CITOCINAS QUE REGULAN LA ACTIVACIN.

PROLIFERACIN Y
DIFERENCIACIN LINFOCITARIA.
Algunas

citocinas

actan

principalmente

para

regular

la

proliferacin

diferenciacin de los linfocitos, y mediar la fase de activacin de las respuestas

inmunitarias. La mayor parte de estas citocinas son producidas por las clulas T.
especialmente

linfocitos

CD4+

especficos

para

el

antgeno.

Estas

clulas

cooperan en las respuestas inmunitarias mediadas por clulas en las humorales. Las
citocinas que actan bsicamente para regular a los propios linfocitos son las interleucinas 2, la
interleucina -4 y el factor transformador del crecimiento (TGF-).

Las

Abreviaturas NK, agresora natural: kD. kiloDalton; Ig.

inmunoglobulina

propiedades de las citocinas

INTERLEUCINA-2.
La

interleucina-2

(IL-2),

originalmente

llamada

factor

de

proliferacin

de

la

clula T (TCGF del ingls, T cell growth factor), es la principal citocina responsable
de la progresin de los linfocitos T desde la fase G a la S del ciclo celular. La IL-2 es
producida por las clulas T CD4+ y en menor cantidad por las clulas T CD 8+. La IL-2
acta sobre la misma clula que la produce, es decir, funciona como un factor de
proliferacin autcrino.
La IL-2 tambin acta en los linfocitos T cercanos, incluidas las clulas CD 4+ y
CD8+ y por lo tanto es tambin un factor de proliferacin parcrino. Durante las
respuestas inmunitarias fisiolgica, la IL-2 no circula en la sangre para actuar a
distancia, por lo que no se le considera factor de proliferacin endocrino.
La IL-2 secretada es una glucoprotena de 14 a 17 kD codificada por un solo
gen del cromosoma 4 en los seres humanos. El tamao heterogneo de la protena
madura se debe a la extensin variable de la glucosilacin de un polipptido de
aproximadamente 130 aminocidos. La IL-2 nativa se pliega en una protena globular
que contiene dos grupos de hlices paralelas en parejas, estando orientada cada
hoja en una leve angulacin respecto a la otra. Normalmente se transcribe, sintetiza
y secreta por las clulas T, solo tras la activacin de los antgenos. La sntesis de IL2 suele ser transitoria, con un pico precoz de secrecin que se produce
aproximadamente cuatro horas despus de la activacin.
Las acciones principales de la IL-2 son sobre los linfocitos:
La IL-2 es el principal factor de proliferacin autcrino de los linfocitos T, y la
cantidad de IL-2 sintetizadas por las clulas T CD es un determinante importante
de la magnitud de las respuestas inmunitarias que depende de las clulas T.
La IL-2 estimula tambin la sntesis de otras citocinas derivadas de las clulas T. A
estas otras citocinas se les conoce con el nombre de IFN-y y la linfotoxina (LT). La
incapacidad para secretar cantidades adecuadas de IL-2 se ha descrito como
causa de anergia de clulas T especfica para el antgeno. La accin de IL-2
sobre las clulas T esta mediada por la unin a su receptor. Este sistema es
quizs el mejor conocido de todos los receptores de citocinas. Existen dos

protenas de superficie celular diferentes que se unen a la IL-2 que son: IL-2R e
IL-2R.
La ll-2R fu la primera en identificarse, es un polipptido de 55 kD que aparece
tras la activacin de la clula T y al que se llam en un principio antgeno T ac (por
activacin T). La unin de la IL-2 a las clulas que expresan IL-2Fta no produce
ninguna respuesta biolgica detectable.
La segunda proteina que se une al IL-2 IL-2R tiene aproximadamente 70 a 75
kD. La afinidad de la unin por este receptor es mayor que por el IL-2R. La IL-2R
se expresa junto con un polipptido de 64 kD llamado IL-2Ry formndose un
complejo denominado IL-2Ry.
La IL-2 provoca la proliferacin de las clulas que expresan solo IL-2Ry,
produciendo la mitad de la estimulacin proliferativa mxima con la misma
concentracin de IL-2 que produce la mitad de unin mxima.
Las clulas que expresan IL-2R e IL-2Ry pueden unirse a la IL-2 con mayor
fuerza. La estimulacin de la proliferacin de estas clulas se produce a una
concentracin de IL-2 igualmente baja.
La unin a la IL-2 y la estimulacin de la proliferacin puede bloquearse con
anticuerpos frente a IL-2R IL-2R, y ms eficazmente mediante una combinacin
de anticuerpos frente a las subunidades del receptor.
La IL-2R forma un complejo con la IL-2Ry, aumentando la afinidad de este
ltimo por la IL-2, y permitiendo por tanto, producir una seal de proliferacin con
concentraciones significativamente menores de IL-2. Se cree que la IL-2 se une
primero a la IL-2R ya que esto facilita la asociacin de IL-2Ry
Las clulas T en reposo expresan IL-2Ry pero no IL-2R y pueden ser
estimuladas por niveles elevados de IL-2. Tras la activacin de las clulas T por el
antgeno, se expresa con rapidez la IL-2R, reduciendo as la concentracin de IL-2
necesaria para la estimulacin de la proliferacin. De hecho, la propia IL-2 puede
aumentar la sntesis de IL-2R.

 La IL-2 estimula la proliferacin de las clulas NK y aumenta su funcin citoltica,

produciendo las tambin conocidas como clulas agresoras activadas por
linfocinas (LAK, del ingls lymphokine-activated killer). Las clulas NK, como las
clulas T en reposo, expresan IL-2Ry y pueden ser estimuladas por niveles
elevados de IL-2. Las clulas NK, sin embargo no expresan IL-2R y, por lo tanto
no reducen la cantidad de IL-2 necesaria para estimular su proliferacin. La IL-2
acta sinrgicamente con otras citocinas, especialmente con la IL-12, para inducir
la secrecin de IFN-y por las clulas NK.
La IL-2 acta sobre las clulas B humanas como factor de proliferacin y como un
estmulo para la sntesis de anticuerpos
.

El receptor de alta afinidad de la IL - 2 (IL - 2R) se compone de un complejo de dos

polipptidos
separados (IL - 2R Pye IL - 2R a) que interaccionan para unirse a la IL - 2 con alta
afinidad.

Las

clulas T en reposo expresan solo IL - 2R fjy, que se une a la IL - 2 con baja afinidad.
La activacin de la clula T por el antgeno y una clula presentadora (ADC) conduce a la
sntesis y expresin de IL - 2R a, aumentando la afinidad de receptores IL - 2R Pyy
permitiendo la stimulacin de la proliferacin a concetraciones de IL - 2 fisiolgica. La IL 2 producida por la clula T activada, aumenta an mas la expresin de IL - 2 R a y
estimlan la sintesis de IL2, proporcionando un sistema de amplificacin positivo.

INTERLEUCINA-4.
La interleucina 4 (IL-4) se identific inicialmente como una citocina derivada de
la clula T de aproximadamente 20 kD y su principal funcin fisiolgica es la
regulacin de las reacciones alrgicas. La IL-4 es un miembro de la familia de las
citocinas helicoidales, y su receptor es una protena de 130 kD. Las principales
fuentes celulares de IL-4 son los linfocitos T CD4 Los mastocitos y los basfilos
activados, como algunos T CD8+, tambin son capaces de producir IL-4.
La IL-4 tiene importantes acciones sobre varios tipos de clulas:
I) La IL-4 es necesaria para la produccin de Ig E, y es la principal citocina de
switching cambio de clulas B a este isotipo de cadena pesada. La Ig E es el
principal

mediador

de

las

reacciones

de

hipersensibilidad

inmediata

(alrgicas), y se cree que la produccin aumentada de IL-4 es central para el

desarrollo de reacciones alrgicas. Los anticuerpos Ig E tambin actan en la
defensa frente a las infecciones con helmintos, siendo esta una importante
funcin. Los ratones con el gen de la IL-4 anulado no producen Ig E. La IL-4
tambin inhibe el switching a Ig G2a y a Ig G3 en los ratones, que estn
potenciando en cambio por el IFN-a. Esta es una de las diversas acciones
antagnicas recprocas de la IL-4 y el IFN-y.

II) La IL-4 inhibe la activacin del macrfago y bloquea la mayor parte de los
efectos activadores sobre el macrfago del IFN-y incluida la produccin
aumentada de citocina como la IL-1, el xido ntrico y las prostaglandinas.

III) La IL-4 es un factor de proliferacin y de diferenciacin de las clulas de un

subgrupo llamado TH2. La IL-4 promueve el desarrollo de las clulas TH2
secretoras de IL-4 + IL-5, a partir de clulas T nativas estimuladas por el
antgeno. De este modo, los estmulos que favorecen la produccin de IL-4
precozmente tras la exposicin al antgeno, favorecen la aparicin de las
clulas TH2. La IL-4 tambin acta como factor de proliferacin autcrino para
las clulas TH2, promoviendo ms la expansin de este subgrupo. Los ratones
que carecen del gen de la IL-4 muestran un dficit en el desarrollo y
mantenimiento de las clulas TH2, incluso tras estmulos (como las infecciones
por helmintos que suelen ser potentes inductores de este grupo.)
IV) La IL-4 estimula la expresin de ciertas molculas de adhesin, sobre todo de
las molculas de adhesin celular vascular 1(VCAM-1) sobre las clulas
endoteliales, lo que produce una mayor unin de los linfocitos, monocitos y
especialmente los eosinfilos.Las clulas endoteliales tratadas con IL-4
tambin secretan la protena quimiotctica de monocitos 1 (MCP-1, del ingls,
monocyte chemotactic protein-1), y una quimiocina todava no definida que
acta

especficamente

sobre

los

eosinfilos.

Como

resultado

de

ello,

concentraciones locales elevadas de IL-4 inducen reacciones inflamatorias

ricas en monocitos y eosinfilos.
La

IL-4

es

sinrgicamente

un

factor

con

la

de

IL-3

en

proliferacin
la

para

estimulacin

los
de

mastocitos

la

proliferacin

acta
de

los

mastocitos.
De

este

modo,

la

IL-4

desempea

una

funcin

crtica

en

las

reacciones

inflamatorias medidas por la Ig E y los eosinfilos. En la actualidad se estn

probando antagonistas de la IL-4 en pacientes para controlar reacciones alrgicas
graves.

FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO

La

descripcin

original

del

factor transformador del crecimiento

se

hizo

en

el

campo de la Biologa Tumoral. Se observ que ciertos tumores producan llamados

factores transformadores del crecimiento que permitiran a clulas normales proliferar
en

agar

blando,

una

caracterstica

de

las

clulas

malignas

(transformadas).

Posteriormente se observ que la estimulacin de la proliferacin estaba causado

por un polipptido llamado TGFa (transforming growth factor a); este factor es un
polipptidico de proliferacin para las clulas epiteliales y mesenquimales y no entra
dentro del grupo de las citocinas.
Existe un segundo factor que se requera en la supervivencia en el agar
blando al que se le llam TGF el cual es una familia de molculas muy
relacionadas, codificadas por genes diferentes, que se clasifican en TGF-1, TGF-2
y TGF-3. Las clulas del sistema nmunitario (por ejemplo, las clulas T y los
monocitos)

sintetizan

principalmente

TGF-1,

aunque

ciertas

localizaciones

anatmicas (por ejemplo, el SNC) puede contener cantidades elevadas de TGF-3.

E! TGF-1 nativo es una protena homodmera de aproximadamente 28 kD y se
sintetiza en una forma latente que debe activarse por medio de proteasas.

Tanto

las

clulas

activadas

por

el

antgeno

como

los

fagocitos

mononucleares activados por el LPS secretan TGF-1 activo. Los receptores del
TGF-1 no estn bien definidos, aunque una de las protenas que se unen al TGF-
puede ser una serina /treonina cinasa.

Sintetizan

Clulas T y -------------> TGF-B1

monocitos
principalmente

Se
activa
-------------->
Por proteasas

Inhibe
proliferacin
de clulas.
Estimula la
proliferacin
otras.

la

de

Las acciones del TGF- son muy pleiotrpicas. Este inhibe la proliferacin de
muchos tipos de clulas y estimula la proliferacin de otras. A menudo el TGF-

puede inhibir o estimular la proliferacin del mismo tipo de clula, dependiendo de

condiciones del cultivo como el grado de confluencia.
El TGF- produce la sntesis de protenas de la matriz extracelular como las
colgenas, y de receptores celulares para las protenas de la matriz. La capacidad
del TGF- de inducir la matriz extracelular probablemente est relacionada con su
capacidad de promover la proliferacin celular del agar blando. In vivo, el TGF-
estimula

la

proliferacin

de

vasos

sanguneos

nuevos,

un

proceso

llamado

angiognesis.
Como citocina, el TGF- es potencialmente importante, porque...

Antagoniza muchas respuestas de los linfocitos. Por ejemplo: el TGF- inhibe la

proliferacin de la clula T frente a mitgenos policlonales en cultivos mixtos de
leucocitos e inhibe la maduracin de los LTC.

Inhibe la activacin de los macrfagos.

Acta sobre otras clulas, como los leucocitos polimorfonucleares y las clulas
endoteliales,

de

nuevo

antagonizando

los

efectos

de

las

citocinas

proinflamatorias.
Aunque el TGF- es un regulador en gran medida negativo de las respuestas
inmunitarias,

puede

tener

efectos

positivos,

respuestas inmunitarias en algunas mucosas

ya

que

se

encarga

de

generar