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8, 1714-1719, 2010
Artigo
INTRODUO
A pesquisa e o desenvolvimento de medicamentos inovadores
tm sido uma empreitada cada vez mais cara e complexa, o que
torna mais escassa a introduo de novas molculas no mercado.1
Estima-se que de cada 30.000 compostos sintetizados, apenas
0,003% chegam a se tornar frmacos disponveis no comrcio.2
Dentre as causas que explicam estes inmeros fracassos esto
problemas derivados de sua biodisponibilidade e toxicidade, que
podem estar relacionados ao escasso conhecimento acerca da
natureza da molcula em estudo.3
Neste contexto, os estudos de pr-formulao, realizados nas
etapas de pesquisa pr-clnica e clnica de frmacos inovadores, e que
visam acumular o mximo de informao sobre o comportamento das
novas entidades qumicas, constituem um valioso instrumento para
traar estratgias de desenvolvimento racional de formulaes mais
eficazes e seguras e, portanto, com maiores possibilidades de xito.4,5
Diversos aspectos concernentes substncia ativa, como a biodisponibilidade a partir da forma farmacutica, ou ao medicamento, como
seu prazo de validade, e at mesmo seu processamento industrial so
afetados pelas propriedades fsico-qumicas dos frmacos.
O Benznidazol [BNZ] (N-benzyl-2-nitro-1-imidazole-acetamide) (Figura 1), constitui um dos nicos recursos teraputicos
disponveis no combate doena de Chagas h dcadas. Este
medicamento bastante efetivo na fase aguda da doena, mas
existem relatos de baixa ou nenhuma eficcia na fase crnica.
Efeitos secundrios severos associados utilizao desse frmaco
tm sido reportados, tendo como consequncia, a interrupo do
tratamento medicamentoso.6
1715
1716
Maximiano et al.
Quim. Nova
Solubilidade
(mg/mL)
0,237 (0,012)
Classificao experimentala
Muito pouco solvel
1717
Meio
aquoso
Log Pow
gua
0,772
destilada (0,019)
Fluido
0,784
gstrico (0,011)
Fluido
0,763
entrico (0,027)
Estimativas matemticas
Log P
ClogP KowWin miLogP2.2 ACDlogP
0,9
1,22
0,778
0,910
Figura 2. Perfil trmico de BNZ atravs de DSC. Termograma correspondente
a um ciclo de aquecimento-esfriamento-aquecimento de BNZ (+200 oC;-20
o
C;+300 oC)
Perfil trmico
Podem-se apreciar algumas flutuaes nas intensidades relativas
dos picos do BNZ quando comparado com seu difractograma padro
simulado a partir dos dados de raios-X do monocristal (Figura 3).23
Estas variaes podem ser justificadas pela orientao preferencial
dos cristais e indicam tratar-se da mesma forma cristalina estabelecida
na literatura. Alteraes na fase cristalina do frmaco, como o aparecimento de formas polimrficas, seriam facilmente identificadas por
este teste, com um elevado grau de segurana. Devido relevncia
do controle cristalino atualmente recomendado para frmacos, o
perfil difratomtrico constitui, portanto, uma ferramenta importante,
juntamente com os mtodos trmicos, para ser aplicada rotina do
controle de qualidade de matrias-primas de uso farmacutico.
Perfil difratomtrico
Densidade real
Superfcie especfica
1718
Maximiano et al.
Quim. Nova
Resultados
60 (3,5)
40,7 (1,2)
1,68 (0,03)
0,39 (0,01)
Classificao
Muito deficiente
Extremamente deficiente
Extremamente deficiente
-
O ngulo de repouso s pode ser medido aps escoamento forado do p. As medidas de compressibilidade e de ndice de Hausner
confirmam o fluxo medocre do material, apresentando valores muito
superiores aos recomendados para insumos farmacuticos.
O BNZ no flui livremente, possuindo tempo de escoamento
infinito (Tabela 3). Este comportamento pode ser explicado pela
morfologia das partculas (Figura 2S, material suplementar) que
favorece interaes interparticulares. A manipulao farmacutica
deste frmaco deve, portanto, requerer substncias adjuvantes ou
mesmo etapas adicionais de processamento industrial, que promovam
a mobilidade de suas partculas.
O BNZ revela ainda um baixo valor de densidade de enchimento, o que praticamente o inviabiliza como candidato compresso
direta, mtodo mais vantajoso de produo de comprimidos para a
indstria farmacutica.27
Higroscopicidade
Propriedades de fluxo
CONCLUSES
O estudo das propriedades de fluxo dos materiais crucial no
processo de fabricao de qualquer forma farmacutica unidose, uma
vez que exerce influncia na alimentao uniforme das mquinas e,
tambm, nas propriedades fsicas e mecnicas dos comprimidos.25
Diferentemente de outros tipos de mensuraes, a reologia dos
slidos no uma propriedade inerente ao material e sim o resultado
da combinao das propriedades fsicas que afetam seu fluxo e do
equipamento empregado no seu processamento, de maneira que
recomendvel utilizar diferentes metodologias para avaliar este
parmetro; vrias delas encontram-se descritas nas Farmacopeias.26
As medidas reolgicas realizadas para a matria-prima BNZ
encontram-se resumidas na Tabela 3 e classificadas segundo Carr.13
1719
*e-mail: marciliofarm@hotmail.com
Material Suplementar