, o
PBP2a possui o local de reconhecimento para os antibiticos beta-lactmicos, mas este
encontra-se modificado, possuindo baixa afinidade para estes. Assim, na presena do
beta-lactmico, todos os outros PBPs encontram-se inativados, exceto este, que
continua a promover a sntese celular (Gordon e Lowy, 2008).
As cefalosporinas de 5 gerao, nomeadamente a ceftaroline e o ceftobiprole,
conseguem ultrapassar esta resistncia apresentada pelos MRSA. Estes possuem
afinidade para todos os PBPs, incluindo o PBP2a. Assim, estes beta-lactmicos inibem
todos os PBPs exercendo a sua atividade antibitica (Saravolatz et al., 2011).

46

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

3. Impermeabilizao da membrana externa


Um outro mecanismo ento a alterao na permeabilidade da membrana externa. A
permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana externa, constituda
por lipopolissacardeos, nas bactrias Gram-negativo. As substncias pouco lipfilas,
como os beta-lactmicos, necessitam de atravessar a membrana externa atravs de
canais especficos (canais de porina), para entrarem no espao periplasmtico e em
seguida para o interior da clula para se ligarem aos PBPs (Godfrey e Bryan, 1987). A
permeabilidade limitada responsvel pela resistncia intrnseca dos bacilos Gramnegativo penicilina, e pela resistncia de Pseudomonas aeruginosa ao trimetoprim .

Figura 26 - Ilustrao do comportamento do beta-lactmico em contacto com uma membrana externa


impermevel. (Disponvel em
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/modulo3/image/a
lteracao_permeabilidade.jpg)

As bactrias utilizam ento a estratgia de alterao de permeabilidade na aquisio de


resistncia. Assim, uma alterao numa porina especfica da membrana externa, por
exemplo na P.aeruginosa, se houver alterao na porina pela qual o imipenemo
geralmente se difunde, pode fazer com que o antibitico no atinja o seu alvo,
tornando P.aeruginosa resistente ao imipenemo.

4. Bombas de efluxo
O bombeamento ativo dos beta-lactmicos do meio intracelular para o extracelular
(efluxo ativo) produz resistncia bacteriana. So protenas especficas que bombeiam o
antibitico para o exterior, fazendo com que a concentrao no meio intracelular seja
mais reduzida que a necessria para ocorrer efeito antibacteriano (Fernandes et al.,
2013).
47

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Existem vrias famlias de bombas de efluxo, agrupadas dependendo da sequncia de


aminocidos que contm, e que so predominantes em diferentes tipos de bactrias.
Podem classificar-se ento cinco famlias: SMR, MATE, ABC, MFS e RND. Dentro de
cada famlia existem diversas bombas de efluxo, como por exemplo na MFS existe a
NorA e a Bmr, enquanto que na famlia RND existem as bombas AcrB, MexB, entre
muitas outras (Sousa, 2006).

SMR

MATE

Small Multidrug
Resistance

Multidrug and Toxic


compound Extrusion

ABC

MFS

RND

ATB-Binding
Cassete

Major Facilitator
Superfamily

ResistanceNodulationDivision

48

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

X.

Uso clinico dos antibiticos beta-lactmicos

Etiologia da
infeo

Microorganismo
e sua
susceptibilidade

Durao da
terapia

Escolha do
antibitico

Via de
administrao

Dose

Posologia

Figura 27 - Parmetros a ter em conta na escolha de um antibitico para tratamento

Segundo o Infarmed no Formulrio Hospitalar Nacional de Medicamentos, a prescrio


de um antimicrobiano pode ser um dos mais complexos atos da teraputica
medicamentosa pelas variveis envolvidas, onde se insere a trade: agente, hospedeiro e
frmaco, sendo necessrio tomar ateno a todos os parmetros referenciados no
diagrama da Figura 27.
Para que o tratamento de uma infeo seja o mais correto, ento necessrio que o
antibitico usado seja o mais indicado ( imprescindvel que a bactria causadora da
infeo seja suscetvel a ele), e que a via de administrao utilizada seja a mais
indicada. Tambm necessrio ter especial ateno ao estado de sade do hospedeiro,
bem como possveis reaes adversas.
A lista de infees onde se podem utilizar os beta-lactmicos extensa: otites do ouvido
mdio e externo, infees articulares, cardacas, biliares, amigdalites, faringites,
infees brnquicas, pulmonares, entre muitas outras, causadas por inmeras bactrias.
Esta famlia de antibiticos alm do seu largo espectro de ao possui caractersticas
farmacocinticas que os tornam muitos teis, tal como uma boa distribuio nos fludos
e tecidos corporais, alguns terem a capacidade de penetrar a barreira hemato-enceflica,
serem na sua maioria excretados por via urinria, entre outras.

49

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

Na Tabela 10 apresentam-se alguns beta-lactmicos e o respetivo uso, segundo o


Pronturio Teraputico 11, do INFARMED.
Tabela 10 - Indicao teraputica de alguns beta-lactmicos (adaptado de Pronturio Teraputico 11)

Antibitico

Indicao teraputica

Benzilpenicilina Benzatnica

Infees devidas a Streptococcus pyogenes, sfilis e


profilaxia da febre reumtica.

Benzilpenicilina Potssica

Infees
por
agentes
penicilinosensveis,
nomeadamente faringite, amigdalite, otite mdia,
pneumonia, endocardite estreptoccica e meningite
meningoccica ou pneumoccica.

Amoxicilina

Profilaxia da endocardite bacteriana. Tratamento da


lcera pptica (erradicao do Helicobacter pylori)
em associao com outros antimicrobianos e
inibidores da secreo cida gstrica

Ampicilina

Infees respiratrias. Bronquite crnica. Otite


mdia. Sinusite. Infees urinrias. Infees devidas
algumas estirpes de Salmonella. Gonorreia.

Cefaclor

Infees devidas a microrganismos Gram-positivo e


Gram-negativo suscetveis, nomeadamente infees
urinrias, faringites, sinusites, infees respiratrias,
infees da pele e tecidos moles e amigdalites. O
cefaclor apresenta uma boa actividade contra o H.
influenzae.

Cefotaxima

Infees graves particularmente devidas a bactrias


Gram-negativo
multirresistentes.
Meningites
bacterianas devidas a Gram-negativo

Aztreonamo

Infees graves devido a bactrias Gram-negativo.

Imipenemo

Infees
nosocomiais
graves
devido
a
microrganismos multirresistentes Gram-positivo,
Gram-negativo ou anaerbios.

Amoxicilina
clavulnico

com

cido Infees respiratrias. Bronquite crnica. Otite


mdia. Sinusite. Infees urinrias. Infees por
Salmonella. Gonorreia. Pode ser til no tratamento de
infees respiratrias por H. influenzae resistentes
ampicilina/amoxicilina, particularmente em doentes
com DPOC.

50

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

XI.

Concluso

Atualmente, a sociedade corre o risco de ficar sem antibiticos eficientes. A sua eficcia
est a diminuir drasticamente, devido ao uso inapropriado e abusivo de antibiticos
desde a sua descoberta. Entre 1940 e 1962, mais de 20 novas classes de antibiticos
foram comercializados. Desde ento, apenas duas novas classes entraram no mercado. O
grande problema surge com o aparecimento de resistncias das bactrias at 10-20 anos
atrs (Coates et al., 2002). Agora, os antibiticos existentes no so suficientes para
combater estas resistncias, principalmente quando esto envolvidas bactrias Gramnegativo.
Segundo Coates e colaboradores esto em desenvolvimento 27 novos compostos, entre
os quais beta-lactmicos, mas tambm novas classes. Na Tabela 11 esto descritos
alguns desses novos compostos em desenvolvimento. Afirmam ainda que para combater
o curso das resistncias bacterianas ser necessrio produzir mais 20 novas classes de
antibiticos para servir o mundo durante cerca de 60 anos. Se isso no acontecer, o mais
provvel resultar numa medicina sem antibiticos eficazes (Coates et al., 2011).
Tabela 11 - Novos beta-lactmicos em estudo (Coates et al., 2011)

Classe

Produto

Espetro

Fase

Companhia

Penicilina

CXA-101

MDR P. aeruginosa e
enterobacteriaceae
suscetveis

II

Cubist

Penicilina /
inibidor das
beta-lactamases

CXA-101/
tazobactam
(CXA-201)

MDR P. aeruginosa e
enterobacteriaceae, excluindo
as metalo-beta-lactamases

Cubist

Cefalosporina /
inibidor de betalactamases

Ceftaroline
/NXL104

MRSA e MDR
enterobacteriaceae, excluindo
as metalo-beta-lactamases

II

AstraZeneca /
Forest

Cefalosporina /
inibidor de betalactamases

Ceftazidime
/NXL104

MRSA e MDR
enterobacteriaceae, excluindo
as metalo-beta-lactamases

III

AstraZeneca /
Forest

Imipenemo
/ MK-7655

MDR P. aeruginosa e
enterobacteriaceae excluindo
as metalo-beta-lactamases;
Acinetobacter

II

Merck & Co

MDR P. aeruginosa,

Pr-

Basilea

Carbapenemo /
inibidor de betalactamases
Sulfactam

BAL3007

51

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

(monobactmico)

Monobactmico
/ carbapenemo

BAL30072
/
meropenem
o

Acinetobacter, incluindo as
metalo-beta-lactamases e
enterobacteriaceae
Maioria das MDR Gramnegativo incluindo as
enterobacteriaceae resistentes
e anaerbios

clnico

Prclnico

Basilea

Segundo o Relatrio do Frum Econmico Mundial, a crescente resistncia aos


antibiticos a maior ameaa da atualidade Sade Pblica, sendo que cerca de 25 mil
pessoas por ano morrem na Europa por infees causadas por bactrias resistentes a
antibiticos. Estes nmeros so ainda maiores na China (80 mil) e nos Estados Unidos
(100 mil) tendo a tendncia para aumentar na prxima dcada.
Em Portugal foram criados programas com o intuito de tentar diminuir esta tendncia,
tal como o Programa de preveno das resistncias aos antimicrobianos, da
responsabilidade da Direo-Geral da Sade.
Alm destes programas, importante haver um apoio por parte dos governos,
necessrio que haja financiamento, legislao e incentivos indstria para que estas
voltem aos estudos para tentar criar novos antibiticos capazes de ultrapassar as
barreiras da atualidade. A indstria precisa de reentrar no mercado numa escala muito
maior e as universidades devem apoiar estas investigaes.
A Organizao Mundial de Sade elabora um relatrio denominado de Resistncia
Antimicrobiana - Relatrio Global sobre Vigilncia, onde Keiji Fukuda conclui: o
mundo est a caminhar para uma era ps-antibitico, em qua as infees comuns e os
pequenos ferimentos, tratveis h dcadas, podem voltar a matar.

52

Farmacologia dos Antibiticos Beta-lactmicos

XII.

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