1steExamenperiode

Academiejaar 2012-2013

Antidepressieve werking van Ketamine:

Literatuurstudie naar de psychofarmacologische werking

Masterproef neergelegd tot het behalen

van de graad van Master of Science in de Psychologie, afstudeerrichting Klinische Psychologie
door Jill van Put (00701889)

Promotor:
Prof. Dr. Ernst Koster

ABSTRACT
Stemmingsstoornissen zijn psychische stoornissen met een hoge prevalentie, die wereldwijd
miljoenen mensen treffen. De monoaminerge systemen hebben gedurende lange tijd ons
denken gedomineerd m.b.t. de neurobiologie van stemmingsstoornissen, en alle bestaande
antidepressiva werken brengen hun werking teweeg via facilitatie van monoaminerge
neurotransmissie. Ondanks het wijdverspreide gebruik blijkt de effectiviteit van deze
medicatie voor veel patinten ontoereikend. Recent zijn er echter steeds meer aanwijzingen
die suggereren dat disfuncties van het glutaminerge systeem een centrale rol spelen in de
neurobiologie van deze aandoeningen, n ze zouden ook betrokken zijn bij de
werkingsmechanismen van de huidige antidepressiva. Onderzoek naar nieuwe, meer
effectieve psychofarmaca is zich de laatste jaren meer beginnen focussen op therapeutische
agenten die inwerken op glutaminerge neurotransmissie. Zo rapporteren een groeiend
aantal onderzoeken consistente resultaten over een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)antagonist genaamd Ketamine, die een snelle en significante antidepressieve werking
teweegbrengt, reeds binnen enkele uren en dit na slechts een eenmalige toediening.
Bovendien bleven de bekomen antidepressieve effecten dagenlang significant. Als
toekomstig onderzoek zich zou richten op de onderliggende werkingsmechanismen van deze
NMDA- antagonist die verantwoordelijk zijn voor een snelle en effectieve antidepressieve
werking, kan ketamine mogelijk een belangrijke stimulus bieden bij de ontwikkeling van een
nieuwe generatie antidepressiva. Het doel van deze scriptie is om na te gaan of ketamine
effectief is als mogelijke behandeling bij depressieve stoornissen. Aan de hand van een
systematisch literatuuroverzicht met onderzoeksresultaten van verschillende studies die de
effectiviteit van ketamine hebben onderzocht, zal er getracht worden een passend antwoord
op deze onderzoeksvraag te formuleren.

INHOUDSTAFEL
ABSTRACT

INHOUDSTAFEL

II

1. INLEIDING

1.1 Het Monoaminerge Systeem

1.1.1 Historiek

1.1.2 Psychofarmacologische werking van SSRIs

1.1.3 Conclusie

1.2 Het Glutaminerge Systeem

1.2.1 Glutaminerge Neurotransmissie
1.3 Ketamine
1.3.1 Antidepressieve werking
1.4 Onderzoeksvragen

2. METHODE

2.1 Klinische Studies

10
12
14
15
16

18

19

2.1.1 Single-dose studies

20

2.1.2 Repeated-dose studies

22

2.1.3 Impact op sucidaliteit

25

3. RESULTATEN

3.1 Single-dose studies

27

27

3.1.1 Berman et al. (2000)

27

3.1.2 Zarate Jr. et al. (2006)

28

3.1.3 Phelps et al. (2009)

31

3.1.4 Ibrahim et al. (2010)

32

II

3.2 Repeated-dose studies

33

3.2.1 Correll et al. (2006)

33

3.2.2 Liebrenz et al. (2009)

34

3.2.3 aan het Rot et al. (2009)

37

3.3 Impact op sucidaliteit

38

3.3.1 Price et al. (2009)

38

3.3.2 DiazGranados et al. (2010)

39

4. DISCUSSIE

43

4.1 Effectiviteit van ketamine

43

4.2 Bijwerkingen en mogelijke gevaren

47

4.3 Conclusie en beperkingen van het onderzoek

49

5. REFERENTIELIJST

51

III

1. INLEIDING
Stemmingsstoornisen, o.a. depressie en biploaire stoornis, vormen een groot
maatschapplijk probleem. Ze treffen miljoenen mensen wereldwijd en hebben een
enorm negatieve impact op de volksgezondheid en maatschappelijke productiviteit
(Baune, Adrian & Jacobi, 2007; Kessler et al.,2006). De life-time prevalentie van
stemmingsstoornissen in Belgi bedraagt ongeveer 14,9%, en is zo n van de meest
voorkomende mentale stoornissen, met angststoornissen (13,2%) en alcoholgerelateerde
stoornissen (8,1%) op de respectievelijk tweede en derde plaats (Bruffaerts, Bonnewyn,
Oyen, Demarest & Demyttenaere, 2004). Daarnaast zijn het ook chronische
aandoeningen, vaak geassocieerd met een slechte prognose, en samengaande met
ernstige gebreken op verschillende levensdomeinen en een hoge mortaliteit (Kessler et
al., 2006). Vergeleken met enkele chronische ziektes zoals angina, arthritis, astma en
diabetes veroorzaakt depressie de grootste negatieve impact op gezondheid (Moussavi,
Chatterij, Verdes, Tandon, Patel, Ustun, 2007). Het is dus niet voor niets dat het Global
Burden of Disease project van de Wereldgezondheidsorganisatie in de jaren 90 al
voorspelde dat majeure depressie tegen 2020 de 2de hoofdoorzaak zal worden van
meervoudige beperkingen (Murray & Lopez, 1996). Het is duidelijk dat we
stemmingsstoornissen moeten beschouwen als een prioriteit van volksgezonheid, zodat
de ziektelast en de bijhorende maatschappelijke impact verkleint kunnen worden.
Antidepressiva van nu
Behandeling van depressie gebeurd vaak via psychofarmaca. Momenteel worden er
verschillende klassen antidepressiva gebruikt in de behandeling van deze stoornis.
Ondanks het wijdverspreide gebruik van deze medicatie hebben recente onderzoeken
aangetoond dat deze antidepressiva niet zo effectief zijn voor veel patinten. Hierbij
vormt het doel van een behandeling een volledige afwezigheid van symptomen, remissie
genaamd.
Maar n van de grootste representatieve, ecologisch valide studie over een behandeling
van depressie met citalopram (The Sequenced Treatment Alternatives to Relieve
Depression; STAR*D), toonde dat na 14 weken behandeling minder dan 1/3 van de
patinten een remissie van symptomen behaalde. Pas na een behandeling met 2 trials
antidepressiva, gedurende 6 maanden, waren de helft van de proefpersonen
1

symptoomvrij (Triverdi, Rush, Wisniewski, Nierenberg, Warden et. al., 2006). De situatie
is even bedroevend voor mensen met een bipolaire stoornis, waar ook een aanzienelijk
grote groep niet adequaat reageert op de beschikbare medicatie (Judd, Akiskal, Schettler
et al., 2002), en dit specifiek bij mensen met een bipolaire depressie tijdens een
depressieve episode (Nierenberg et al., 2006). Naast de lage cijfers van remissie zijn er
ook problemen met betrekking tot een persistentie van residuele symptomen na
behandeling, zoals insomnia, vermoeidheid, concentratie problemen, gebrek aan
interesse of motivatie, enzovoort. Ook is er sprake van frequent herval gedurende
behandelingen, en ongewenste bijwerkingen van de medicatie (Stahl, 2008; Machado,
Iskedijan, Ruiz & Einarson, 2006).
Het grootste probleem met alle bestaande antidepressiva is ongetwijfeld hun vertraagde
aanvang van therapeutische effecten (Triverdi, et al., 2006). Gegeven het feit dat
depressieve symptomen vaak het ergst zijn op het moment dat mensen hulp zoeken, is
het enorm belangrijk om deze symptomen zo snel mogelijk te verlichten (Machado et al.,
2006). Maar doordat het weken duurt eer antidepressiva hun volledige effect hebben
bereikt, zorgt deze latentieperiode voor een aanzienelijk risico op sucidaal gedrag en
mortaliteit, alsook voor een hoog risico op zelfverwonding en een negatieve impact op
zowel persoonlijk als professioneel vlak (Jick, Kaye & Jick, 2004).
1.1 Het Monoaminerge Systeem
Jarenlang hebben de monoaminerge (namelijk serotonerge, noradrenerge en
dopaminerge) systemen in de hersenen de grootste aandacht gekregen in onderzoek
naar de neurobiologie van stemmingsstoornissen, waarbij deze neurotransmitters ook de
rationale waren voor het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca.
Vandaag de dag zijn er echter meer en meer tekortkomingen bij de huidige theorien
over de betrokkenheid van het monoaminesysteem bij stemmingsstoornissen. Vooraleer
we hier dieper op ingaan zal er in de volgende sectie eerst een beeld geschetst worden
van de geschiedenis en de ontwikkelingen van de eerste psychofarmacologische
behandelingen voor stemmingsstoornissen, met de daaraan gekoppelde theorien en
hypothesen over de onderliggende pathofysiologie. De focus zal hierbij dus grotendeels
liggen op de lange dominante visie van het centrale belang van het monoamine systeem
2

bij stemmingsstoornissen. Er zal ook even worden ingegaan op de algemene

psychofarmacologische werking van de hedendaagse antidepressiva, omdat inzicht in
deze werkingsmechanismen een mooie aanzet biedt naar de tekortkomingen bij de
theorien over het monoamine systeem. Aansluitend zal duidelijk worden gellustreerd
waarom deze theorien niet meer houdbaar zijn op de dag van vandaag, en dat er dus
een grote nood is aan nieuwe inzichten en hypothesen over de neurobiologie van
stemmingsstoornissen, die noodzakelijk zullen zijn als conceptueel kader voor het
ontwikkelen van nieuwe, effectievere psychofarmaca.
1.1.1 Historiek
De introductie van de eerste farmaceutische antidepressiva nam plaats in de jaren 50,
in een context van een geneeskundige revolutie die, samengaande met de klinische
introductie van de algemene groepen van psychofarmaca die vandaag de dag nog steeds
gebruikt worden, gezien kan worden als de geboorte van de moderne farmacologie
(Healy, 2000; Lopez-Munoz & Alamo, 2009).
De eerste effectieve antidepressiva die in deze periode werden ontwikkelt waren de
monoamine oxidase inhibitoren (MAOIs) en de Tricyclische antidepressiva (TCA), waarbij
hun therapeutische effecten puur toevallig ontdekt zijn. Iproniazid, een MAOI, was
oorspronkelijk een medicijn ontwikkelt voor de behandeling van tubercelose, maar bleek
verrassende effecten te hebben op bepaalde depressieve symptomen waar sommige van
de behandelde patinten last van hadden (Bloch et al., 1954; Loomer, Saunders & Kline,
1957). Imipramine, behorende tot de Tricyclische antidepressiva, werd initel ontwikkeld
als een psychofarmacologische behandeling voor Schizofrenie. Hun toepassing als
antipsychotica was teleurstellend, maar er werden wel antidepressieve effecten
waargenomen bij de behandelde patinten met als gevolg dat de TCAs in de jaren 195060 de farmacologische behandeling voor depressie waren (Stahl, 2008; Wong & Licino,
2004).
De ontdekking van deze groepen psychofarmaca kondigde een nieuw tijdperk aan voor
de behandeling van depressie. Ik citeer Lpez-Munoz en Alamo (2009):
Iproniazid en Imipramine maakten twee fundamentele bijdragen aan de evolutie
van de psychiatrie: n op het vlak van sociale-gezondheid, bestaande uit een
3

ware verandering in de psychiatrische zorg van depressieve patinten, en de

andere van een zuivere farmacologische aard, aangezien deze stoffen een
onmisbaar hulpmiddel vormden bij onderzoek op het vlak van de neurobiologie
en psychofarmacologie gerelateerd aan depressieve stoornissen.
Onderzoek naar een verklaring voor hun psychofarmacologische effecten bracht een
omwenteling aan in ons denken over mentale stoornissen, en introduceerde een
biologisch perspectief op de etiologie van depressie. Er werd gevonden dat zowel de
MAOIs als de TCAs de eigenschap hadden om de beschikbare hoeveelheid monoamines
in de synaptische spleet te verhogen, en deze bevindingen vormden de grondslag voor d
eerste biologische verklaring van depressie, namelijk de Monoamine Hypothese
(Hindmarch, 2001; Wong et al., 2004).
De Monoamine Hypothese
De klassieke versie van deze hypothese veronderstelde dat als medicatie met
antidepressieve effecten hun werking ontleent aan het verhogen van monoamine
neurotransmitters, depressie logisch gezien het resultaat moet zijn van een
disfunctionerend monoamine systeem. Het achterliggende idee was dat de normale
beschikibaarheid van 1 of meerdere monoamine neurotransmitters, namelijk
norepinefrine (noradrenaline), serotonine (5-hydroxytryptamine; 5HT) en/of dopamine,
op de n of andere manier verminderd werd, en dit functioneel tekort aan monoamines
zou de aanleiding zijn tot de ontwikkeling van depressieve symptomen (Stahl, 2008). De
formulering van deze hypothese zorgde ervoor dat de focus bij toekomstige evoluties van
psychofarmaca lag op de centrale rol van het monoamine systeem, en heeft zo de aanzet
gegeven tot de ontwikkeling van nieuwe generaties antidepressiva, waaronder diegene
waar we vandaag over beschikken.
Nieuwe generaties antidepressiva
Psychofarmaca die door toeval ontdekt worden hebben vaak meer dan n
werkingsmechanisme en benvloeden daardoor meerdere delen in de hersenen, wat zich
vertaalt in een verscheidenheid aan klinische effecten (Stahl, 2008). Het was inderdaad
zo dat de MAOIs en de TCAs naast hun gunstige effecten meerdere ongewenste
bijwerkingen veroorzaken, waaronder hartkloppingen, constipatie, orthostatische
4

hypotensie, slaperigheid en het risico op het ontwikkelen van een hypertensieve reactie
in bij gelijktijdige inname van tyramine (een stof die aanwezig is in veel soorten voedsel)
(Wong et al., 2004).
Net daarom is onderzoek naar nieuwe psychofarmaca meer doelgericht geworden, met
als strategie om beter tolereerbare en veiligere medicatie te ontwikkelen met een meer
selectieve werking. Dit leidde in de jaren 1970-1980 tot de ontwikkeling van nieuwe
klassen antidepressiva, waaronder de meest bekende groep vandaag: de Selective
Serotonine Reuptake Inhibitors (SSRIs) (Hindmarch, 2001; Wong et al.,2004).
Omdat antidepressiva vaak worden ingedeeld op basis van hun chemische structuur of
hun farmacologische werking is enige achtergrondkennis over het algemene
werkingsmechanisme van standaard antidepressiva onontbeerlijk bij de uiteenzetting van
deze scriptie. In het volgende stuk zal dit gellustreerd worden aan de hand van de
farmacologische werking van SSRIs waarbij enkele basistermen en mechanismen worden
verduidelijkt. Deze illustratie is zeker niet exhaustief, maar zal dienen als relevante
theoretische basis voor het verdere verloop van deze scriptie.
1.1.2 Psychofarmacologische werking van SSRIs
Hoewel de individuele werkingsmechanismen van de verschillende klassen
antidepressiva veel complexer zijn, is het gemeenschappelijk principe van alle effectieve
antidepressiva dat ze de synaptische activiteit van n of meerdere monoamines
faciliteren. Dit wordt vaak (maar niet exclusief) gerealiseerd door het blokkeren van de
presynaptische transporters van deze monoamines die instaan voor het
heropnameproces (Stahl, 2008).
Om dit te kunnen verduidelijken gaan we eerst even in op wat basistermen in verband
met de werking van onze hersenen.
Neuronen
Hersenweefsel bestaat voor het grootste gedeelte uit zenuwcellen of neuronen. De
meest belangrijke eigenschap van deze neuronen is dat ze informatie overbrengen in
verschillende delen van de hersenen, over zowel korte als lange afstanden. Een neuron
bestaat uit een cellichaam (de kern) een axon en een dendriet, zie Figuur 1.
5

Axonen zijn lange celuitlopers, via deze uitlopers wordt informatie over grote afstanden
naar andere cellen in alle mogelijke delen van de hersenen verzonden. De
zenuwuiteinden van deze axonen komen vaak uit bij een andere uitloper van een neuron,
de dendrieten, die op hun beurt informatie kunnen ontvangen. Uit een gemiddeld neuron
ontspringen tot meer dan tienduizend dendrieten, en het zenuwuiteinde waar een axon
ophoudt kan ook gesplitst zijn in tienduizend of meer aftakkingen, wat resulteert in een
dynamisch netwerk van contacten tussen neuronen dat de essentie vormt van al ons
denken, doen en voelen (D Hooge, 2008; Wolters & Groenewegen, 2004).

Figuur 1. Een neuron.

Synaptische Transmissie
Informatie tussen deze neuronen wordt doorgegeven via een elektrochemisch proces.
Als een elektrische prikkel, die ontstaat in de dendrieten of het cellichaam, zich via het
axon naar het zenuwuiteinde beweegt, zeggen we dat de cel vuurt. Als zo een prikkel
aankomt bij een zenuwuiteinde moet er een boodschap overgebracht worden op het
aangrenzende neuron, dit gebeurt via een chemisch proces in de synaptische spleet. De
synaps is de contactplaats van een neuron met een ander neuron genaamd synaptische
transmissie (Gelmers, 2010). Neurotransmissie is d sleutel van de meeste
6

informatieverwerking in de hersenen. De werking en effecten van alle psychofarmaca

kunnen verklaard worden aan de hand van dit proces (Banich, 2004; Steeman, 1991). Er
zal hier enkel worden ingegaan op de werking van serotonerge neurotransmissie.
Serotonerge Neurotransmissie
Als een elektrische impuls eenmaal aangekomen is bij een zenuwuiteinde, zet deze een
serie reacties in gang waarbij een neurotransmitter (in de illustratie in Figuur 2 is dit 5hydroxytryptamine; Serotonine) vrijkomt. Deze transmitter wordt door de ene cel
uitgestoten (het presynaptisch neuron) in de synaps, waar het vervolgens een interactie
aangaat met een passende receptor op de ontvangende cel (het postsynaptisch neuron).
Via dit mechanisme wordt de boodschap overgedragen op deze cel (Stahl, 2008;
Steeman, 1991).

Figuur 2. Serotonerge Neurotransmissie

Neurotransmissie is een snel en kort proces. Eenmaal een neurotransmitter aan zijn
receptor gebonden is, zijn er verschillende inactiveringsmechanismen mogelijk.
Heropname is n van de belangrijkste mechanismen en fungeert als een recyclage
proces. Hierbij worden de neurotransmitters in de synaptische spleet via een transporter
terug in het presynaptisch neuron opgenomen waardoor de werking van de vrijgekomen
neurotransmitter wordt beindigd (Brysbaert, 2006; Gelmers, 2010; Steeman, 1991).

SSRIs
Er zijn 6 verschillende soorten medicatie in de groep van de SSRIs. Alhoewel elk van deze
zes SSRIs ook unieke farmacologische kwaliteiten bezitten die het mogelijk maken ze te
onderscheiden van de andere, hebben ze allemaal n ding gemeenschappelijk. Namelijk
selectieve inhibitie van het serotonine heropnameproces, door het blokkeren van de
serotonine transporter (zie Figuur 3). De blokkering van dit heropnameproces resulteert
in een acute verhoging van 5-HT in de in de synaps (Brysbaert, 2006; Stahl, 2008).

Figuur 3. Blokkering van het heropname proces door een SSRI

Een meer selectieve werking van SSRIs op synaptisch niveau heeft zoals verwacht geleid
tot minder ongewenste bijwerkingen, vergeleken met de klassieke antidepressiva,
waardoor ze veiliger en beter verdraagzaam zijn dan de klassieke MAOIs en TCAs
(Hindmarch, 2001; Lopez- Munoz & Alamo, 2009). Maar ondanks dat deze nieuwe
generatie antidepressiva veiliger en beter verdraagzaam zijn, werken ze globaal gezien
nog altijd volgens hetzelfde mechanisme als de klassieke TCAs, namelijk door facilitatie
van monoaminerge neurotransmissie. De implicatie hiervan is dat er eigenlijk geen
verschil is in effectiviteit tussen klassieke en moderne antidepressiva (Moller & Volz,
1996). Het ziet er dus naar uit dat de zoektocht naar nieuwe farmacologische
behandelingen maar weinig gevorderd is sinds de ontdekking van de originele MAOIs en
TCAs (Hindmarch, 2001; Lopez-Munoz & Alamo, 2009).
8

1.1.3 Conclusie
Depressie is wereldwijd een probleem voor de volksgezondheid, met een enorme impact
op de maatschappij en ernstige gevolgen voor de individuele levenskwaliteit (Moussavi et
al., 2007). Er is vandaag een grote verscheidenheid aan farmacologische behandelingen
op de markt, gaande van Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs), Serotonin
Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs), Norepinephrine en Dopamine Reuptake
Inhibitors (NDRIs), Alpha 2 antagonists als Serotonine en Norepinephrine Disinhibitors
(SNDIs) tot Serotonine Antagonist/Reuptake Inhibitors (SARIs) (Stahl, 2008).
Ook het gebruik van deze medicatie is wijdverspreid. In 2010 zijn er in Belgi zo een 8,4
miljard pillen over de toonbank gegaan, en het laatste jaar is dit gebruik nog eens
gestegen met 3,2 procent. Concreet betekent dit dat er in 2011 ongeveer 260 miljoen
mr pillen verkocht zijn dan in 2010. Ondanks deze enorme consumptie van
antidepressiva blijkt uit de onderzoeksresultaten over hun therapeutische effecten dat
deze medicatie bij een groot aantal mensen eigenlijk niet zo effectief zijn voor de
behandeling van depressie.
Gegeven deze problemen in verband met de effectiviteit, n het verhoogde risico op
zelfverwonding en sucide (vooral tijdens de eerste maand van behandeling met een
antidepressiva) is het duidelijk dat er meer dan ooit een dringende noodzaak is aan
antidepressiva met een snelle en effectieve werking (Machado-Vieira et al., 2008;
Sanacora, Zarate, Krystal & Manji, 2008).
Een grote belemmering bij het ontwikkelingen van nieuwe en effectievere behandelingen
voor depressie was onze beperkte kennis over de pathofysiologie en van de
onderliggende werkzame mechanismen van bestaande behandelingen. Het centrale
belang van het monoaminesysteem en de bijhorende monamine hypothese vormden
lang de basis voor het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca en hebben gedurende een
lange tijd ons denken omtrent stemmingsstoornissen gedomineerd. Ondanks dat deze
hypothese verscheidene generaties antidepressiva heeft voortgebracht, is er tot op
heden weinig vooruitgang geweest in de effectiviteit van deze behandelingen (LopezMunoz & Alamo, 2009).
Gegeven het feit dat alle effectieve antidepressiva hun initile effect teweegbrengen
door de synaptische beschikbaarheid van n of meerdere monoamineneurotransmitters
9

te verhogen (een effect dat al detecteerbaar is na 1 2 dagen (Stahl, 2008)), kan de

monoaminehypothese niet verklaren waarom de klinische effecten pas optreden na
weken van chronische toediening van deze medicatie.
Ondanks dat dysfuncties in het monoaminerge systeem ongetwijfeld een belangrijke rol
speelt bij bepaalde facetten die betrokken zijn bij de pathofysiologie van depressie,
suggereren alternatieve hypothesen dat door het verhogen van monoamines in de
synaps een reeks intracellulaire neurochemische veranderingen in gang worden gezet,
welke op hun beurt verantwoordelijk zouden zijn voor de therapeutische effecten
(Machado- Vieira et al., 2009; Manji, McNamara, Chen et al., 1999; Zarate et al., 2010).
Deze nieuwe hypothesen veronderstellen dat monoamines slechts primaire effectoren
zijn, die via uitlopende banen een modulerende invloed uitoefenen op andere
hersensystemen, die waarschijnlijk centraler betrokken zijn bij de neurobiologie van
depressie (Lopez-Muno, 2009). Zo is er vandaag de dag grote wetenschappelijke
ondersteuning voor theorien die veronderstellen dat systemen die neuronale en
synaptische plasticiteit reguleren centraal betrokken zouden zijn bij de pathofysiologie
van depressie, en ook bij andere mentale stoornissen (Manji et al., 1999; Schloesser,
Huang, Klein & Manji, 2008), meer specifiek over de centrale rol van het glutaminerge
systeem (Sanacora et. al, 2008; Zarate Jr. et. al, 2006).
1.2 Het Glutaminerge Systeem
Glutaminaat, de neurotransmitter van het Glutaminerge systeem, is de belangrijkste
mediator van excicatorische synaptische transmissie in onze hersenen. Dit betekent dat
glutaminaat neurale cellen gaat prikkelen zodat er een actiepotentiaal ontstaat en de cel
gaat vuren. In normale omstandigheden heeft glutaminaat een prominente rol in het
reguleren van diverse fysiologische hersenfuncties zoals o.a. synaptische plasticiteit,
leren, geheugen, n bij de regulering van stemming (Collingridge & Bliss, 1995; Orrego &
Villanueva, 1993; Maeng & Zarate, 2007). Echter, in pathologische kan glutaminaat een
krachtige neuronale excitotoxine zijn; een teveel aan glutaminaat gaat er namelijk voor
zorgen dat neurale cellen zo hard worden geprikkeld of gestimuleerd waardoor deze
cellen gedood worden. Meer specifiek ontstaat er door deze overstimulatie van het
actiepotentiaal een instroom van te veel calcium in de cellen, wat een overmatige
10

hoeveelheid vrije radicalen met zich meebrengt die een neurotoxische werking gaan
uitoefenen op celstructuren in de hersenen, wat kan leiden tot celsterfte (Benveniste,
1991; Choi, 1987; Sanacora et al., 2008).
Recente studies hebben de potentile rol van het Glutaminerge systeem bij de
pathofysiologie van stemmingsstoornissen onderzocht. De beschikbare evidentie
suggereert dat afwijkingen in het glutaminerge systeem waarschijnlijk bijdragen tot
verminderingen in synaptische en neuronale plasticiteit, welke geobserveerd worden bij
mensen met ernstige of terugkerende depressieve episodes (Hasler et al., 2007; Sanacora
et al., 2008). Vroeger werden via post-mortem studies reeds afwijkingen in de niveaus
van glutamaat bij individuen met stemmingsstoornissen vastgesteld, maar mogelijke
post-mortem effecten op het hersenweefsel en het metabolisme maakten deze
bevindingen moeilijk interpreteerbaar (Altamura, Maes, Dai & Meltzer, 1995; Maes,
Verkerk, Vandoolaeghe, Lin & Scharpe, 1998; Hashimoto, Sawa & Iyo, 2007). Vandaag de
dag is het echter mogelijk om met behulp van proton magnetische resonantie
spectroscopie (H-MRS) in vivo metingen van de hoeveelheid glutamaat in de hersenen in
kaart brengen (de Graaf, Mason, Patel, Behar & Rothman, 2003).
Een groeiend aantal studies hebben met behulp van H-MRS specifieke regionale
abnormaliteiten in kaart gebracht met betrekking tot de concentratie van glutamaat,
glutamine n GABA neurotransmitters bij mensen met majeure depressie (Hashimoto et
al., 2007). Bijkomend zouden individuen met therapieresistente depressie gekenmerkt
worden door nog meer uitgesproken abnormaliteiten in het glutaminerge systeem
(Sanacora et al., 2008; Mathew et al., 2012; Price et al., 2009).
Er is ook recente evidentie over de kritische betrokkenheid van glutamaat bij de
werkingsmechanismen van zowel antidepressiva als stemmingsstabilisatoren, zowel
acuut als bij lange-termijn processen (Sanacora et al., 2008; Zarate, Quiroz, Payne &
Manji, 2002; Zarate et al., 2010).
Deze evidentie komt ondermeer van:
-

Effecten van bestaande antidepressiva en stemmingsstabilisatoren op het

glutaminerge systeem (Sanacora et al., 2008)
11

Preklinische evidentie die suggereert dat psychofarmaca die inwerkt op

componenten van het glutamaat neurotransmissie proces zowel antidepressieve
als angstremmende eigenschappen bezitten (Sanacora et.al, 2008)

Meer en meer recente studies die de effectiviteit van glutamaat-modulerende

agenten bij de behandeling van stemmingsstoornissen demonstreren (Zarate et
al., 2006; Zarate et al., 2010)

Onderzoek naar therapeutische agenten die specifiek inwerken op het glutaminerge

systeem zou ons dus meer inzicht in de onderliggende neurobiologische processen die
betrokken zijn bij deze stoornissen kunnen opleveren, wat op zijn beurt weer een
conceptueel kader aanreikt voor de ontwikkeling van een nieuwe generatie
psychofarmaca.
1.2.1 Glutaminerge Neurotransmissie
Net zoals bij serotonerge neurotransmissie wordt de neurotransmitter glutamaat
vrijgegeven via een presynaptisch neuron. Vervolgens gaat glutamaat zich binden aan
een passende receptor in een postsynaptisch neuron, en wordt de neurtransmitter via
heropname transporters terug verwijdert uit de synaptische spleet (Zarate et al., 2010).
Glutamaat receptor systemen zijn complex georganiseerd en kunnen worden
onderverdeeld in verschillende receptor subtypes, afhankelijk van hun moleculaire en
farmacologische eigenschappen (Sanacora et al., 2008; Machado- Vieira, Manji & Zarate,
2009). De voornaamste klassen van receptoren waar glutamaat zich aan kan binden zijn
ionotrope en metabotrope glutamaatreceptoren (Gill & Pulido, 2005; Wolters &
Groenewegen, 2004). Ionotrope glutamaatreceptoren bestaan uit drie subgroepen,
namelijk N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren, -amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazole propionic acid (AMPA) en kainaat receptoren (Bigge, 1999). Elke groep bestaat
ook nog uit meerdere receptor subtypes. Metabotrope glutamaatreceptoren zijn op
dezelfde wijze onderverdeeld in verschillende groepen en subtypes (Gill & Pulido, 2005).
Als we kijken naar de glutaminerge neurotransmissie, dan zien we verschillende potentile
doelwitten voor het ontwikkelen van nieuwe psychofarmaca (zie Figuur 4).

12

Figuur 4. Glutaminerge neurotransmissie en mogelijke aangrijpingspunten.

Bijkomend zorgt deze complexe organisatie van glutamaat receptorsubtypes ervoor dat
psychofarmaca het potentiel heeft om te binden aan verscheidene glutamaatreceptoren,
wat een brede waaier aan fysiologische en klinische effecten teweeg kan brengen (Mathew
et al., 2012; Sanacora et al., 2008). Momenteel worden er in dit kader talrijke therapeutische
agenten onderzocht waarvan er enkele zijn gevonden met veelbelovende onderzoeksresultaten, meerbepaald agenten die inwerken op de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)
receptoren (Machado- Vieira et al., 2009; Zarate Jr. et al., 2010).
N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren
NMDA receptoren, behorend tot de klasse van de ionotrope receptoren, zijn het meest
geconcentreerd in hersengebieden zoals de hippocampus en de cerebrale cortex. Deze
gebieden zijn sterk betrokken bij geheugen en cognitie (Slikker & Chang, 1998). Zo tonen
verscheidene studies ook dat deze NMDA receptoren een belangrijke rol spelen bij de
regulering van stemming (Paul & Skolnick, 2003; Sanacora, Rothman, Mason & Krystal,
2003; Skolnick, 2002), dat ze betrokken zijn bij de werkingsmechanismen van huidige
13

antidepressiva en ook dat chronische toediening van antidepressiva de werking en uiting

van deze receptoren reguleert (Barbon et al., 2006; Bonanno et al., 2005; Boyer, Skolnick
& Fossom, 1998; Nowak, Trullas, Layer, Skolnick & Paul, 1993; Owen & Whitton, 2006;
Pallotta, Segieth, Sadideen & Whitton, 2001; Paul, Nowak, Layer, Popik & Skolnick, 1994;
Zarate Jr. et al., 2003).
Kort samengevat geven deze bevindingen ondersteuning voor het idee dat huidige
antidepressiva hun werking uitoefent omdat ze door het verhogen van de beschikbare
hoeveelheid monoamines veranderingen in bepaalde intracellulaire signalen gaan
uitlokken. De veranderingen in deze signalen gaan via uitlopende banen in de hersenen
uiteindelijk convergeren, waardoor ze vermoedelijk een modulerende invloed gaan
uitoefenen op hersensystemen die synaptische plasticiteit reguleren. Synaptische
plasticiteit die gemedierd wordt door ionotropische glutamaat receptoren (Manji, et al.,
1999; Schloesser, et al., 2008).
In deze literatuurstudie zal er enkel worden ingegaan op n welbepaalde agent die zijn
effect teweegbrengt door in te werken op het NMDA receptorcomplex, namelijk
Ketamine.
1.3 Ketamine
Ketamine (dl2-(o-chlorophenyl)-2-(methylamino) cyclohexanone hydrochloride) is een
derivaat van fencyclidine (PCP) en wordt geclassificeerd als een NMDA receptor
antagonist (Harrison & Simmonds, 1985). Dit dissociatieve anestheticum werd
oorspronkelijk ontwikkeld in het kader van een zoektocht naar een veiliger alternatief
voor de phencyclidines (PCPs). Deze stoffen hadden een betrouwbare verdovende
werking, maar veroorzaakten bijkomend ook te sterke hallucinaties en onaangename
psychotische bijwerkingen bij patinten, waardoor een wijdverspreide toepassing ervan
niet te rechtvaardigen was (Schttler & Schwilden, 2008). Ketamine werd gepatenteerd
in Belgi omstreeks 1963 en in 1970 werd deze stof door de U.S. Food and Drug
Administration goedgekeurd voor gebruik bij mensen, waardoor het al snel toegepast
werd bij het behandelen van gewonde Amerikaanse soldaten tijdens de Vietnam oorlog.
(Rogers, 2011)

14

Op de dag van vandaag wordt Ketamine voornamelijk toegepast als verdovingsmiddel bij
dierengeneeskundig gebruik (onder de merknaam Ketalar). Maar ook in de menselijke
geneeskunde zijn er waardevolle toepassingen, omdat het in tegenstelling tot andere
anesthetica de hartslag en de ademhaling niet onderdrukt. Daarom is het geschikt als
verdovingsmiddel bij o.a. jonge kinderen, bij slachtoffers van trauma, bij patinten met
longziekten, bij hypovolemie, bij de behandeling van chronische (zenuw)pijn, bij pijnlijke
procedures in brandwondencentra, ... (Green et al., 1998; Sinner & Graf, 2008;
Kerssemakers & van Meerten, 2008). En van de belangrijkste nadelen van het toepassen
van Ketamine bij mensen is dat het psychotomimetische effecten, d.w.z. psychosenabootsend, kan teweegbrengen. Meer specifiek veroorzaakt Ketamine in 15 tot 40 %
van de gevallen hallucinaties, weliswaar milder dan bij PCPs, maar toch erg
onaangenaam voor veel patinten (Kerssemakers & van Meerten, 2008). Andere
psychotomimetische effecten die gerapporteerd worden zijn intense veranderingen in
o.a. stemming, perceptie, lichaamsbeleving en zelf- controle (Morgan, Mofeez,
Brandner, Bromley & Curran, 2004).
Hallucinaties die door de ene persoon worden beschouwd als een vervelende bijwerking,
zijn voor anderen weer net een reden tot recreatief gebruik. Ketamine werd reeds in de
jaren 1970 al als genotsmiddel gebruikt, maar vanaf 1990 verspreidde het recreatieve
gebruik zich grootschalig via het club- en partycircuit (Dotson, Ackerman & West, 1995;
Dalagarno & Shewan, 1996; Dillon, Copeland & Jansen, 2003).
1.3.1 Antidepressieve werking
Naast het gebruik als verdovingsmiddel en het misbruik als hallucinogeen middel
suggereren meer en meer recente studies dat Ketamine ook andere (klinische) effecten
kan teweegbrengen. Overeenkomstig met andere NMDA antagonisten (Zarate et al.,
2002), induceert Ketamine een antidepressieve n anxiolytische werking in verschillende
pre-klinische studies (Aguado, San Antonio, Perez, del Valle & Gomez, 1994; Garcia,
Comim & Valvassori, 2008; Maeng, Zarate & Du, 2008; Mickley, Schaldach & Snyder,
1998; Silvestre, Nadal, Pallares & Ferre, 1997).
Meer specifiek tonen een groeiend aantal onderzoeken consistente resultaten over een
indrukwekkend snelle antidepressieve werking van deze NMDA-antagonist, die zich reeds
15

manifesteerde binnen enkele uren na toediening, en deze effecten bleven voor een lange
tijd werkzaam (1 tot 2 weken). Dit na slechs 1 enkele administratie n bij patinten met
therapieresistente depressie (Berman, Cappiello & Anand, 2000; Diazgranados et al.,
2010; Zarate et al., 2006). Ook vertoonde 70% van de patinten reeds binnen de 24 uur
een antidepressieve respons na slechts n enkele toediening, en zo een 35% van de
patinten hadden nog steeds een volgehouden antidepressieve respons na 7 dagen
(Sanacora et al., 2008).
Deze antidepressieve respons van 70% binnen de 24 uur is gelijkwaardig aan de respons
die bekomen wordt na zes tot acht weken behandeling met traditionele monoaminerge
antidepressiva, deze is zo een 65% (Entsuah, Huang & Thase, 2001; Thase et al., 2005).
Enkele andere studies tonen dat Ketamine ook geassocierd is met krachtige en snelle
antisucidale effecten, reeds binnen n dag na toediening, en deze effecten bleven
significant aanwezig gedurende enkele weken (DiazGranados, Ibrahim & Brutsche, 2010;
aan het Rot, Collins & Murrough, 2010).
Als we deze bevindingen in contrast zetten met de effectiviteit van hedendaagse
antidepressiva, wordt het duidelijk dat deze resultaten een belangrijke stimulus bieden
voor het verbeteren van de farmacologische behandeling van depressie, en het begrijpen
van de antidepressieve werking van psychofarmaca (Jick et al., 2004; Machado, et al.,
2006; Triverdi, et al., 2006). Het lijkt erop dat Ketamine mogelijk een belangrijke bijdrage
kan leveren in onderzoek naar nieuwe en meer efficinte antidepressiva.
1.4 Onderzoeksvragen
Het doel van deze literatuurstudie is om na te gaan op welke manier Ketamine een
mogelijke bijdrage zou kunnen leveren bij de ontwikkeling van efficintere
psychofarmacologische behandelingen van stemmingsstoornissen. Een eerste algemene
onderzoeksvraag die kan geformuleerd worden:

Is Ketamine effectief als psychofarmacologische behandeling bij depressie?

Eerst zal er onderzocht worden hoe effectief Ketamine is als psychofarmacologische

behandeling bij depressie, de focus wordt hier gelegd op empirische resultaten over de
effectiviteit. Er zal een systematisch overzicht met onderzoeksresultaten van studies die
16

de effectiviteit van Ketamine hebben onderzocht worden gepresenteerd. De resultaten

zullen eerst afzonderlijk, maar daarna gezamenlijk geanalyseerd worden met als doel een
zo globaal mogelijk beeld te krijgen van de effectiviteit van Ketamine, ongeacht de
specifieke studie, steekproef, design of procedure. Er zal bij het bespreken van de
onderzoeksresultaten een onderscheid gemaakt worden tussen de grootte van de
respons bij de behandelgroep, de snelheid van aanvang en ook de duur van de
therapeutische effecten. Relevante onderzoeksvragen hierbij zijn:

Hoe groot is de respons bij de behandelgroep bij een behandeling met

Ketamine?

Hoe lang duurt het tot de therapeutische effecten aanvangen?

Hoe lang blijven de therapeutische effecten behouden?

Als uit deze analyse kan geconcludeerd worden dat Ketamine inderdaad effectief zou zijn
als psychofarmacologische behandeling bij depressie, dan is het zeker interessant om te
onderzoeken waarom Ketamine zo een effectieve antidepressieve respons veroorzaakt.
Er zal dan moeten worden stilgestaan bij de psychofarmacologische werking van deze
stof in relatie tot recente theorien omtrent de neurobiologie van stemmingsstoornissen.
Een bijkomende onderzoeksvraag is dan:

Wat zijn de onderliggende werkingsmechanismen van Ketamine die zorgen voor

een effectieve antidepressieve werking?

Aan de hand van een literatuuronderzoek naar de nieuwste inzichten omtrent andere
betrokken systemen bij stemmingsstoornissen, naar evidentie voor het belang van het
Glutaminerge systeem bij deze stoornissen en naar onderzoeksresultaten omtrent de
werkingsmechanismen van Ketamine kan er geprobeerd worden om specifieke relaties
bloot te leggen tussen de werking van Ketamine en de bijhorende invloed ervan op de
neurobiologie van depressie. Aangezien het onderzoeken van het verband tussen
Ketamine en zijn antidepressieve werking nog voornamelijk gebaseerd is op theorien
die nog in volle ontwikkeling zijn, zal er in deze studie enkel gefocust worden op een
systematische review van empirische onderzoeksresultaten, met als doel na te gaan hoe
effectief Ketamine is als mogelijke psychofarmacologische behandeling van depressie.
17

2. METHODE
Deze studie is gestart met een algemene situering van het onderwerp binnen de
bestaande literatuur. Er werden wetenschappelijke databanken geraadpleegd om
recente onderzoeksartikels over de effectiviteit van bestaande antidepressiva na te gaan.
Aan de hand van de volgende zoektermen: depress*, selective serotonin reuptake
inhibitor en remission werden er een heleboel studies gevonden waaruit de meest
relevante werden geselecteerd die gebruikt konden worden om de situatie van vandaag
weer te geven. Daarna werd er in dezelfde wetenschappelijke databanken systematisch
gezocht naar literatuur over de antidepressieve werking van ketamine. Om het risico van
vertekening (bias) zoveel mogelijk te beperken werd er in het begin uitgebreid gezocht
naar alle relevante studies over mogelijke toepassingen van Ketamine als behandeling bij
depressie. Aan de hand van enkele algemene zoektermen zoals ketamine in combinatie
met mood dis* or depress* werden er zowel reviewartikels als enkele onderzoeksartikels gevonden. Dankzij het grondig doornemen van deze reeds bestaande reviews en
de bijhorende referentielijsten werd er een globaal overzicht verkregen van zowel de
initile klinische studies als daaropvolgende gepubliceerd onderzoek.
Door het opstellen van enkele vooraf vastgelegde in- en exclusiecriteria kon er meer
systematisch in de literatuur gezocht worden naar de meest relevante artikels die
gebruikt kunnen worden om een antwoord te formuleren op de onderzoeksvragen.
Inclusiecriteria betreffende de populatie waren: patinten die voldoen aan de DSM-IV
criteria voor majeure depressie. Hierbij is het van belang dat in de meeste studies de
populatie bestond uit behandel-resistente (en dus chronisch) depressieve patinten. Een
ander criterium voor het includeren van studies was de wijze van toediening van
ketamine. Om resultaten uit verschillende studies over mogelijke effecten na toediening
van ketamine bij mensen met therapieresistente depressie accuraat te kunnen
vergelijken, werden enkel studies betreffende een intraveneuze administratie van
ketamine hydrochloride geselecteerd. Ook werden er enkel studies gepubliceerd in de
jaren 2000-2011 gencludeerd.
Criteria voor het uitsluiten van studies in deze scriptie waren: studies over toepassingen
van ketamine bij participanten met bipolaire depressie en studies over toepassingen van
ketamine bij dieren.
18

Na een stapsgewijze selectie van de meest relevante artikels zullen de bijhorende

resultaten ervan overzichtelijk worden samengebracht. Op basis van dit geordend
overzicht zullen de verschillende resultaten van de studies kort individueel besproken
worden, maar zullen in de discussie voornamelijk gecombineerd en kritisch vergeleken
worden met resultaten uit andere studies. Op basis van deze bespreking zal er vervolgens
getracht worden een passende conclusie te formuleren op de onderzoeksvragen.
2.1 Klinische Studies
Er werden in totaal 9 studies geselecteerd. Tussen deze studies werd er onderling een
opdeling gemaakt, teneinde de verschillende aspecten van de onderzoeksvragen zo goed
mogelijk te kunnen beantwoorden.
Een eerste reeks studies rapporteren resultaten over de korte termijn effecten van
ketamine, d.w.z. de effecten na n enkele intraveneuze administratie (single-dose). De
resultaten van deze studies zullen vooral gebruikt worden om de acute effectiviteit van
ketamine te bespreken, meer specifiek de grootte van respons bij de behandelgroep, de
snelheid van het aanvangen van de eerste therapeutische effecten en hoelang deze
effecten persisteren. Ook zal er gekeken worden naar andere korte termijn effecten,
waaronder het optreden van mogelijke bijwerkingen bij de behandelgroep.
Het is ook van belang om naast de acute werking ook lange termijn effecten van
ketamine na te gaan, d.w.z. de effecten bij herhaalde intraveneuze administraties
(repeated-dose). De resultaten van deze studies zullen vooral gebruikt worden om
specifiek de veiligheid en verdraagbaarheid van ketamine als mogelijke behandeling voor
depressie na te gaan, alsook mogelijke schadelijke effecten of bijwerkingen op lange
termijn in kaart trachten te brengen.
Het grootste probleem met bestaande antidepressiva betreft hun vertraagde aanvang
van therapeutische effecten, wat zich vertaalt in een verhoogd risico op sucidaal gedrag
en mortaliteit. Gegeven de snelle aanvang van antidepressieve respons na een
intraveneuze toediening van ketamine zal een derde reeks studies in deze scriptie zich
toespitsen op de impact van ketamine op sucidaliteit bij personen met een ernstige of

19

chronische majeure depressie. Hieronder worden de verschillende geselecteerde studies

meer in detail besproken.
2.1.1 Single-dose studies
Populatie:
In deze eerste reeks van vier studies kan de populatie als volgt gespecificeerd worden:
-

Mannen en vrouwen, tussen de 18 en 65 jaar oud.

Voldaan aan DSM-IV criteria voor majeure depressie, vastgesteld door middel van
het Structured Clinical Interview for Diagnosis, DSM-IV (SCID).

Geen sprake van een comorbide As- I stoornis, uitgezonderd in n studie (Zarate
Jr. et al., 2006) waar een comorbide As-I angststoornis wel werd toegelaten, mits
er geen huidige (medicamenteuze) behandeling vereist was.

Proefpersonen waren vrij van een comorbide diagnose van alcohol- of

middelenmisbruik, voor ten minste drie maanden.

Alle proefpersonen verkeerden in goede gezondheid, vastgesteld door

verschillende metingen op meerdere parameters.

Alle proefpersonen waren minstens 2 weken medicatievrij alvorens deelname aan

de studie.

Twee studies (Zarate Jr. et al., 2006; Ibrahim et al., 2011) gebruikten een specifiek
criterium voor therapieresistente depressie; enkel proefpersonen die geen
respons vertoonden op twee of meer voorgaande, adequate antidepressieve
trials werden gencludeerd.

n studie (Phelps et al.,2006) maakt een onderscheid tussen twee groepen

participanten met majeure depressie: bij n groep was er sprake van een
geschiedenis van alcoholmisbruik in de familie, bij de andere niet.

n studie (Ibrahim et al., 2011) maakt een onderscheid tussen twee groepen
participanten met behandelresistente depressie: n groep die vroeger geen
respons gaf na een behandeling met electroconvulsieve therapie (ECT), n groep
die nog nooit eerder een behandeling met electroconvulsieve therapie had gehad.
In beide groepen waren de patinten ernstig ziek, zowel in termen van de duur
van de huidige depressieve episode, als in de totale duur van de depressieve
stoornis.
20

Design
In deze eerste reeks studies werden verschillende onderzoeksdesigns gehanteerd. In de
bespreking van de verschillende resultaten van deze studies zal het meeste gewicht
worden gegeven aan twee studies die een gelijkaardig crossover design hanteerden
(Berman et al., 2000; Zarate Jr. et al., 2006). In beide studies kreeg elke deelnemer twee
infusies: n met enkel een saline oplossing en n met een saline oplossing samen met
0.5mg/kg ketamine hydrochloride. Participanten werden onder gerandomiseerde,
double-blind condities toegewezen aan de volgorde in welke zij de twee infusies
ontvingen. Voordelen van dit design: De invloed van mogelijke verstorende variabelen
wordt hierdoor gereduceerd, omdat elke participant fungeert als zijn of haar
controleconditie. Voordelen van randomisatie: Volgorde-effecten worden hierdoor
gereduceerd. Carry- over effecten werden beperkt door een interval van minimum 1
week tussen de twee infusies.
Twee andere studies betreffen open-label trials (Phelps et al., 2009; Ibrahim et al., 2011)
waarbij alle deelnemers wisten wanneer ze een infusie met 0.5mg/kg ketamine
hydrochloride kregen. Aan de resultaten van deze studies zal het minste gewicht worden
gegeven, gezien het risico op vertekening. Aangezien zowel de onderzoekers als de
deelnemers ervan bewust waren dat er een actieve behandeling werd toegdiend, kunnen
mogelijke placebo effecten niet uitgesloten worden bij het interpreteren van de
gerapporteerde resultaten.
Uitkomstmaten
Om de verschillende korte termijneffecten van n enkele intraveneuze toediening van
ketamine na te gaan, werden er in deze vier studies verschillende uitkomstmaten
gehanteerd. In elke studie werden er schalen gebruikt waarvan de scoring een indicatie
van de ernst van de depressie bij de verschillende participanten voorziet (d.m.v. een
baseline meting voor de infusie), en ook als instrument dient om herstel te kunnen
evalueren (d.m.v. meerdere metingen na de infusie).
Twee studies (Berman et al., 2000; Zarate Jr. et al., 2006) gebruikten de Hamilton
Depression Rating Scale (HDRS) als primaire uitkomstmaat, twee andere studies (Phelps
et al., 2009; Ibrahim et al., 2011) gebruikten de Montgomery- Asberg Depression Rating
21

Scale (MADRS) als primaire uitkomstmaat. De verschillende metingen van deze schalen
zullen worden samengevat en gepresenteerd worden in een tabel. In de tabel worden de
resultaten onderverdeeld in drie categorien die gebruikt zullen worden om de
effectiviteit van de antidepressieve werking van ketamine in detail te bespreken:
1. De grootte van de antidepressieve respons
2. De snelheid van het aanvangen van therapeutische effecten
3. De duur of persistentie van de therapeutische effecten
Naast het bespreken van resultaten over de effectiviteit van ketamine, zal er ook
aandacht worden besteed aan mogelijke bijwerkingen die kunnen optreden.
Om de mate van intoxicatie te meten werden in drie studies (Berman et al., 2000, Zarate
Jr. et al., 2006, Phelps et al., 2009) visueel analoge schalen (VAS) gebruikt, met een
scoring zowel op baseline (voor de infusie) als op verschillende tijdstippen (10, 40, 80,
110 minuten) na de infusie. Ook gebruikten deze drie studies verschillende metingen van
de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) om het optreden van mogelijke psychotomimetische effecten na te gaan. Aangezien ketamine geclassificeerd wordt als een
dissociatief anestheticum, maakten twee studies (Phelps et al., 2009; Ibrahim et al.,
2011) ook gebruik van de Clinical Administered Dissociative States Scale (CADSS). Deze
schaal werd gebruikt om zowel vr als op verschillende tijdstippen na de toediening van
ketamine het ontstaan van dissociatieve symptomen te gaan meten. n studie (Zarate
Jr. et al, 2006) gebruikte bijkomend de Young Mania Rating Scale (YMRS) om het
optreden van manische symptomen na te gaan.
2.1.2 Repeated-dose studies
Populatie
De populatie in deze reeks studies is overeenkomstig met deze van de single-dose
studies, met als uitzondering de studies van aan het Rot et al. (2009) waar de deelnemers
reeds hadden deelgenomen aan een voorgaande single-dose, open-label studie, waar ze
na een toediening met ketamine allemaal een significante antidepressieve respons
vertoonden (Mathew et al., 2009). De deelnemers voldeden allemaal aan de DSM-IV
criteria voor chronische of terugkerende depressie (vastgesteld door middel van het
Structured Clinical Interview for Diagnosis, DSM-IV (SCID)), en waren op het moment van
deelnam ernstig depressief (gedefinierd door een score 32 op de Clinician22

Administered Inventory for Depressive Symptomes (IDS-C30)). Deze groep had in het
verleden gemiddeld 8 behandelingen met antidepressiva achter de rug, telkens zonder
een adequate respons.
Een andere uitzondering betreft een case- studie (Liebrenz et al., 2009) over een
participant die voldoet aan de DSM-IV criteria voor behandelresistente depressie, maar
waar er ook sprake is van comorbiditeit met afhankelijkheid van alcohol, benzodiazepines
en nicotine. Deze patint had in het verleden meer dan 8 behandelingen met antidepressiva achter de rug, en een behandeling met cognitieve gedragstherapie, maar geen
van deze interventies slaagde in het bereiken van remissie. Ook was deze patint zwaar
depressief op het moment van deelname aan deze studie (gedefinierd door een score
van 36 op de HDRS, en een score van 26 op de BDI).
Design
Er zijn nog maar weinig studies gepubliceerd die lange termijneffecten van ketamine bij
herhaalde toedieningen hebben onderzocht. Een eerste studie van Correll et al. (2006)
betreft twee case- studies over een open- label trial bij een mannelijke en vrouwelijke
patint met therapieresistente depressie. Beide patinten kregen gedurende 5 dagen
ononderbroken intraveneus ketamine toegediend. Er werd gestart met een dosis van 1520mg/h (= 0.1-0.2 mg/kg/h), en deze werd verhoogd tot er een hoogste tolereerbare
dosis werd bereikt. Deze dosis werd vervolgens beschouwd als een therapeutische dosis,
en bleef ook behouden de volgende 5 dagen. n patint kreeg 2,5 maand later een
tweede reeks infusies toegediend, volgens dezelfde procedure.
De studie van Liebrenz et al. (2009) betreft een single case- studie met een open- label
trial. In dit onderzoek werden aan een 55 jarige man met therapieresistente depressie en
comorbide middelenafhankelijkheid twee infusies met 0.5mg/kg ketamine hydrochloride
toegediend, verspreid over een periode van 6 weken.
Aan de resultaten uit deze twee studies zal het minste gewicht gegeven worden, omdat
de bevindingen van een case- design nu eenmaal moeilijk generaliseerbaar zijn. Een
andere studie van aan het Rot et al. (2009) hanteert een repeated-measures design. In
dit onderzoek werd aan patinten in een residentile setting een eerste infusie met
0.5mg/kg ketamine hydrochloride toegediend. Als er bij de patinten een reductie van
23

minimum 50% in MADRS scores werd vastgesteld (respons), kregen ze vervolgens zonder
verdere opname (ambulant) 5 bijkomende infusies, verspreid over 12 dagen.
Omdat alle deelnemers reeds een succesvolle antidepressieve respons vertoonden in een
voorgaande studie met ketamine, zullen de bevindingen voorzichtig genterpreteerd
moeten worden. Een positieve verwachting van de behandeling verhoogd het risico dat
de gerapporteerde resultaten het gevolg zijn van placebo- effecten.
Uitkomstmaten
De resultaten uit deze reeks studies zullen besproken worden in het kader van de
veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde administraties met deze NMDA antagonist.
Om na te gaan of een herhaalde blootstelling aan ketamine bijkomende (negatieve)
consequenties of bijwerkingen op langere termijn teweegbrengt, werden in twee studies
verschillende metingen gebruikt. Zo werd in de studie Liebrenz et al. via een
elektrocardiogram (ECG) de electrische activiteit van de hartspier continu opgevolgd,
alsook de bloeddruk en zuurstofverzadiging van de patint doorheen het onderzoek. In
de studie van aan het Rot et al. werd de veiligheid en verdraagbaarheid van ketamine in
kaart gebracht door zowel continue monitoring van vitale functies, als door het
verrichten van herhaalde metingen om psychotomimetische effecten en andere
bijwerkingen na te gaan. Zo werden er elke vijf minuten voor n na de infusies metingen
gedaan van het zuurstofgehalte in het bloed, de bloeddruk en de frequentie van de
hartslag bij de patinten. Metingen van psychotomimetische effecten en andere
bijwerkingen werden in kaart gebracht door middel van de scoring op verschillende
tijdstippen op meerdere schalen: de positieve symptomen subschaal van de BPRS, de
CADSS en op de Systematic Assessment For Treatment Emergent Effects Self- Report
Inventory (SAFTEE-SI).
Naast mogelijke bijwerkingen is het ook van belang om de effectiviteit van ketamine na
herhaalde toedieningen na te gaan. Meer specifiek of er veranderingen optreden in de
grootte of snelheid van de respons, de duur van de therapeutische effecten, en of deze
veranderingen afhankelijk zijn van het aantal toedieningen van ketamine. Alle studies
hanteerden scores op de HMDRS als primaire uitkomstmaat om de effectiviteit van elke
administratie na te gaan, Correl et al. en Liebrenz et al. gebruikte bijkomend ook scores
24

op de BDI. In de studie van aan het Rot et al. gaven de deelnemers n de beoordelaars
een score van 1 tot 5 voor elke infusie, als indicatie voor hun verwachting van de
behandeling.
2.1.3 Impact op sucidaliteit
Populatie
De populatie in deze reeks studies is gelijkaardig aan dewelke besproken in de singledose studies, met in beide studies een steekproef patinten met chronische depressie.
Price et al. (2009) maakte een post hoc analyse van de studie van Mathew et al. (2009) en
de studie van aan het Rot et al. (2009). Beide onderzoeken maakten gebruik van dezelfde
steekproef patinten; enkel deelnemers met een matige tot ernstige depressie werden
geselecteerd, maar patinten met een hoog en acuut risico op sucide werden telkens
gexcludeerd omdat deelname aan het onderzoek werd beoordeeld als risicovol. De
patinten in deze sample waren dus niet opvallend sucidaal. DiazGranados et al. (2010)
includeerde enkel patinten met ernstige en behandelresistente depressie die
momenteel reeds enkele jaren een depressieve episode doormaken, dit ongeacht de
aanwezigheid of ernst van sucidale gedachten bij deze patinten.
Design
Price et al. (2009) analyseerden onderzoeksresultaten uit 2 voorgaande studies: de studie
van Mathew et al. (2009) betreft een open-label trial waar alle deelnemers n enkele
infusie met ketamine kregen toegediend, met als doel om o.a. voorgaande resultaten
over de acute effectiviteit van een single-dose ketamine te repliceren. De studie van aan
het Rot et al. betreft een repeated-dose studie waarvan de onderzoeksopzet reeds
hierboven werd beschreven (zie 2.1.2 Repeated-dose studies). In het onderzoek van
DiazGranados et al. (2010) is er ook sprake van een open-label trial waar alle deelnemers
een single-dose ketamine kregen, gevolgd door een double-blind randomisatie aan
riluzole of aan een placebo. Maar enkel resultaten m.b.t. de open-label trial met
ketamine werden besproken. Bij beide studies zullen de resultaten over de effectiviteit
van ketamine weer voorzichtig genterpreteerd moeten worden, gegeven het open- label
design.

25

Uitkomstmaten
Om de effecten van ketamine op sucidale ideatie en sucidaliteit bij personen met een
depressieve stoornis na te gaan, werden er in deze studies verschillende schalen gebruikt
om zowel een indicatie van de aanwezigheid en ernst van sucidale cognities te voorzien
(d.m.v. een baseline meting vr de infusie), als om de effecten van ketamine op
sucidale cognities te evalueren (d.m.v. meerdere metingen na de infusie).
In het onderzoek van Price et al. (2009) werd bij alle patinten de MADRS afgenomen. Er
zal bij deze schaal vooral gekeken worden naar veranderingen in de scores op het item
sucidale gedachten (MADRS-SI score). Een deel van de patinten (N=12) voltooiden
ook de zelf-rapportage Beck Scale for Suicidal Ideation (BSI) n twee varianten van de
Implicit Association Test (IAT): de IAT-Death en de IAT-Escape. Naast het meten van
impliciete sucidale cognities kan deze test ook gebruikt worden om gedragsmatige en
observeerbare uitingen van deze cognities te meten (Greenwald, Poehlman, Uhlmann &
Banaji, 2009). De IAT-Death onderzoekt de sterkte van associaties tussen woorden die
gerelateerd zijn aan Dood en Ik, en de IAT-Escape onderzoekt associaties tussen
woorden gerelateerd aan Vluchten en Ik. Deze instrumenten werden geselecteerd op
basis van de hypothese dat personen met gedachten over zelfdoding gekenmerkt
worden door een grotere identificatie met woorden die gerelateerd zijn aan Dood en
Vluchten (vergeleken met woorden gerelateerd aan Leven en Blijven) (Nock et al.,
2010).
DiazGranados et al. (2010) gebruikten in hun onderzoek de Scale for Suicide Ideation (SSI)
als primaire uitkomstmaat om sucidale cognities in kaart te brengen. Bijkomend werden
er ook afnames van de MADRS, de HDRS en de BDI verricht. Net als bij de MADRS werd er
bij de HDRS en de BDI gefocust op veranderingen in scores op de individuele sucide
items van elke test. Om het optreden van negatieve bijwerkingen te meten werden ook
de CADSS en de BPRS afgenomen. In de bespreking van deze studies zullen de bijhorende
resultaten worden samengevat en gepresenteerd worden in een tabel, waar ze
vervolgens in drie categorien worden onderverdeeld die gebruikt zullen worden om de
verschillende resultaten in detail te bespreken.

26

1. Impact op sucidaliteit: Deze zal besproken worden aan de hand van

veranderingen in de scores op de verschillende schalen.
2. Snelheid van het aanvangen van de effecten op sucidaliteit
3. Duur of persistentie van de positieve effecten
3. RESULTATEN
3.1 Single- dose studies
De resultaten van deze eerste reeks studies met betrekking op de effectiviteit van ketamine
staan samengevat in Tabel 1. Bevindingen over mogelijke bijwerkingen, psychotomimetische
symptomen en signalen van intoxicatie worden per studie individueel besproken in
onderstaande tekst. Ook de beperkingen van de verschillende studies worden kort
besproken.

3.1.1 Berman et al. (2000)

Een initile klinische studie die de antidepressieve werking van ketamine onderzocht werd in
2000 uitgevoerd door Berman et al. Dit was de eerste placebo gecontroleerde, double- blind
crossover studie die mogelijke therapeutische effecten onderzocht na n enkele
administratie met een NMDA receptor antagonist bij patinten met majeure depressie.
Resultaten De resultaten tonen dat er bij alle patinten een significante daling in
scores op de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) werd geobserveerd, reeds vier uur na
de ketamine infusie. De helft van de patinten voldeden 72 uur na de infusie aan de criteria
voor respons (gedefinierd door een daling van minimum 50% in HDRS scores). Deze
antidepressieve effecten bleven tot n twee weken na de infusie aanwezig, daarna waren
de scores op de HDRS terug gelijk aan de scores gemeten voor de infusie (baselinemeting).
Om na te gaan of ketamine een specifieke invloed uitoefende op n van de verschillende
symptomen van depressie, werd er bijkomend ook een vergelijking gemaakt van de
individuele HDRS items. Er werden significante dalingen gevonden tijdens de actieve
behandeling op scores op de volgende items: depressieve stemming, sucidaliteit,
hulpeloosheid en waardeloosheid. Bijwerkingen Toediening van ketamine was
geassocieerd met een significante toename in VAS-scores, wat duidt op een duidelijk effect
van intoxicatie, maar deze scores keerden terug naar hun basisniveau 110 minuten na de
infusie. Ketamine infusie was ook geassocieerd met significant hogere scores op de BPRS
27

subschaal positieve symptomen, wat duidt op een toename in psychotomimetische

symptomen, maar deze traden slechts kortstondig op. Deze toenames in BPRS of VAS-scores
correleerden niet met de dalingen in HDRS scores.

3.1.2 Zarate Jr. et al. (2006)

In 2006 voerde Zarate Jr. et al. een replicatiestudie uit bij een grotere steekproef, met
een gelijkaardig gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, double- blind crossover design
zoals beschreven in de studie van Berman.

Resultaten De resultaten in deze studie

waren zeer gelijkaardig aan diegene in de studie van Berman. Patinten die ketamine kregen
vertoonden reeds binnen de twee uur na de infusie een significante verbetering in hun
depressieve symptomen, gemeten via de HDRS, in vergelijking met de placebo conditie. Het
verschil tussen de ketamine en placebo infusie was groot, met na 24 uur een effect size van
d = 1,46 (zie Tabel 1). n week na de infusie was dit verschil nog steeds gemiddeld tot
groot, met een effect size van d = 0,68. Meer dan 70% van de patinten vertoonde een
antidepressieve respons binnen de 24 uur na de ketamine infusie, waarvan 29% van de
patinten voldeden aan de criteria voor remissie. Bij een aanzienlijk deel van de patinten
werden deze antidepressieve effecten relatief lang behouden, 72 uur na de infusie was er bij
50% van de patinten nog steeds sprake van een volgehouden antidepressieve respons. Bij 6
patinten (35%) werden deze effecten behouden voor ten minste n week, waarvan bij 2
patinten (11%) deze effecten nog observeerbaar waren ten minste twee weken na de
infusie. Om de specifieke invloed van ketamine op verschillende depressieve symptomen na
te gaan werden ook een analyse van de individuele items op de HDRS gemaakt. Er werd een
significante verbetering geobserveerd in volgende symptomen: depressieve symptomen,
schuldgevoelens, werk en interesse, (psychische) angst, zelfmoordneigingen, insomnia,
algemene lichamelijke symptomen, seksuele belangstelling en hypochondrie.
Bijwerkingen Ongewenste bijwerkingen kwamen vaker voor bij patinten na de
ketamine infusie dan na de saline infusie, deze waren o.a.: perceptuele verstoringen,
verwarring, verhogingen in de bloeddruk, euforie, duizeligheid en een verhoogd libido. Het
merendeel van deze ongewenste bijwerkingen verdween binnen 80 minuten na de infusie,
euforie of symptomen van depersonalisatie verdwenen in alle gevallen uiterlijk na 110
minuten.

28

Tabel 1. Overzicht resultaten Single-dose studies.

STUDIE
1. Berman et
al. (2000)

PARTICIPANTEN
N=8

DESIGN
R, PC, DB, C

BEHANDELING
Elke pp 2 administraties:
1. K Hcl .5mg/kg (behandelgroep) + Sa.
2. Sa.
(R)

RESULTATEN
Grootte respons

50% respons, 72 uur na infusie K Hcl.

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 240 min.

Duur effecten

1 2 weken na infusie: baselineniveau.

2. Zarate Jr.
et al. (2006)

N=17; non respons 2

adequate antidepressiva
trials

R, PC, DB, C

Elke pp 2 administraties:
1. K Hcl .5mg/kg (behandelgroep) + Sa.
2. Sa.
(R)

Grootte respons

71% respons, 29% remissie, 24 uur na infusie

K Hcl.
50% respons, 72 uur na infusie K Hcl.
Verschil ketamine placebo conditie:
Na 24 uur: ES d = 1,46 [95% BI, 0.91-2.01],
Na 1 week: ES d = 0.68 [95% BI, 0.13- 1.23].

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 110 min.

Duur effecten

35% respons min. 1 week, 11% respons min. 2

weken na infusie.

3. Phelps et
al. (2009)

N=23; 2 groepen:
1. FHP (N=12)
2. FHN (N=11)

OL

1. Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg.

2. 6 uur post-infusie: DB randomizatie
aan Riluzole of placebo.

Grootte respons

Globaal: 43% respons, 26% remissie criteria 4

uur na infusie.

29

1. FHP: 67% respons, 42% remissie.

2. FHN: 18% respons, 9% remissie.
Verschil FHP FHN groep:
Na 4 uur:
- MADRS: ES d = 0.68 [95%BI, -0.131.49].
- HDRS: ES d = 1,06 [95%BI, 0.30- 1.82].
- BDI: ES d = 0,85 [95%BI, 0.05- 1,64].

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 120 min.

Duur effecten

Grootte respons

4. Ibrahim et
al. (2011)

N=42; non respons 2

adequate antidepressiva
trials;
2 groepen:
1. R- ECT (N=17)
2. Non- ECT

OL, DB R

1. Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg

2. 6 uur post-infusie: DB randomizatie
aan Riluzole of placebo

Sign. verbetering DeprsS. in beide groepen.

Geen verschil in % respons.
Verschil R- ECT Non- ECT groep:
Na 230 min.: ES d = 0,60 [95% BI, 0.10-1.10].

Snelheid respons

Beide groepen sign. verbetering DeprsS.

Na 230 min.:
1. R- ECT: ES d = 0.50 [95% BI, 0.21-0.80],
2. Non- ECT: ES d = 1.00 [95% BI, 0.71-1.29].

Duur effecten

/
N = steekproefgrootte; R = Randomized; PC = Placebo-controlled; DB = Double-blind; C = Crossover; OL = Open-label; pp = participant; K Hcl = Ketamine Hydrochloride; Sa =
Saline oplossing; DeprsS = Depressieve symptomen; ES = Effect size; d = Cohens d; BI = Betrouwbaarheidsinterval; FHP = Familiegeschiedenis van alcoholafhankelijkheid;
FHN = Geen familiegeschiedenis van alcoholafhankelijkheid; R- ECT = Non- respons op voorgaande ECT behandeling; Non- ECT = Geen voorgaande ECT behandeling; HDRS =
Hamilton Depression Rating Scale; BDI = Beck Depression Inventory.

30

De volgende twee studies gebruikten geen gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, doubleblind crossover design, maar waren open- label studies die mogelijke verschillen in de
antidepressieve respons op ketamine onderzochten tussen twee verschillende steekproeven
patinten met majeure depressie.
3.1.3 Phelps et al. (2009)
Er bestaat een hoge comorbiditeit tussen stemmingsstoornissen en alcoholisme, ethanol is
net als ketamine een NMDA receptor antagonist (Tsai, Gastfriend & Coyle, 1995). Dit houdt
in dat er bij gewenning aan alcohol ook kruistolerantie kan optreden voor de werkzaamheid
van ketamine. Zo toonde een studie dat er bij personen met een alcoholverslaving opvallend
minder bijwerkingen optreden die wijzen op een intoxicatie door ketamine (Krystal et al.,
2003). Een andere studie rapporteerde dat de aanwezigheid van een kwetsbaarheid voor
alcoholverslaving in de familie geassocieerd was met minder negatieve bijwerkingen na
toediening van ketamine bij gezonde subjecten (Petrakis et al., 2004). Phelps et al. (2009)
onderzochten vervolgens in deze studie het verband tussen de antidepressieve
eigenschappen van ketamine bij subjecten met een kwetsbaarheid voor alcoholverslaving in
de familie. 23 participanten werden aan de hand van het Family Interview for Genetic
Studies (FIGS) verdeeld over twee groepen, afhankelijk van de aanwezigheid van
alcoholverslaving in de familie (Family history positive (FHP)) of niet (Family history negative
(FHN)).

Resultaten Er werden significante verschillen in antidepressieve respons

gevonden tussen de twee groepen (FHP: 67% respons, FHN: 18% respons, zie Tabel 1). Meer
specifiek voorspelde de aanwezigheid van alcoholisme in de familie een snellere en ook
grotere antidepressieve respons in vergelijking met de FHN groep, gemeten op zowel de
Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) als op de Beck Depression Inventory (BDI) (zie
Tabel 1).

Bijwerkingen Er werd een significant hoofdeffect van groep gevonden voor

metingen van dysforische symptomen: bij de FHP groep traden er minder bijwerkingen op na
de ketamine infusie dan bij de FHN groep (o.a. minder perceptuele verstoringen en minder
dysforische symptomen). Er was geen verschil in psychotomimetische symptomen tussen
beide groepen.

Samengevat suggereren deze resultaten dat patinten met majeure depressie en een
kwetsbaarheid voor alcoholisme in de familie, op korte termijn een snellere en efficintere
31

antidepressieve werking van ketamine ervaren, in vergelijking met patinten zonder deze
kwetsbaarheid.

Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, beperkte duur van

het onderzoek (metingen enkel tot 230 min. na de infusie) en groepsverschillen in de initile
ernst van depressie: de FHP groep had voor de infusie (baseline meting) gemiddeld lagere
scores op zowel de MADRS, HDRS en BPRS, vergeleken met de FHN groep.
3.1.4 Ibrahim et al. (2011)
Electroconvulsieve therapie (ECT) werd gedurende lange tijd beschouwd als de gouden
standaard voor de behandeling van therapieresistente depressie, en werd ook beschreven
als de meest effectieve behandeling voor majeure depressie omdat het de grootste
effectsize heeft van alle beschikbare behandelingen (Fink, 1990; Fava, 2003). n van de
belangrijkste indicaties om te opteren voor een behandeling met ECT is non respons bij
meerdere adequate antidepressieve trials (Thase & Rush, 1997). De kans op een adequate
antidepressieve respons bij ECT zou ongeveer vier keer groter zijn dan bij gewone
antidepressiva (Pagnin, de Queiroz, Pini & Cassano, 2004), n ECT wordt ook geassocieerd
met een snellere aanvang van therapeutische effecten dan bij gewone antidepressiva (Fava,
2003). Ibrahim et al. onderzochten in deze studie of ketamine ook een effectieve
antidepressieve werking teweegbrengt bij patinten met therapieresistente depressie die
eerder ook geen respons vertoonden na een behandeling met ECT. Ze gingen mogelijke
verschillen na in antidepressieve respons tussen twee groepen subjecten met majeure
depressie: n groep die reeds een behandeling met ECT heeft gehad zonder succes, en n
groep die nog nooit behandeld was met ECT.

Resultaten De resultaten tonen dat er bij

beide groepen een significante daling was van depressieve symptomen, gemeten via de
Montgomery- Asberg Depression Rating Scale (MADRS). De ECT- resistente groep vertoonde
een significante verbetering 230 minuten na de infusie, met een middelmatige effect-size (d
= 0,60, zie Tabel 1.), terwijl de non-ECT groep na 230 minuten een significante verbetering
vertoonde met een grote effect-size (d = 1,00).

Bijwerkingen De scores op de Clinician

Administered Dissociative States Scale (CADSS) tonen geen verschil in het optreden van
dissociatieve symptomen tussen beide groepen. De scores namen significant toe 40 minuten
na toediening van ketamine, en keerden terug naar basisniveau na 80 minuten.

32

Samengevat suggereren deze resultaten dat bij patinten met behandelresistente depressie,
die eerder niet reageerden op een behandeling met ECT, ketamine een significante
antidepressieve werking teweegbrengt die gelijkaardig is aan degene bij patinten met
majeure depressie die nog nooit een behandeling met ECT hadden ondergaan.
Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, beperkte duur van het onderzoek
(metingen enkel tot 230 min. na de infusie) en groepsverschillen in de initile ernst van
depressie: De ECT-groep had hogere MADRS scores op de baseline meting, vergeleken met
de non-ECT groep.

3.2 Repeated-dose studies

Resultaten over de effectiviteit van herhaalde toedieningen met ketamine staan samengevat
in Tabel 2. De verschillende uitkomstmaten met betrekking op de bijwerkingen en langere
termijneffecten van ketamine, specifiek de veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde
administraties, worden besproken in onderstaande tekst. Ook de beperkingen van de
verschillende studies zullen kort worden besproken.

3.2.1 Correll et al. (2006)

Patinten die lijden aan een complex regionaal pijnsyndroom (CRPS) hebben vaak ook een
comorbide depressie, welke een negatieve invloed kan hebben op de prognose van de
behandeling (Beerthuizen, Huygen & Wit, 2004; Kaufmann et al., 2007). Wanneer een groep
patinten met CRPS een lage intraveneuze dosis ketamine toegediend kregen, werd er bij
een deel van de patinten vastgesteld dat hun depressieve symptomen kort na de
behandeling verdwenen waren (Correll, Muir & Harbut, 2003; Harbut & Correll, 2002;
Correll, Maleki, Gracely, Muir & Harbut, 2004). Gebaseerd op deze bevinding, besloten
Correll et al. (2006) om dezelfde procedure toe te passen bij patinten met therapieresistente depressie. Resultaten Na 5 dagen continue intraveneuze toediening met
ketamine werd er bij beide patinten een verbetering in depressieve symptomen
vastgesteld, binnen de 24 uur na de start van de behandeling. Bij patint A bleven deze
antidepressieve effecten behouden voor een periode langer dan n jaar, bij patint B voor
een periode van 2, 5 maanden. Na zijn herval kreeg deze patint B een tweede reeks infusies
toegediend. Er trad wederom verbetering op in zijn depressieve symptomen gedurende de
33

vijfdaagse behandeling, maar patint B ervaarde de antidepressieve effecten minder

uitgesproken dan na de eerste behandeling. Echter, 10 dagen na afronding van de tweede
reeks infusies werd er wederom een verbetering in zijn gemoedstoestand geobserveerd. 6
maanden later had deze patint behoefte aan een derde reeks infusies. n jaar na de eerste
reeks behandelingen was patint B nog steeds vrij van depressieve symptomen.
Bijwerkingen Enkel een milde gevoelens van draaierigheid of lichte dronkenschap
werden gerapporteerd tijdens de behandeling. Gegeven de lage dosis traden er geen
hallucinaties of andere ongewenste bijwerkingen op.

Beperkingen van het onderzoek

Case- design, open- label trial.

3.2.2 Liebrenz et al. (2009)

In voorgaande studies over de antidepressieve werking van ketamine werden patinten met
een comorbide As-I stoornis uitgesloten. Gezien het frequent voorkomen van aan een
middel gebonden stoornissen bij mensen met een depressieve stoornis (Kessler, Chiu,
Demler, Merikangas & Walters, 2005), brengt dit exclusiecriterium beperkingen mee op de
bredere toepasbaarheid van ketamine als mogelijke behandeling voor depressie. Daarom
hadden Liebrenz et al. in deze studie als doelstelling om de antidepressieve effecten van
ketamine verder te evalueren bij een patint met behandelresistente depressie n een
comorbide afhankelijkheid aan alcohol en benzodiazepines. Bovendien had deze studie ook
als doel om enerzijds de duurzaamheid met betrekking op het persisteren van de
therapeutische effecten na te gaan, en anderzijds om mogelijke consequenties en
bijhorende klinische effecten van een 2de administratie ketamine te onderzoeken.
Resultaten Ondanks de aanwezigheid van een comorbide afhankelijkheid aan een
middel, veroorzaakte de eerste infusie bij deze patint een snelle en significante
antidepressieve respons, overeenkomstig met resultaten uit andere studies. Positieve
effecten bleven tot n week na de infusie aanwezig, met een volledige uitdoving van deze
effecten na 35 dagen. De tweede infusie die na 35 dagen werd toegediend bleek echter
minder effectief. De duur tot de aanvang van therapeutische effecten was vrijwel identiek
als na de eerste infusie, maar de antidepressieve werking was minder uitgesproken en
persisteerde ook minder lang in vergelijking met een eerste infusie.

34

Tabel 2. Overzicht resultaten Repeated-dose studies.

STUDIE
5. Correll et
al. (2006)

PARTICIPANTEN
N=2

DESIGN
OL, CS, RP

BEHANDELING

Sign. daling op HDRS en BDI scores bij beide pp.

Patint B:
Na terugkeer DeprsS.:
2de + 3de reeks administraties K Hcl.

Verbetering DeprsS. na 24 uur (therap. dosis

bereikt).

6. Liebrenz
et al. (2009)

N=1; DSM IV criteria TRD

+ comorb. middelenafhankelijkheid

OL, CS, RP

RESULTATEN
Grootte respons

Patint A en B:
Continue administraties K Hcl (.27.3mg/kg/uur), gedurende 5 dagen.

1ste administratie K Hcl .5mg/kg.

de

2 administratie K Hcl .5mg/kg

als ernst DeprsS. = baselinemeting.
(initile scores op HDRS BDI)

Snelheid respons

Duur effecten

Patint A:
Pos. effecten 1 jaar na infusies.
Patint B:
Pos. effecten tot 2,5 maand na 1ste reeks infusies.
Pos. effecten tot 6 maand na 2de reeks infusies.
Pos. effecten tot 3 maand na 3de reeks infusies.
(metingen tot 1 jaar na 1ste reeks infusies)
1ste administratie:

Grootte respons

Daling 60% op HDRS en BDI scores (respons) +

remissie criteria op BDI, 48 uur na infusie K HCl.

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 120min.

Duur effecten

Pos. effecten tot 2 weken na infusie.

Na 35 dagen: baselineniveau.

35

2de administratie:

Grootte respons

Na 24 uur: daling 36% op BDI scores.

Na 48 uur: daling 43% op HDRS scores, BDI scores
terug naar baselinemeting.

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. na 120min.

Duur effecten

Na 48 uur: Afname pos. effecten (BDI scores).

Na 1 week: Terug naar baselinemeting (HDRS
scores).

7. aan het
Rot et al.
(2009)

N=10; DSM IV criteria CD;

non respons 8
adequate antidepressiva
trials

OL, RP

1: elke pp 1 administratie K Hcl

.5mg/kg.
2: pp met 50% daling MDRS scores
op dag 2:
5 bijkomende administraties K
Hcl .5mg/kg, (Amb.) over 2
weken.
3: FU 2x/week, 4 weken na 6de infusie.

Grootte respons

ste

1 administratie:
Na 24 uur: 9 pp respons.
6de administratie:
9 pp respons behouden doorheen 2 weken
behandeling.
Gem. daling 85% op MADRS scores.

Snelheid respons

Sign. verbetering DeprsS. 240 min na elke infusie.

Duur effecten

Gemiddeld: 19 dagen.
Individueel: Grote s => 6 dagen tot 3 maanden.
N = steekproefgrootte; OL = Open-label; CS = Case Study; RP = Repeated-measures; pp = participant; K HCl = Ketamine Hydrochloride; DeprsS = Depressieve symptomen;
therap. = therapeutisch; TRD = Therapieresistente depressie; CD = Chronische depressie; Comorb. = Comorbiditeit; HDRS = Hamilton Depression Rating Scale; BDI = Beck
Depression Inventory; MDRS = Montgomery- Asberg Depression Rating Scale; Amb = Ambulant; FU = Follow-up; s = Variantie.

36

Bijwerkingen Binnen 25 minuten na de eerste infusie rapporteerde de patint gevoelens van

duizeligheid, misselijkheid en het optreden van dissociatieve symptomen, maar deze
gewaarwordingen verdwenen volledig binnen 2 uur na de infusie. Na de tweede infusie
rapporteerde de patint gelijkaardige symptomen die wezen op intoxicatie (o.a. optreden
van dissociatieve symptomen, verhoogde hartslag, duizeligheid, ...), maar deze waren
minder uitgesproken en verdwenen ook sneller in vergelijking na de eerste infusie.
Beperkingen van het onderzoek Case- design, open- label trial.

3.2.3 aan het Rot et al. (2009)

Voorgaande single- dose studies rapporteerden een initile snelle en significante
antidepressieve respons na een infusie met ketamine, maar tegelijkertijd ook een respons
die kortstondig en voorbijgaand van aard is. De bekomen effecten waren in bijna alle
gevallen maximum 2 weken na de infusie volledig verdwenen. Gegeven de consequenties
van deze bevindingen voor de klinische praktijk, onderzochtten aan het Rot et al. in deze
studie of het herhaaldelijk toedienen van een dosis ketamine een potentile strategie kan
zijn om een terugval van depressieve symptomen te voorkomen. Hun doelstellingen waren
o.a. om de veiligheid en verdraagbaarheid van ketamine na herhaalde intraveneuze
toediening na te gaan, en om te onderzoeken of patinten met een majeure depressie enig
klinisch voordeel halen uit het doorlopen van een langere behandelperiode. Ten slotte
onderzochtten ze ook de duurzaamheid van de bekomen antidepressieve effecten,
doorheen een follow- up periode van maximum 4 weken (tot wanneer er sprake was van
herval).

Resultaten 9 patinten voldeden aan de responscriteria (gedefinieerd door

een daling van 50% in MADRS scores) zowel na de 1ste als na de 6de infusie, waarvan 8
patinten voldeden aan de criteria voor remissie (gedefinieerd door een MADRS score van
9) na de laatste infusie. De gemiddelde daling in MADRS scores, gemeten na de 6de infusie,
bedraagde 85%. Gemiddeld bleven de therapeutische effecten duurzaam tot 19 dagen na de
laatste infusie, maar er was sprake van een grote individuele variabiliteit; de duur van de
volgehouden antidepressieve respons varierde van 6 dagen tot 3 4 weken, met n
patint die meer dan 3 maanden vrij bleef van zijn depressieve symptomen.
Bijwerkingen Er was een matige tot grote toename in het optreden van
psychotomimetische, en vooral dissociatieve symptomen gedurende elke infusie (gemeten
via scoring op de BPRS+ en CADSS), maar deze symptomen verdwenen volledig binnen 2 4
37

uur na een infusie. Somatische bijwerkingen (op het gebied van de vitale functies) hadden
vooral betrekking op veranderingen in de bloeddruk (hypertensie) of in de frequentie van de
hartslag (tachycardie of bradycardie), maar deze veranderingen waren niet alarmerend,
kortstondig en van voorbijgaande aard.

Samengevat bieden deze resultaten een eerste ondersteuning voor de mogelijkheid om

repeated- dose ketamine toe te passen als potentile strategie om een terugval van
depressieve symptomen na een eerste infusie te voorkomen.

Beperkingen van het

onderzoek Open- label trial, beperkte steekproefgrootte, inclusie van patinten die bij
deelname in een voorgaande studie reeds een antidepressieve respons vertoonden na een
infusie met ketamine, gebrek aan formele cognitieve (neuropsychologische) testing.

3.3 Impact op sucidaliteit

De belangrijkste resultaten m.b.t. de impact van ketamine op verschillende metingen van

sucidaliteit staan samengevat in Tabel 3. Overige resultaten, o.a. beperkingen van de
verschillende onderzoeken, worden besproken in onderstaande tekst.

3.3.1 Price et al. (2009)

De vertraagde aanvang van therapeutische effecten bij huidige antidepressiva, en specifiek
de lange duur vooraleer er enige verbetering in sucidale gedachten optreedt, brengt grote
beperkingen met zich mee in de behandelingen voor patinten met een ernstige depressie.
Bovendien zijn de antidepressieve effecten van deze medicatie kleiner en minder krachtig bij
patinten met een matig tot hoog suciderisico, en dit specifiek bij het optreden van
depressieve stoornissen bij patinten op latere leeftijd (Szanto, Mulsant, Houck, Dew &
Reynolds, 2003). Er is ook een groter risico verbonden aan een behandeling met
antidepressiva bij jongeren (< 25 jaar), waar toediening van medicatie bij deze populatie net
sucidaliteit kan gaan induceren (Stahl, 2008; Stone, 2009). Omdat er vandaag steeds meer
evidentie is voor een snelle en robuuste antidepressieve werking van ketamine, kan het een
mogelijke kandidaat zijn voor een acute behandeling bij patinten met een hoog
suciderisico. Price et al. (2009) onderzochtten in deze studie de effecten van ketamine op
zowel impliciete als expliciete metingen van sucidale cognities bij patinten met matige tot
38

ernstige therapie- resistente depressie.

Resultaten Single-dose Ketamine was

geassocieerd met een snelle reductie in expliciete en impliciete sucidale cognities, binnen
de 24 uur na infusie. Er werd ook een significante daling op het MADRS item sucidale
gedachten (MADRS-SI) geobserveerd, met 81% van de patinten die binnen de 24 uur een
score behaalden van 0 of 1. Elk item van de MADRS heeft een score tussen 0 (= symptoom
afwezig) en 6 (= symtoom zeer sterk aanwezig), een score van 0 of 1 duidt dus op een (bijna)
volledige afwezigheid van sucidale gedachten.
Bij 13 patinten (50%) was er bij de baselinemeting sprake van een klinisch significante
sucidale ideatie, gedefinieerd door een MADRS-SI score 4. n dag na de infusie hadden 8
patinten (62%) een score van 0 of 1. 3 patinten (23%) rapporteerden enkel nog vluchtige
sucidale gedachten (met een score van 2 of 3 op MADRS-SI) en 2 patinten (15%) bleven
een score van 4 of hoger behouden. Als echter de scores van de overige, niet- sucide
gerelateerde MADRS items werden ingegeven als covariaat, bleek uit de repeated- measures
ANCOVA van de verschillende metingen (baseline en 24 uur na de infusie) dat deze daling op
de MADRS-SI score niet meer significant was [F(1,24) = .38, p = .54). De antisucidale effecten
die ketamine teweegbrengt, worden vermoedelijk gemedierd door een algemene
verbetering van depressieve symptomen. Resultaten Repeated-dose Ook hier was de
eerste infusie ketamine geassocieerd met een significante daling in MADRS-SI scores, met
90% van de patinten die binnen de 24 uur een score behaalden van 0 op het item. Deze
reducties bleven behouden gedurende de 12-dagen behandelperiode, met geen enkele
patint die een score hoger dan 2 op het item behaalde.

Samengevat bieden deze preliminaire resultaten ondersteuning voor de premisse dat

ketamine snelle en gunstige effecten heeft op de aanwezigheid van sucidale gedachten bij
patinten met matige tot ernstige behandelresistente depressie. Beperkingen van het
onderzoek Open- label trial, patinten in de gebruikte steekproef waren niet opvallend
sucidaal.

3.3.2 DiazGranados et al. (2010)

In deze studie hadden DiazGranados en zijn collegas als doelstelling om de specifieke
effecten van n enkele dosis ketamine op sucidale ideatie bij patinten met majeure
depressie te onderzoeken.
39

Tabel 3. Overzicht resultaten studies Impact op sucidaliteit.

STUDIE
8. Price et al.
(2009)

PARTICIPANTEN
N=26; non respons 2
adequate antidepressiva
trials

DESIGN
1. OL
2. OL, RP

BEHANDELING
1. Single-dose (Mathew et al., 2009)
Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg.
2. Repeated-dose (aan het Rot et al.,
2009)
Zie Tabel 2.

RESULTATEN
Impact op sucidaliteit

1. Single-dose
MADRS-SI scores: Sign. daling.
- Gem. daling 2,08 (p<.001; d=1.37).
- 81% => score 0-1, 24 uur na infusie.
IAT scores:
- Daling Impl. Sucid. assocaties (p<.001;
d=1,36).
- Sign. daling IAT-E. (p=.006; d=1,37).
- Geen sign. daling IAT-D.
2. Repeated-dose
MADRS-SI scores: Sign. daling.
- Gem. daling 2,8 (p<.001; d=2,17).
- 90% => score 0, 24 uur na infusie.

Snelheid aanvangen effecten

1. Single-dose / 2. Repeated-dose
Binnen 24 uur na infusie.

Duur effecten

2. Repeated-dose
Daling MADRS-SI scores tot 12 dagen na
infusie.
9. Diaz
Granados et
al. (2010)

N=33

OL, DB R

1. Elke pp 1 administratie K Hcl .5mg/kg.

2. 6 uur post-infusie: DB randomizatie
aan Riluzole of placebo.

Impact op sucidaliteit

Sign. daling op:

- HDRS-SI scores
- MADRS-SI scores
- BDI-SI scores

40

Na 40 min.: ES d = 1,05 [95% BI, 0.65-1.45],

Na 230 min.: ES d = 0,45 [95% BI, 0.12-0.77].
Sign. daling op SSI scores:
- Cutoff >3 (baseline)
na 40 min.: ES d = 2,36 [95% BI, 1.56-3.16],
na 230 min.: ES d = 1,27 [95% BI, 0.62-1.92].
- Cutoff >4 (baseline)
na 40 min.: ES d = 3,13 [95% BI, 1.97-4.30],
na 230 min.: ES d = 1,84 [95% BI, 0.92-2.75].

Snelheid aanvangen effecten

Sign. daling SSI scores binnen 40min.

Duur effecten

Daling sign. tot min. 4 uur na infusie.

(geen verdere meting)
N = steekproefgrootte; OL = Open-label; RP = Repeated-measures; DB = Double-blind; R = Randomized; K HCl = Ketamine Hydrochloride; MADRS-SI = Montgomery- Asberg
Depression Rating ScaleSucidality Item; IAT = Implicit Association Test; IAT-E. = Implicit Association Test Escape; IAT-D. = Implicit Association Test Death; Impl. =
Impliciet; Sucid. = Sucidaal; HDRS-SI = Hamilton Depression Rating Scale- Sucidality Item; BDI-SI = Beck Depression Invenntory- Sucidality Item; SSI = Scale for Sucide
Ideation; ES = Effect size; d = Cohens d; BI = Betrouwbaarheidsinterval.

41

In een voorgaande studie vonden deze onderzoekers namelijk dat er naast een snelle en
significante daling op de totale MADRS scores (Zie Tabel 1. en 3.1.2 voor een bespreking van
deze resultaten) ook sprake was van een snelle daling in de subscores op het individuele
item van de MADRS dat sucidaliteit in kaart brengt (Zarate Jr. et al, 2006). Maar omdat in
hun voorgaande studie geen patinten met een hoog risico op sucide werden toegelaten,
includeerde ze in deze studie 33 patinten met majeure depressie, ongeacht de ernst van
sucidale gedachten bij deze patinten.

Resultaten Zowel op de SSI, de MADRS-SI, HDRS-

SI, en de BDI-SI was er een significante daling in de scores die wijzen op sucidale ideatie,
reeds binnen de 40 minuten na de infusie. De effect size voor de volledige sample was zeer
groot op 40 minuten (d = 1,05, zie Tabel 3.), en middelmatig op 230 minuten (d = 0,45, zie
Tabel 3.).
Patinten met een score hoger dan 3 op de SSI voor de infusie (wat een indicatie is voor
substantile sucidale ideatie) verbeterden significant binnen 230 minuten. Bij alle 10
patinten die voor de infusie een score hoger dan 4 hadden op de SSI, was deze score
binnen de 80 minuten gedaald tot onder de 4. Voor de subgroep met de hoogste scores op
sucidale ideatie werden ook de grootste effectsize gevonden (na 230 minuten: d = 1,27
(>3); d = 1,84 (>4), zie Tabel 3.). Daarbovenop werd er ook nog een snelle en significante
verbetering gevonden in scores op angst en hopeloosheid (gemeten via HDRS, MADRS en
BDI), allebei gekende risicofactoren voor het plegen van sucide (Brown, Beck, Steer,
Grisham, 2000).

Bijwerkingen Er zijn geen ernstige bijwerkingen opgetreden tijdens het

onderzoek. Vergelijkbaar met resultaten uit vorige studies rapporteerden een groot deel van
de patinten milde perceptuele verstoringen, maar deze verdwenen volledig binnen het
eerste uur na de infusie. Beperkingen van het onderzoek Open- label trial, beperkte
steekproefgrootte.

42

4. DISCUSSIE
Er werden in totaal 9 studies besproken om de effectiviteit van ketamine als
psychofarmacologische behandeling voor majeure depressie na te gaan. Vooraleer er hier
een genuanceerde conclusie op kan geformuleerd worden, moeten de besproken resultaten
m.b.t. de verschillende onderzoeksvragen eerst kritisch genterpreteerd worden. Bijkomend
is het van belang om naast de antidepressieve effectiviteit ook de specifieke bijwerkingen en
mogelijke gevaren te bespreken, die verbonden zijn aan het toepassen van ketamine als
mogelijke behandeling.
4.1 Effectiviteit van ketamine
Grootte van de antidepressieve effecten
Ondanks dat er in elke studie een daling in depressieve symptomen werd vastgesteld na n
of meerdere toedieningen ketamine bij de deelnemers, varieert de grootte van de respons
(gedefinierd door een daling van 50% op HDRS of MADRS scores) tussen de verschillende
studies.
In de twee placebo- gecontroleerde studies, observeerden Berman et al. (2000) een
antidepressieve respons bij de helft van de deelnemers (50%), terwijl bij Zarate Jr. et al.
(2006) 71% van de deelnemers criteria voor respons en 29% criteria voor remissie behaalde.
Dit verschil in grootte kan verklaard worden omdat het gebruik van een grotere steekproef
in de tweede studie toeliet om aanvullende informatie te verzamelen waardoor de omvang
van de antidepressieve respons beter getypeerd kon worden. Opvallend is dat er in beide
studies bijna geen placebo- effecten werden geobserveerd in de controlecondities. Zo
vonden Zarate Jr. et al. een zeer grote effect size voor het verschil tussen de ketamineplacebo condities na 24 uur (d = 1,46), en een gemiddeld tot groot verschil (d = 0,68) 1 week
na de infusie. Maar ondanks het gebruik van een grotere steekproef in deze studie, was de
steekproef nog steeds klein. Aangezien Cohens d een maat aangeeft van de sterkte van het
effect in relatie tot de spreiding (standaarddeviatie) rondom het gemiddelde van alle
observaties, is de schatting van de effectgrootte in deze studie nu eenmaal minder
betrouwbaar vanwege de beperkte steekproefgrootte (Leary, 2008; Ibrahim et al., 2011).

43

Een alternatieve verklaring voor deze grote effect sizes, is dat er in beide studies een inactief
placebo werd gebruikt (een zoutoplossing veroorzaakt geen objectieve of meetbare
effecten) als controleconditie voor een actieve behandeling (ketamine veroorzaakt nu
eenmaal wel een merkbare psychoactief effect). Het is mogelijk dat de deelnemers
gedurende het onderzoek zich ervan bewust werden wanneer de actieve behandeling werd
toegediend. Hierdoor kunnen de gerapporteerde antidepressieve effecten deels het
resultaat zijn van verstorende placebo- effecten (Berman et al., 2000).
Ondanks dat twee andere single- dose studies een open- label design gebruikten waardoor
de gerapporteerde resultaten mogelijk ook vertekend zijn, werden er toch verschillen in
responsgrootte en effectiviteit gevonden tussen de vergeleken groepen. Zo vonden Phelps
et al. (2009) dat depressieve patinten met een genetische aanleg voor alcoholverslaving
een significant grotere respons vertoonden (67% respons, 42% remissie) i.t.t. depressieve
patinten zonder deze genetische aanleg (slechts 18% respons, 9% remissie). Ibrahim et al.
(2011) vonden bij beide groepen een significante verbetering in depressieve symptomen,
maar wel met een verschillende effectgrootte (ECT- resistente groep: middelmatig effect (d
= 0,50); non ECT- groep: groot effect (d = 1,00)).
Een mogelijke verklaring voor deze resultaten heeft betrekking op het feit dat er in beide
studies verschillen waren in de initile ernst van depressie tussen de groepen. Zo had de FHP
groep voor de infusie gemiddeld lagere scores op de MADRS en HDRS in vergelijking met de
FHN groep, terwijl de ECT- resistente groep gemiddeld hogere scores op de MADRS had voor
de infusie dan de non- ECT groep. Het kan dus niet worden uitgesloten dat de snelheid en
grootte van de antidepressieve respons gemedierd wordt door de ernst of duur van de
depressie. Patinten met chronische depressie worden namelijk gekenmerkt door een
voortdurende hypercortisolemie (een overmaat aan cortisolproductie), ten gevolge van
herhaalde blootstelling aan stress- gerelateerde gebeurtenissen (Sheline, 2000). Hoe meer
chronische stress, hoe groter het risico op glutaminerge neurotoxiciteit wordt, met celsterfte
en atrofie van het hersenweefsel als gevolg (Sapolsky, 2000). Hierdoor kunnen er
verschillende structurele en neurobiologische veranderingen optreden in de hersenen,
afhankelijk van de ernst en de duur van de stoornis (Blom, Spijker & van Dyck, 2003).

44

M.b.t. de bevindingen van Phelps et al. (2009) vond een recente studie dat chronische
blootstelling aan alcohol rechtstreeks geassocieerd is met de aanwezigheid van genetische
alteraties in glutaminerge neurotransmissie (Schumann et al., 2008). Meer specifiek ontstaat
er een grotere kwetsbaarheid voor alcoholverslaving als gevolg van veranderingen in de
sensitiviteit van het NMDA receptorcomplex. Omdat ketamine deels fungeert als een NMDA
antagonist, zou dit verschil in receptorsensitiviteit de oorzaak kunnen zijn voor een meer
effectieve antidepressieve werking (Boyce-Rustav & Holmes, 2006; Petrenko et al., 2004).
Deze bevindingen suggereren dat er verschillende factoren zijn die de mate van respons op
ketamine kunnen benvloeden, en specifiek factoren die gerelateerd zijn aan (afwijkingen in/
regulatie van) glutaminerge neurotransmissie.
Snelheid van het aanvangen van de therapeutische effecten
Ondanks de besproken verschillen in responsgrootte, rapporteren alle studies consequente
resultaten over een snelle daling in depressieve symptomen, die gemiddeld optreedt 2 4
uur na lke toediening (ongeacht bij single- dose of repeated- dose ketamine). Deze snelle
werking is van bijzonder belang m.b.t. de impact ervan op de mate van sucidale ideatie bij
patinten met een majeure depressie. Zo vonden Price et al. (2009) dat er 24 uur na de
toediening bij 81% van de patinten een bijna volledige afwezigheid van het symptoom
sucidale gedachten werd gevonden. DiazGranados et al. (2010) vonden reeds binnen de
40 minuten na de infusie significante dalingen op alle metingen van sucidale ideatie (d =
1,05), en deze scores bleven significant lager tot op de laatste meting 4 uur na de toediening
(d = 0,45). Het kan echter niet uitgesloten worden dat de gemeten antisucidale effecten van
ketamine gemedierd werden door een algemene verbetering in depressieve symptomen.
Een mogelijke verklaring voor de snelle antidepressieve werking heeft betrekking op de wijze
van toediening. De toedieningsroute bepaalt namelijk meer dan welke andere factor hoelang
het duurt eer de farmacologische effecten zullen aanvangen. Psychofarmaca die
rechtstreeks in de bloedbaan (intraveneus) worden toegediend lokken een snelle werking
uit, terwijl dat psychofarmaca die oraal wordt toegediend eerst in de bloedbaan moet
worden opgenomen vooraleer er een effect kan optreden (van Ree & Breimer, 2006). Zo zijn
er o.a. enkele studies die aantonen dat, vergeleken met een orale inname, een intraveneuze
toediening met tricyclische antidepressiva ook een snellere antidepressieve werking uitlokt
45

(Malthotra & Santosh, 1996; Sallee et al., 1997). Maar ondanks de intraveneuze toediening,
duurde het nog steeds enkele dagen tot een week vooraleer de therapeutische effecten
merkbaar waren. De snelle werking van ketamine kan dus niet enkel verklaard worden door
de intraveneuze toediening.
Een andere verklaring heeft betrekking op de onderliggende werkingsmechanismen die
geassocieerd zijn met een snelle antidepressieve werking. Hoewel ketamine primair
geclassificeerd wordt als een NMDA receptor antagonist, suggereren recente hypothesen
dat de antidepressieve werking van ketamine voornamelijk gemedierd wordt door
stimulatie via een andere ionotrope glutamaatreceptor, meerbepaald door verhoogde
activering van de -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptoren
(Karasawa, Shimazaki, Kawashima & Chaki, 2005; Maeng et al., 2008). Maar aangezien de
complexe organisatie van de onderliggende psychofarmacologische werking, en gegeven de
affiniteit met vele verschillende receptoren in de hersenen, brengt ketamine een brede
waaier aan (secundaire) effecten en mogelijke interacties teweeg in meerdere delen van de
hersenen (Kavalali & Monteggia, 2012; Murrough, 2012). Theoretische modellen die al deze
mogelijke werkingsmechanismen van ketamine op verschillende niveaus in de hersenen
integreren, zijn echter nog in volle ontwikkeling en slechts gebaseerd op hypothesen die nog
uitgebreid getoetst moeten worden (Mathew et al., 2012).
Duur van de therapeutische effecten
Alhoewel er sprake is van een zekere variabiliteit m.b.t. de duurzaamheid van de bekomen
antidepressieve effecten na een eerste toediening van ketamine, hervallen de meeste
patinten binnen de 2 weken. Dit impliceert dat n enkele dosis ketamine vermoedelijk
niet leidt tot een volgehouden remissie van symptomen.
De verschillende resultaten uit de repeated- dose studies suggereren dat door het
herhaaldelijk toedienen van ketamine de antidepressieve respons langer behouden kan
worden, waardoor het een mogelijke strategie zijn om herval te voorkomen. Maar er is bij
deze studies echter ook sprake van een grote individuele variabiliteit m.b.t. de duurzaamheid van de antidepressieve respons. Zo varieerde in de studie van aan het Rot et al.
(2009) de duur van de bekomen effecten bij patinten van minimum 6 dagen tot meer dan 3
maanden. In de studie van Correll et al. werden de antidepressieve effecten minimum 2,5
46

maanden behouden bij de ene patint, en bij de andere patint langer dan n jaar. De
aanwezigheid van deze grote variabiliteit suggereert dat het herhaaldelijk toedienen van
ketamine niet bij alle patinten leidt tot een grotere effectiviteit in termen van een
duurzamere respons op langere termijn.
Zo observeerden Liebrenz et al. (2009) bij een patint met een comorbide
middelenafhankelijkheid dat een tweede toediening met ketamine minder doeltreffend was
dan de eerste. Een mogelijke verklaring is het optreden van tolerantie, zowel op het vlak van
antidepressieve effecten als bij het optreden van (negatieve) bijwerkingen. Aangezien dat er
bij gewenning aan alcohol ook kruistolerantie kan optreden voor de werking van ketamine
(Krystal et al., 2003), is het herhaaldelijk toedienen van ketamine mogelijk geen goede
langere termijn behandelstrategie bij depressieve patinten met een comorbide
alcoholverslaving. Maar omdat het hier een case- design betreft, kan er op basis van deze
resultaten zeker geen algemene conclusie getrokken worden m.b.t. mogelijke toepassingen
van ketamine bij deze populatie.
Toekomstig onderzoek zal eerst moeten identificeren welke factoren een goede indicatie zijn
om te voorspellen of een patint uit een specifieke populatie enig klinisch voordeel haalt uit
meerdere administraties ketamine. Het verder typeren van specifieke karakteristieken m.b.t.
de duur van de antidepressieve respons vormt een kritiek punt in het bepalen van de
klinische bruikbaarheid van ketamine als potentile behandeling bij verschillende populaties
patinten met depressie (Liebrenz et al., 2009; aan het Rot et al., 2009).
4.2 Bijwerkingen en mogelijke gevaren
Bijwerkingen op korte- termijn
Omdat in de besproken studies enkel lage dosissen ketamine werden toegediend, zonder
een al te zware verdovende werking, werden er enkel milde bijwerkingen gerapporteerd die
kort na de toediening (max. 2 uur) volledig verdwenen waren. Aangezien deze bijwerkingen
niet ernstig of alarmerend waren, maar kortstondig en van voorbijgaande aard,
concludeerden aan het Rot et al. (2009) dat behandelingen met een lage dosis (.5mg/kg)
ketamine relatief veilig zijn. Een beperking van deze studie was echter het gebrek aan
formele cognitieve en neuropsychologische testing. Zo hebben verschillende andere
experimentele studies wel aangetoond dat een lage ( i.v.) dosis ketamine wel een acute
47

verslechtering van neurocognitieve functies uitlokt, meerbepaald van het geheugen

(episodisch-, semantisch- en werkgeheugen), executieve functies en verschillende
aandachtsfuncties (volgehouden, verdeelde en selectieve aandacht) (Rowland et al., 2005;
Passie et al., 2005), zowel bij klinische als niet- klinische steekproeven (Morgan et al., 2004;
Morgan & Curran, 2006). Maar vergelijkbaar met het optreden van andere bijwerkingen,
verdwenen deze negatieve effecten volledig binnen 3 dagen na de infusie, zonder
persisteren van residuele symptomen (Curran & Morgan, 2000).
Ondanks dat deze bijwerkingen slechts van korte duur zijn, beperken ze wel de bredere
klinische toepassing van ketamine bij meerdere populaties.
Bijwerkingen op lange- termijn
De laatste jaren is er meer en meer bezorgdheid dat door chronisch gebruik van ketamine, er
op lange termijn wl blijvende cognitieve schade kan ontstaan. De grootste longitudinale
studie op heden (N = 150) die effecten van chronisch ketaminegebruik op neurocognitieve
functies onderzocht, vond evidentie dat toenemend gebruik van ketamine gecorreleerd is
met afnemende prestaties op verscheidene aandachts- en geheugentaken (o.a. volgehouden
aandacht, semantisch geheugen, spatiaal werkgeheugen, patroon-herkenningtaken,...)
(Morgan, Muetzelfeldt & Curran, 2009). Alhoewel aangetoond werd dat de cognitieve
schade m.b.t. semantisch geheugen omkeerbaar is als het gebruik van ketamine wordt
gestopt (abstinentie), blijkt dat schade m.b.t. het episodisch geheugen en de
aandachtsfuncties hardnekkiger, en dus blijvend is (Morgan, Monaghan & Curran, 2004;
Morgan et al., 2009). Een mogelijke verklaring hiervoor is dat door frequent gebruik van
deze NMDA antagonist de concentratie glutamaat in de hersenen sterk gaat toenemen. Te
veel glutamaat gaat een neurotoxisch effect uitoefenen op celstructuren in de hersenen,
met celsterfte tot gevolg (Choi, 1987). De blijvende cognitieve schade is dan vermoedelijk
een bijproduct van onomkeerbare celsterfte die optreedt in hersengebieden betrokken bij
geheugen en cognitie (Olney et al., 1991; Morgan et al., 2009). Bijkomend vond de recente
studie van Morgan et al. (2009) ook dat chronisch gebruik van ketamine bij recreationele
gebruikers net geassocieerd is met een toename in depressieve symptomen. Deze resultaten
suggereren dat, ondanks de acute werking van ketamine wel geassocieerd kan zijn met het
optreden van antidepressieve effecten, de chronische werking na herhaaldelijk gebruik

48

mogelijk net geassocieerd is met het optreden van tegenovergestelde effecten, namelijk een
toename in depressieve symptomen.
Helaas zijn het aantal studies die mogelijke negatieve (cognitieve) effecten geassocieerd met
chronische toediening van ketamine onderzoeken zr beperkt. Het is dus van groot belang
dat toekomstig onderzoek zich eerst meer toespitst om de gevaren op langere termijn beter
in kaart te brengen, vooraleer een klinische toepassing gerechtvaardigd kan worden.
4.3 Conclusie en beperkingen van het onderzoek
Het is allereerst belangrijk om op te merken dat de gebruikte samples uit deze studies enkel
betrekking hebben op een kleine subgroep uit de globale populatie van depressieve
stoornissen. De deelnemers uit de studies waren voornamelijk patinten die reeds lang of
ernstig depressief waren, en die in het verleden non- respons vertoonden op (vaak)
meerdere adequate behandelingen met antidepressiva. Gegeven dat patinten met
behandelresistente depressie gekenmerkt worden door meer uitgesproken abnormaliteiten
in het glutaminerge systeem (Sanacora et al., 2008; Mathew et al., 2012; Price et al., 2009),
verschilt deze subgroep vermoedelijk van andere groepen depressieve patinten, zowel
m.b.t. verschillen in de onderliggende neurobiologie als in de specifieke
psychofarmacologische reacties (Zarate et al., 2006). Dit gegeven brengt praktische
implicaties mee m.b.t. de generaliseerbaarheid van de gevonden resultaten naar andere
populaties met depressie. Maar ondanks de methodologische beperkingen rapporteerde
elke studie wel een gelijkaardig patroon in de snelheid van het optreden van de
therapeutische effecten, gemiddeld 230 min. na een infusie, ongeacht de grootte en
duurzaamheid van de respons of de ernst van de depressie.
Gegeven de mogelijke implicaties van deze resultaten voor de klinische praktijk, is er dus
nood aan het repliceren van deze bevindingen a.d.h.v. meer gecontroleerde n longitudinale
studies. Belangrijke aandachtspunten hierbij zijn: inclusie van verschillende populaties met
depressie (o.a. ook inclusie van comorbiditeiten), gebruik van een actief placebo als
controleconditie, toepassen van verschillende dosissen, inlassen van andere tijdsintervallen
(bij repeated- dose), onderzoek naar andere mogelijke toedieningswijzen, en ook trachten
de gevaren op lange termijn m.b.t. de impact ervan op cognitief functioneren meer te
specifiren.
49

Omdat niet geweten is welke specifieke karakteristieken in een populatie een modulerende
invloed kunnen uitoefenen op de antidepressieve werking van ketamine, vereist een
potentile implementatie van NMDA antagonisten in de klinische praktijk eerst een beter
inzicht in deze factoren, en ook een beter begrip in de onderliggende werkingsmechanismen (Mathew et al., 2012). Toekomstig onderzoek zal zich o.a. moeten richten op
het identificeren van biologische markers die geassocieerd zijn met een snelle en effectieve
werking van ketamine. Gegeven het optreden van onaangename bijwerkingen en de
mogelijke gevaren geassocieerd met het chronisch toedienen van ketamine op lange
termijn, is onderzoek naar andere glutaminerge modulerende agenten met een meer
specifieke werken zeker aan te raden.
Het is duidelijk dat onderzoek naar nieuwe, glutamaat modulerende antidepressiva
momenteel nog in zijn kinderschoenen staat. De vele beperkingen van de besproken studies
(beperkte validiteit wegens o.a. kleine steekproefgroottes, veelal open- label karakter,
gebrek aan gerandomiseerde en adequate placebo- gecontroleerde designs, gebruik van
verschillende procedures, beperkte tijdsduur van de studies, beperkte follow- up, ...) maken
het moeilijk om de verschillende resultaten met elkaar te kunnen vergelijken, en staan een
algemene conclusie m.b.t. de effectiviteit van ketamine in de weg.
Samengevat impliceren deze resultaten dat het toepassen van ketamine als mogelijke
behandeling bij majeure depressie nog steeds een zeer experimentele behandeling blijft,
waardoor een implementatie in de klinische praktijk voorbarig is, en gegeven de potentile
risicos m.b.t. veiligheid van ketamine, de toepassing ervan ook nog niet te rechtvaardigen is.

50

5. REFERENTIELIJST
Aalto, S., Hirvonen, J., Kajander, J. et al. (2002). Ketamine does not decrease striatal
dopamine D2 receptor binding in man. Psychopharmacology, 164 (4), 401406.
Aan het Rot, M., Collins, K.A., Murrough, J.W., et al. (2010). Safety and efficacy of
repeated-dose intravenous ketamine for treatment-resistant depression.
Biol Psychiatry, 67, 139- 145.
Aguado, L., San Antonio, A., Perez, L., del Valle, R., Gomez, J. (1994). Effects of the
NMDA receptor antagonist ketamine on flavor memory: conditioned aversion,
latent inhibition, and habituation of neophobia. Behav Neural Biol, 61, 271-281.
Altamura, C., Maes, M., Dai, J. & Meltzer, H.Y. (1995). Plasma concentrations of
excicatory amino acids, serine, glycine, taurine and histidine in major
depression. Eur. Neuropsychopharmacology, 5, 71-75.
Banich, M.T. (2004). Chapter 2: How neurons communicate. Cognitive Neuroscience and
Neuropsychologie (40-61). Boston: Houghton Mifflin.
Barbon, A., Popoli, M., La Via, L., Moraschi, S., Vallini, I., Tardito, D., Tiraboschi, E.,
Musazzi, L., Giambelli, R., Pennarelli, M., Racagni, G., Barlati, S. (2006).
Regulation of editing and expression of glutamate -amino-propionic-acid
(AMPA)/kainate receptors by antidepressant drugs. Biol. Psychiat., 59, 713720.
Baune, B. T., Adrian, I., & Jacobi, F. (2007). Medical disorders affect health outcome
and general functioning depending on comorbid major depression in the
general population. Journal Psychosom Res, 62(2), 109-118.
Beerthuizen, A., Huygen, F.J., Wit, R. (2004). De invloed van psychologische factoren op
ontstaan en beloop van CRPS type 1: een systemisch literatuur onderzoek. Pijn
Info, 9, 15-28.
Benveniste, H. (1991). The excitotoxine hypotheses in relation to cerebral ischemia.
Cer Vasc & Brain Metabolism Reviews, 3, 213-245.
51

Berman, R.M., Cappiello, A., Anand, A. et al. (2000). Antidepressant effects of ketamine in
depressed patients. Biol Psychiatry, 47, 351-354.
Bigge, C.F. (1999). Ionotropic glutamate receptors. Current Opinion in Chemical Biology,
3(4), 441-441.
Bloch, R.G. et al. (1954). The clinical effects of isoniazid and iproniazid in the
treatment of pulmonary tuberculosis. Ann. Intern. Med., 40, 881-900.
Blom, M.B.J., Spijker, J., van Dyck, R. (2003). Hoofdstuk 2: Chronische depressie:
Biologische en psychologische determinanten. Behandelstrategien bij
chronische depressie en dysthemie (12-57). Houten, NL: Bohn Stafleu Van
Loghum.
Bonanno, G., Giambelli, R., Raiteri, L., Tiraboschi, E., Zappettini, S., Mussazzi, L., Raiteri,
M., Racagni, G., Popoli, M. (2005). Chronic antidepressants reduce
depolarization evoked glutamate release and protein interactions favouring
formation of SNARE complex in hippocampus. J. Neurosci., 25, 3270-3279.
Boyce-Rustav, J.M., Holmes, A. (2006). Ethanol-related behaviors in mice lacking the
NMDA receptor NR2A subunit. Psychopharmacology, 187, 455-466.
Boyer, P.A., Skolnick, P., Fossom, L.H. (1998). Chronic administration of imipramine
and citalopram alters the expression of NMDA receptor subunit mRNAs in
mouse brain. A quantitative in situ hybridization study. J. Mol. Neurosci., 10,
219-233.
Brown, G.K., Beck, A.T., Steer, R.A., Grisham, J.R. (2000). Risk factors for suicide in
psychiatric outpatients: A 20-year prospective study. Journal of Consulting
and Clinical Psychology, 68, 371-377.
Bruffaerts, R., Bonnewyn, A., Van Oyen, H., Demarest, S., Demyttenaere, K. (2004).
Prevalentie van Mentale Stoornissen in de Belgische bevolking: Resultaten
van de European study on Epidemology of Mental Disorders. Tijdschrift voor
Geneeskunde, 60(2), 75-85.

52

Brysbaert, M. (2006). Hoofdstuk 2: De Biologie van het gedrag. Psychologie, 47-93.

Gent: Academia Press.
Choi, D. W. (1987). Ionic dependence of glutamate neurotoxicity. The Journal of
Neuroscience, 7(2), 369-379.
Collingridge, G.L., Bliss, T.V. (1995). Memories of NMDA receptors and LTP. Trends
Neuroscience, 18, 54-56.
Correll, G.E., Muir, J.J., Harbut, R.E. (2003). Use of ketamine infusion in patients with
complex regional pain syndrome. J Pain, 3, 17.

Correll, G.E., Maleki, J., Graceley, E.J., Muir, J.J., Harbut, R.E. (2002). Sub-anaesthetic
ketamine infusion therapy: Aretrospective analysis of a novel therapeutic
approach state of depressed patients. Anesth Analg, 95, 114-118.

Correll, G.E. et al. (2006). Two case studies of patients with major depressive disorder given
low- dose (subanesthetic) ketamine infusions. Pain Medicine, 7, 92-95.

Curran, H.V., Morgan, C.J.A. (2000). Cognitive, dissociative and psychogenetic effects
of ketamine on recreational users on the night of drug use and three days
later. Addiction, 95, 575-590.

D Hooge, R. (2008). De zenuwcel. Zakboek neurofysiologie. Leuven: Acco.

Dalgarno, P.J., Shewan, D. (1996). Illicit use of ketamine in Scotland. Journal of
Psychoactive Drugs, 28 (2), 191-199.
De Graaf, R.A., Mason, G.F., Patel, A.B., Behar, K.L., Rothman, D.L. (2003). In vivo H(C)-NMR spectroscopy of cerebral metabolism. NMR Biomed, 16, 339-357.
Diazgranados, N., Ibrahim, L., Brutsche, N., Newberg, N., Kronstein, P., Khalife, S.,
Kammerer, W., Quezado, Z., Luckenbaugh, D., Salvadore, G., Machado-Vieira,
R. Manji, H.K., Zarate, C. (2010). A Randomized Add-on Trial of an N-methyl-D-

53

aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Bipolar Depression. Ach Gen

Psychiatry, 67, 793-802.
DiazGranados, N., Ibrahim, I., Brutsche, N.E., et al. (2010). Rapid resolution of suicidal
ideation after a single infusion of ketamine in patients with treatment-resistant
major depression. J Clin Psychiatry, 71(12), 1605-1611.
Dillon, P., Copeland, J., Jansen, K. (2003). Patterns of use and harms associated with
non- medical ketamine use. Drug and Alcohol Dependence, 69, 23-28.
Dotson, J.W., Ackerman, D.L., West, L.J. (1995). Ketamine abuse. Journal of Drug
Issues, 25 (4), 751-757.
Entsuah, A.R., Huang, H., Thase, M.E. (2001). Response and remission rates in different
subpopulations with major depressive disorder administered venlaxafine,
selective serotonin reuptake inhibitors, or placebo. J Clin Psychiatry, 66, 974-981.
Fava, M. (2003). Diagnosis and definition of treatment-resistant depression. Biol
Psychiatry, 53, 649-659.
Fink, M. (1990). The 1990 APA Task Force Report: a quiet revolution. Conculs Ther, 6, 7578.
Garcia, L.S., Comim, C.M., Valvassori, S.S., et al. (2008). Acute administration of ketamine
induces antidepressant-like effects in the forced swimming test and increases
BDNF levels in the rat hippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,
32, 140-144.
Gelmers, H.J. (2010). Neurologie. Assen: Van Gorcum.
Gill, S., Pulido, O. (2005). Glutamate Receptors: An Overview. Glutamate Receptors in
Peripheral Tissue: Excitatory Transmission Outside the CNS, 9-11. New York, NY:
Plenum Publishers.
Green, S.M., Rothrock, S.G., Lynch, E.L., Ho, M., Harris, T., Hestdalen, R., et al. (1998).
Intramuscular ketamine for pediatric sedation in the emergency department:
safety profile in 1,022 cases. Ann Emerg Med, 31 (6),688-697.
54

Greenwald, A.G., Poehlman, T.A., Uhlmann, E.L., Banaji, M.R. (2009). Understanding and using the Implicit Association Test: III. Meta-Analysis of predictive
validity. Journal of Personality and Social Psychology, 97, 17-41.
Harbut, R.E., Correll, G.E. (2002). Successful treatment of a nine-year case of complex
regional pain syndrome type-1 (reflex sympathetic dystrophy) with intravenous
ketamine-infusion therapy in a warfarinanticoagulated adult female patient.
Pain Med, 3, 147-155.

Harrison, N.L., Simmonds, M.A. (1985). Quantative studies on some antagonists of Nmethyl-D-aspartate in slices of rat cerebral cortex. Br J Pharmacol, 84, 381-391.
Hashimoto, K., Sawa, A. & Iyo, M. (2007). Increased levels of glutamate in brains
from patients with mood disorders. Biol. Psychiatry, 62, 1310-1316.
Hasler, G., van der Veen, J.W., Tumonis, T., Meyers, N., Shen, J., Drevets, W.C. (2007)
Reduced prefrontal glutamate/glutamine and y-aminobutyric acid levels in major
depression determined using proton magnetic resonance spectroscopy. Arch Gen
Psychiatry, 64, 193-200.
Healy, D. (2000). Chapter 2: The Discovery of Antidepressants. The Antidepressant
Era. (43-78). Cambridge: Harvard University Press.
Hindmarch, I. (2001). Expanding the horizons of depression: beyond the monoamine
hypothesis. Human Psychopharmacology Clin Exp, 16, 203-218.
Ibramhim, L., Diazgranados, N., Luckenbaugh, D.A., Machado- Vieira, R., Baumann, J.,
Mallinger, A.G., Zarate Jr., C.A. (2011). Rapid decrease in depressive symptoms
with an N-methyl-D-aspartate antagonist in ECT-resistant major depression.
Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 35, 1155-1159.
Jansen, K.L.R. (2000). Ketamine, Dreams and Realities. Florida: Multidisciplinary
Association for Psychedelic Studies.
Jick, H., Kaye, J.A., Jick, S.S. (2004). Antidepressants and the risk of suicidal
behaviors. JAMA, 292, 338-343.
55

Judd, L.L., Akiskal, H.S., Schettler, P.J., et al. (2002). The long-term natural history of
the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry,
59, 530-537.
Karasawa, J., Shimazaki, T., Kawashima, N., Chaki, S. (2005). AMPA receptor stimulation
mediates the antidepressant- like effect of a group II metabotropic glutamate
receptor antagonist. Brain Res, 1042, 92-98.
Kaufmann, I., Eisner, C., Richter, P., Huge, V., Beyer, A., Chouker, A., Schelling, G.,
Thiel, M. (2007). Psychoneuroendocrine stress response may impair
neutrophil function in complex regional pain syndrome. Clin Immunol, 125,
103-111.
Kerssemakers, R., van Meerten, R. (2008). Ketamine. Drugsverslaving en Alcoholisme
(389-394). Houten: Bohn Stafleu van Loghum.
Kessler, R.C., Akiskal, H.S., Ames, M., Birnbaum, H., Greenberg, P., Hirshfeld, R. M., et al.
(2006). Prevalence and effects of mood disorders on work performance in a
nationally representative sample of U.S. workers. American Journal of Psychiatry,
163(9), 1561-1568.
Kessler, R.C., Chiu, W.T., Demler, O., Merikangas, K.R., Walters, E.E. (2005).
Prevalence, severity and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the
National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry, 62, 617-627.
Krystal, J.H., Petrakis, I.L., Limoncelli, D., Webb, E., Gueorgueva, R., DSouza, D.C.,
Boutros, N.N., Trevisan, L., Charney, D.S. (2003). Altered NMDA glutamate
receptor antagonist response in recovering ethanol-dependent patients.
Neuropsychopharmacology, 28, 2020-2028.
Krystal, J.H., Petrakis, I.L., Krupitsky, E., Schutz, C., Trevisan, L., DSouza, D.C. (2003).
NMDA receptor antagonism and the ethanol intoxication signal: From
alcoholism risk to pharmacotherapy. Annual NY Acad Sci, 1003, 176-184.
Leary, M.R. (2008). Chapter 10: Analyzing Experimental Data (246-253). Introduction to
Behavioral Research Methods. Boston, MA: Pearson Education.
56

Loomer, H.P., Saunders, J.C. & Kline, N.S. (1957). A clinical and pharmacodynamics
evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr. Res. Rep. Am. Psychiatr.
Assoc., 8, 129-141.
Lopez-Munoz, F., Alamo, C. (2009). Monoaminergic Neurotransmission: The History of
the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Current Pharmaceutical
Design, 15, 1563-1586.
Machado- Vieira, R., Salvadore, G., Luckenbaugh, D.A., Manji, H.K., Zarate, C.A. Jr. (2008).
Rapid onset of antidepressant action: A new paradigm in the research and
treatment of major depressive disorder. J Clin Psychiatry, 69, 946-958.
Machado- Vieira, R., Manji, H. K., Zarate, C.A. (2009). The role of the tripartite
glutamatergic synapse in the pathophysiology and therapeutics of mood
disorders. Neuroscientist, 15 (5), 525-539.
Machado, M., Iskedijan, M., Ruiz, I., Einarson, T.R. (2006). Remission, dropouts, and
adverse drug reaction rates in major depressive disorder: a meta-analysis of
head-to-head trials. Curr Med Res Opin, 22, 1825-1837.
Maeng, S., Zarate, C.A. (2007). The role of glutamate in mood disorders: results from
ketamine in major depression study and the presumed cellular mechanism
underlying its antidepressant effect. Curr Psychiatry Rep, 9, 467-474.
Maeng, S., Zarate, Jr. C.A., Du, J., et al. (2008). Cellular mechanisms underlying the
antidepressant effects of ketamine; role of alpha-amino-3-hydroxy-5methylisoxazole-4-propionic acid receptors. Biol Psychiatry, 63, 349-352.
Maes, M., Verkerk, R., Vandoolaeghe, E., Lin, A. & Scharpe, S. (1998). Serum levels of
excicatory amino acids, serine, glycine, histidine, threonine, taurine, alanine
andarginine in treatment-resistant depression: Modulation by treatment with
antidepressants and prediction of clinical responsivity. Acta Psychiatr. Scan., 97,
302- 308.
Malhotra, S., Santosh, P.J. (1996). Loading dose imipraminenew approach to
pharmacotherapy of melancholic depression. J Psychiatric Res, 30, 5158.
57

Manji, H.K., McNamara, R., Chen, G., et al. (1999). Signaling pathways in the brain:
cellular transduction of mood stabilization in the treatment of manicdepressive illness. Aust N Z J Psychiatry, 33, 65-83.
Mathew, S.J., Murrough, J.W., aan het Rot, M., Collins, K.A., Reich, D.L., Charney, D.S.
(2010). Riluzole for relapse prevention following intravenous ketamine in
treatment-resistant depression: A pilot randomized, placebo- controlled
continuation trial. Int J Neuropsychopharmacol, 13, 71-82.
Mathew, S. J., Shah, A., Lapidus, K., Clark, C., et al. (2012). Ketamine for TreatmentResistant Unipolar Depression: Current Evidence. CNS Drugs, 26 (3), 189204.
Mickley, G.A., Schaldach, M.A., Snyder, K.J., et al. (1998). Ketamine blocks a
conditioned taste aversion (CTA) in neonatal rats. Physiol Behav, 64, 381390.
Moller, H. J., Volz, H.P. (1996). Drug treatment of depression in the 1990s. An overview of
achievements and future possibilities. Drugs, 52, 625-638.
Morgan, C.J.A., Curran, H.V. (2006). Acute and chronic effects of ketamine upon
human memory: a review. Psychopharmacology, 188 (4), 408-424.
Morgan, C.J.A., Mofeez, A., Brandner, B., Bromley, L., Curran, H.V. (2004). Acute
Effects of ketamine on memory systems and psychotic symptoms in
healthy volunteers. Neuropsychopharmacology 29, 208-218.
Morgan, C.J.A., Mofeez, A., Brandner, B., Bromley, L., Curran, H.V. (2004). Ketamine
impairs response inhibition and is positively reinforcing in healthy
volunteers: a doseresponse study. Psychopharmacology, 172, 298-308.
Morgan, C.J.A., Monaghan, L., Curran, H.V. (2004). Beyond the K-hole: a 3-year
longitudinal investigation of the cognitive and subjective effects of ketamine in
recreational users who have substantially reduced their use of the drug.
Addiction, 99, 1450-1461.

58

Morgan, C.J.A., Muetzelfeldt, L., Curran, H.V. (2009) Consequences of chronic ketamine
self-administration upon neurocognitive function and psychological wellbeing: a
1-year longitudinal study. Addiction, 105, 121-133.
Moussavi, S., Chatterij, S., Verdes, E., Tandon, A., Patel, V., Ustun, B. (2007).
Depression, chronic diseases, and decrements in health: results from the
World Health Surveys. The Lancet, 370, 851-858.
Murray.C, Lopez, A. D. (1996). Evidence-based health policy- lessens from the Global
Burden of Disease Study. Science, 274, 740-743.
Murrough, J.W., Perez, A.M., Pillemer, S., Stern, J., Parides, M.K., aan het Rot, M.,
Collins, K.A., Mathew, S.J., Charney, D.S., Iosifescu, D.V. (2012) Rapid and
longer- term antidepressant effects of repeated ketamine infusions in treatmentresistant major depression. Biol Psychiatry, Article in press.
Nierenberg, A.A. et al. (2006). Treatment-resistant bipolar depression: a STEP-BD
equipoise randomized effectiveness trial of antidepressant augmentation
with lamotrigine, inositol or risperidone. Am J Psychiatry, 163, 210-216.
Nock, M.K., Park, J.M., Finn, C.T., Deliberto, T.L., Dour, H.J., Banaji, M.R. (2010).
Measuring the Suicidal Mind: Implicit Cognition Predicts Suicidal Behavior.
Psychological Science, 21, 511-517.
Nowak, G., Trullas, R., Layer, R.T., Skolnick, P., Paul, I.A. (1993). Adaptive changes in
the N-methyl-D-aspartate receptor complex after chronic treatment with
imipramine and 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid. J. Pharmacol. Exp.
Ther., 265, 1380-1386.
Olney, J.W., Labruyere, J., Wang, G., Wozniak, D.F., Price, M.T., Sesma, M.A. (1991).
NMDA antagonist neurotoxicity: Mechanism and prevention. Science, 254,
1515-1518.
Orrego, F., Villanueva, S. (1993). The chemical nature of the main central excitatory
transmitter: a critical appraisal based upon release studies and synaptic vesicle
localization. Neuroscience, 56, 539-555.
59

Owen, J.C.E., Whitton, P.S. (2006). Chronic treatment with antidepressant drugs
reversibly alters NMDA mediated regulation of extracellular 5-HT in rat frontal
cortex. Brain Res. Bull., 70, 62-67.
Pagnin, D., de Queiroz, V., Pini, S., Cassano, G.B. (2004). Efficacy of ECT in depression: a
meta-analytic review. Journal ECT, 20, 13-20.
Pallotta, M., Segieth, J., Sadideen, F., Whitton, P.S. (2001). Repeated but not acute
clomipramine decreases the effect of N-methyl-D-aspartate receptor activation
on serotonergic transmission between the raphe nuclei and frontal cortex.
Neuropharmacology, 41, 294-300.
Passie, T., Karst, M., Wiese, B., Emrich, H.M., Schneider, U. (2005). Effects of
Different Subanesthetic Doses of (S)-Ketamine on Neuropsychology,
Psychopathology, and State of Counsciousness in Man. Neuropsychobiology,
51, 226-233.
Paul, I.A., Nowak, G., Layer, R.T., Popik, P., Skolnick, P. (1994). Adaptation of the Nmethyl-D-aspartate receptor complex following chronic antidepressant
treatments. J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 95-102.
Paul, I.A., Skolnick, P. (2003). Glutamate and depression: clinical and preclinical studies.
Ann. N.Y. Acad. Sci., 100, 250-272.
Petrakis, I.L., Limoncelli, D., Gueorguieva, R., Jatlow, P., Boutros, N.N., Trevisan, L. et al.
(2004). Altered NMDA glutamate receptor antagonist response in individuals with
a family vulnerability to alcoholism. Am J Psychiatry, 161, 1776-1782.
Phelps, L.E., Brutsche, N.E., Moral, J.R., Luckenbaugh, D.A., Manji, H.K., Zarate, C.A.
(2009). Family history of alcohol dependence and initial antidepressant response
to an N-methyl-D-aspartate antagonist. Biol Psychiatry, 65, 181-184.
Price, R. B., Shungu, D.C., Mao, X., et al. (2009). Amino acid neurotransmitter
concentrations in anterior cingulate and occipital cortex in symptomatic patients
with major depression: relationship to treatment resistance. Biol.
Psychiatry, 65 (9), 792-800.
60

Price, R. B., Nock, M.K., Charney, D.S., Mathew, S.J. (2009). Effects of intravenous
ketamine on explicit and implicit measures of suicidality in treatment- resistant
depression. Biol Psychiatry, 66, 522-526.
Rogers, K. (Ed.). (2011). Chapter 3: Psychotropic and Hallucinogenic Drugs. Substance Use
and Abuse (45-71). New York: Britannica Educational Publishing.
Rowland, L.M., Astur, R.S., Jung, R.E., Bustillo, J.R., Lauriello, J., Yeo, R.A. (2005).
Selective cognitive impairments associated with NMDA receptor blockade in
humans. Neuropsychopharmacology, 30, 633-639.
Sallee, F.R, Vrindavanam, N.S., Deas-Nesmith, D., Carson, S.W., Sethuraman, G. (1997). Pulse
intravenous clomipramine for depressed adolescents: Double-blind, controlled trial.
Am J Psychiatry, 154, 668673.
Sanacora, G., Rothman, D.L., Mason, G., Krystal, J.H. (2003). Clinical studies implementing
glutamate neurotransmission in mood disorders. Ann N Y Acad Sci, 1003, 292308.
Sanacora, G., Zarate, C., Krystal, J.H., Manji, H.K. (2008). Targeting the glutamatergic
system to develop novel, improved therapeutics for mood disorders. Nature
reviews Drug discovery, 7, 426-437.
Sapolsky, R.M. (2000). The possibility of neurotoxicity in the hippocampus in major
depression: a primer on neuron death. Biol Psychiatry, 48, 755-765.
Schloesser, R.J., Huang, J., Klein, S.P., Manji, H.K. (2008). Cellular Plasticity Cascades in the
Pathophysiology and Treatment of Bipolar Disorder. Neuropsychopharmacology
Reviews, 33, 110-133.
Schumann, G., Johann, M., Frank, J., et al. (2008). Systematic analysis of glutamatergic
neurotransmission genes in alcohol dependence and adolescent risky drinking
behavior. Arch Gen Psychiatry, 65, 826838.
Schttler, J., Schwilden, H. (2008). History. Modern Anesthetics (314-318). Verlag,
Berlin, Heidelberg: Springer.

61

Sheline, Y. (2000). 3D MRI studies of neuroanatomic changes in unipolar major

depression: the role of stress and medical comorbidity. Biol Psychiatry, 48,
791-800.
Silvestre, J. S., Nadal, R., Pallares, M., Ferre, N. (1997). Acute effects of ketamine in
the holeboard, the elevated-plus maze, and the social interaction test in Wistar
rats. Depress Anxiety, 5, 29-33.
Sinner, B., Graf, B.M. (2008). Ketamine. Handb Exp Pharmacol, 182, 313-333.
Skolnick, P. (2002). Modulation of Glutamate Receptors: Strategies for the
Development of Novel Antidepressants. Amino Acids, 23, 153-159.
Slikker, W. Jr., Chang, L.W. (1998). Chapter 15: The N-methyl-D-aspartate Receptor
Physiology and Neurotoxicology in the Development Brain. Handbook of
Developmental Neurotoxicology (285-304). London, UK: Academic Press.
Stahl, S.M. (2008). Chapter 1: Mood Disorders. Depression and Bipolar Disorder:
Stahls essential psychopharmacology (1-59). New York, NY: Cambridge
University Press.
Steeman, J. (1991). Werkingsterrein van psychofarmaca Van neuroanatomie tot
neurotransmissie. Psychofarmaca en Therapie,19-41. Leuven, Apeldoorn:
Garant.
Stone, M., Laughren, T., Jones, M.L., Levenson, M., Holland, P.C., Hughes, A., Hammad,
T.A., Temple, R., Rochester, G. (2009). Risk of suicidality in clinical trials of
antidepressants in adults: analysis of proprietary data submitted to US Food and
Drug Administration. Britisch Medical Journal, 339, 1-10.
Szanto, K., Mulsant, B.H., Houck, P., Dew, M.A., Reynolds, C.F. (2003). Occurrence and
course of sucidality during short-term treatment of late-life depression. Arch Gen
Psychiatry, 60, 610-617.
Thase, M.E., Rush, A.J. (1997). When at first you dont succeed: sequential
strategies for antidepressant nonresponders. J Clin Psychiatry, 58, 23-29.

62

Thase, M.E., Haight, B.R., Richard, N., Rockett, C.B., Mitton, M., Modell, J.G., Van
Meter, S., Harriet, A.E., Wang, Y. (2005). Remission rates following antidepressant
therapy with bupropion or selective serotonin reuptake inhibitors: a metaanalysis of original data from 7 randomized controlled trials. J Clin Psychiatry, 66,
974-987.
Triverdi, M.H., Rush, A.J., Wisniewski, S.R., Nierenberg, A.A., Warden, D., Ritz, L., et al.
(2006). Evaluation of outcomes with citalopram for depression using
measurement-based-care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J
Psychiatry, 16, 28-40.
Tsai, G., Gastfriend, D.R., Coyle, J.T. (1995). The glutamatergic basis of human alcoholism.
Am J Psychiatry, 152, 332-340.
Van Ree, J.M., Breimer, D.D. (2006). 2: Absorptie en toedieningswegen. Algemene
farmacologie (17-46). Amsterdam, NL: Reed Business.
Wolters, E. Ch., Groenewegen, H.J. (2004). Neurologie. Structuur, functie en
dysfunctie van het zenuwstelsel. Loghum: Bohn Stafleu van Loghum.
Wong, M.L., Licino, J. (2004). From Monoamines to Genomic Targets: A Paradigm
Shift for Drug Discovery in Depression. Nature reviews Drug Discovery, 3,
136-151.
Zarate, Jr., C.A., Du, J., Quiroz, J., Gray, N.A., Denicoff, K.D., Singh, J., Chaney, D.S.,
Manji, H.K. (2003). Regulation of cellular plasticity cascades in the
pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic
system. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1003, 279-291.
Zarate, C., Quiroz, J., Payne, J., Manji, H.K. (2002). Modulators of the glutamergic
system: implications for the development of improved therapeutics in mood
disorders. Psychofarmacol Bull, 36, 35-89.
Zarate, C. Jr., Singh, B., Carlson, P., Brutsche, N., Ameli, R., Luckenbaugh, D., Charney, D.,
Manji, H.K. (2006). A Randomized Trial of an N-methyl-D- aspartate Antagonist in
Treatment-Resistant Major Depression. Arch Gen Psychiatry, 63, 856-864.
63

Zarate, C. Jr., Machado-Vieira, R., Henter, I., Ibrahim, L., Diazgranados, N., Salvadore, G.
(2010). Glutamergic Modulators: The Future of Treating Mood Disorders? Harv
Rev Psychiatry, 18(5), 293-303.

64