FarMaco VigiLancia

Ministerio de Salud Pblica y Asistencia Social
Programa Nacional de Farmacovigilancia
Documento Reproducido para uso

docente PARA FARMACOLGIA CLINICA
MINISTERIO DE SALUD PUBLICA Y ASISTENCIA SOCIAL

PROGRAMA NACIONAL DE FARMACOVIGILANCIA
FARMACOVIGILANCIA

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INTRODUCCION
La Farmacovigilancia es una actividad de Salud Publica destinada a la Identificacin, Evaluacin y Prevencin de
los riesgos asociados a los Medicamentos una vez comercializados. Como tal est orientada inevitablemente a
la toma de decisiones que permitan mantener la relacin Beneficio-Riesgo de los medicamentos en una
situacin favorable, o bien suspender su uso cuando esto no sea posible.
Para cumplir este cometido la Farmacovigilancia obtiene la informacin de diversas fuentes, pero su principal
soporte cientfico la constituye la Farmacoepidemiologa, ciencia que utiliza el conocimiento, mtodo y
razonamiento epidemiolgicos para el estudio del uso y de los efectos del uso de los medicamentos. A veces se
produce cierta confusin entre ambas disciplinas, pero no hay solapamiento posible: Farmacoepidemiologa y
Framacovigilancia estn situadas a distinto nivel. Entre ellas existe la misma relacin que hay entre la
Epidemiologa y la Salud Publica: la primera dedicada a la formulacin de Hiptesis y su refutacin emprica, y
la segunda orientada a la accin.
Los procesos que integran la Farmacovigilancia pueden agruparse desde un punto de vista operativo en dos
fases: 1) El anlisis de riesgos y 2) La gestin de riesgos.
1.
EL ORIGEN DE LA FARMACOVIGILANCIA
Los medicamentos son venenos tiles. De esta manera tan simple como efectiva describe el farmaclogo ingles
James W. Black, premio Novel de Medicina, las dos caras indivisibles que poseen todos los medicamentos,
capaces de aliviar o curar enfermedades, pero tambin de causar dao si concurren circunstancias que lo
favorezcan. Esta dualidad del medicamento se conoce, en realidad, desde muy antiguo, pero no es hasta bien
avanzado el presente siglo, que tanto la sociedad como los cientficos y los gobiernos toman verdadera
conciencia de los efectos nocivos de los medicamentos como un problema de Salud Publica, precisamente
cuando la industrializacin de los medicamentos permite la difusin de los mismos a amplias capas de la
sociedad como un producto mas de consumo.
La primera advertencia seria sobre los riesgos de los medicamentos tiene lugar en los Estados Unidos en 1937,
cuando un elixir de Sulfonamida produce la muerte de 107 personas, en su mayora nios, debido al
Dietilenglicol que se utilizaba como excipiente en su preparacin. Este episodio provoca que se dicten normas
legales para supervisar la seguridad de los medicamentos antes de su distribucin, fin para el que se crea en
los Estados Unidos la Food and Drug Administartion, la Primera agencia reguladora de medicamentos que
aparece en el mundo.
La segunda advertencia tiene a Europa como escenario. Estamos a comienzo de la dcada de los sesenta,
cuando la llamada Revolucin de los medicamentos se encuentra en pleno apogeo y la confianza en ellos y
en las posibilidades del hombre para combatir las enfermedades paracen ilimitadas. Nada menos que unos 70
principios activos nuevos se introducan cada ao ( hoy no son mas de 30) En este clima de euforia tiene lugar
en Alemania un brote de una malformacin congnita que hasta entonces era extraordinariamente rara,
llamada Meromelia o Focomelia. En 1958 se describa el primer caso, en 1959 eran ya 17, 129 en 1960 y 477 en
1961. El brote no pareca confinado a Alemania y empezaron a describirse casos tambin en Gran Bretaa y

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Australia. Inicialmente se pens en factores hereditarios, pero su carcter epidmico indujo a pensar en la
intervencin de factores externos: infecciones vricas, radiaciones, alimentos... En Noviembre de 1961, W.
Lenz, en una reunin de la Sociedad de Pediatra de Rumania, sugiri la asociacin entre la malformacin y el
uso de un medicamento durante el embarazo. Era este frmaco un hipntico no barbitrico que haba
alcanzado por la poca una enorme popularidad debido a que presentaba en margen de seguridad en
sobredosificacion mucho mas elevado que los barbitricos. Tan seguro pareca que se recomendaba su uso
incluso en nios y tambin en mujeres embarazadas, aprovechando en ellas un cierto efecto antiemtico. Lenz
lleg a la conclusin de la asociacin despus de un estudio en el que entrevist a 46 mujeres que haban
tenido nios malformados (casos), y ha 300 mujeres con nios normales (controles) y les pregunto sobre la
ingestin de Talidomida entre la cuarta y la novena semana de embarazo. De los casos, 41 contestaron
afirmativamente y ninguna entre los controles. La asociacin pareca por tanto fuerte. El 27 de Noviembre de
1961 se retiraba el medicamento de Alemania y sucesivamente despus en otros pases. No se conoce con
precisin las consecuencias de este accidente pero se estima que nacieron en todo el mundo mas de 10.000
nios malformados la mitad de los cuales murieron por malformaciones incompatibles con la vida. El Desastre
de la Talidomida, como ha quedado acuado este trgico episodio para la historia, tuvo otras consecuencias,
esta vez positivas: 1) Los gobiernos empezaron a exigir a las compaas farmacuticas pruebas de toxicidad en
animales ms exhaustivas; 2) Los ensayos clnicos controlados se propusieron como herramienta bsica para
que los nuevos medicamentos demostraran eficacia y seguridad; 3) Se propusieron diversas estrategias para
evitar accidentes similares que tomaron cuerpo en lo que hoy se conoce como FARMACOVIGILANCIA. Otros
episodios de menor magnitud confirmaron la importancia de continuar el estudio de la seguridad de los
frmacos despus de su comercializacin.
2. EL RIESGO DE LOS MEDICAMENTOS
Cuando un medicamento se autoriza hoy da para su comercializacin se sabe mucho de l. Su actividad
farmacolgica y su toxicidad potencial se han probado exhaustivamente en diversas especies de animales, con
distintas dosis y tras diversos tipos de exposicin. Asimismo se ha ensayado en un promedio de 1,500 de seres
humanos para demostrar su eficacia a corto y medio plazo ( < 1 ao) en indicaciones mdicas concretas y
habitualmente a diferentes dosis. Estos ensayos han permitido tambin identificar y cuantificar una buena
parte de sus efectos adversos:
aquellos que ocurren con una frecuencia superior a 1 de cada 500 pacientes expuestos y que se presentan tras
periodos de exposicin cortos. Pero estos datos tienen tambin otra lectura, y es que aquellos efectos adversos
que ocurren con una frecuencia inferior a 1:500 o tienen una incidencia basal alta o requieren para producirse
periodos de exposicin o induccin prolongados, o bien ocurren especialmente en subpoblaciones que
habitualmente no participan en los ensayos clnicos, son esencialmente desconocidos cuando el frmaco
alcanza el mercado y, sin embargo, pueden ser lo suficientemente graves como para desequilibrar su relaci6n
beneficio-riesgo. As se explica que alrededor del 3% de los nuevos principios activos que se autorizan tengan
despus que ser retirados por razones primarias de seguridad y que una proporcin aun mayor sufra
modificaciones en sus condiciones de autorizacin.
2.1. Reacciones adversas a medicamentos: definicin y tipos
Una reaccin adversa es un efecto nocivo y no deseado que ocurre en el hombre a dosis empleadas para el
diagnstico, la profilaxis o teraputica; se excluyen por tanto las sobredosificaciones, ya sean accidentales o
con intencin suicida. Esta es la definicin del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la
Organizacin Mundial de Salud, sin duda la ms aceptada. Los trminos afectos adversos y efectos indeseables

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se pueden considerar sinnimos del primero. No lo son, en cambio, los trminos efecto colateral, efecto
secundado o efecto txico y debe rechazarse su uso. El trmino acontecimiento (que no "evento") adverso hace
referencia a cualquier suceso que sea nocivo para el paciente y que ocurre una vez iniciada la administracin de
un frmaco, tenga o no relacin causal con el es una practica habitual recoger acontecirnientos adversos en los
ensayos clnicos, pero su utilizacin fuera de un estudio formal no es una prctica aconsejable.
Hoy da es ya una costumbre distinguir entre dos grandes tipos de reacciones adversas, siguiendo la
clasificacion propuesta por Rawlins y Thompson en 1977: las reacciones adversas de tipo A (dcl ingles
Augmented) y las de tipo B (del ing1es Bizarre). En la tabla 2 se recogen sus caracteristicas mas importantes.
Las de tipo A: serian aquellas reacciones adversas explicables por el mecanismo de accin farmacolgica del
medicamento y que. por tanto, tendran una relacin directa con la dosis; un ejemplo podra ser la hipotensin
ortostatica producida por algunos antihipertensivos.
Las de tipo B: en cambio, no serian explicables por el mecanismo de accin del farmaco y aparecerian con
independencia de las dosis administradas, siendo por lo tanto atribuibles a una respuesta idiosincrasica del
organismo; sirvan como ejemplo las reacciones anafilcticas y, en general, las mediadas por mecanismos
inmunolgicos.
Reaccin adversa de tipo A
Relacionada con el mecanismo de accin del
Reaccin adversa de tipo B
No relacionada con el mecanismo de accin dcl
frmaco.
Dependiente de la dosis
Predecible
Conocida antes de la comercializacin
Frecuente
Menos grave (rara vez monartal)
Tabla 2.
frmaco
No dependiente de la dosis
Impredecible
Suele ser desconocida antes de la
comercializacin
Suele ser infrecuente

Grave (ocasionalmente mortal)
Tipos de reaccin adversa y Sus caracteristicas, segn la clasificacin de

Thompson modificada por los autores.
Rawlins y
Esta clasificacin es interesante porque explica de forma sencilla el problema de la prediccin de los efectos
adversos. Es fcil ver, por ejemplo, que las pruebas de toxicidad en animales bsicamente pondrn de
manifiesto las reacciones adversas de tipo A, y no todas, sino aquellas que sean objetvales; reacciones de
carcter subjetivo como las alucinaciones o la alteracin del gusto, pasaran desapercibidas. Para las reacciones
adversas de tipo B su capacidad predictiva es an menor, de tal manera que son frecuentes los falsos negativos
y los falsos positivos (notese que si los primeros conducen a probar en el hombre rnedicamentos que despues
se demuestran inseguros, los ultimos llevan a rechazar un numero incalculable de farmacos que podrian ser
eficaces y seguros para el hombre.
Siguiendo el mismo razonamiento, durante el desarrollo clinico del medicamento lo que debe esperarse es
poner de manifiesto la mayoria de las reacciones adversas de tipo A, pero solo aquellas de tipo B que sean
frecuentes, que ocurran tras periodos cortos de exposicion y que no sean especificas de subpoblaciones con
escasa o ninguna representacion en los ensayos clinicos.

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Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente prctica, y no tiene pretensiones de

exhaustividad; por ella es relativamente fcil encontrar reacciones adversas que no se ajustan estrictamente a
ninguno de los dos tipos o que tengan caracteristicas de ambos o, incluso, que siendo primero etiquetadas de
tipo B pasen a ser de tipo A cuando se conoce su naturaleza. Algunos autores queriendo dotar de
academicismo a esta clasificacion han ido aadiendo letras a la misma: C (del ingles Cumulated, reacciones que
se producen con dosis acumulativas), D (del ingles Delayed, reacciones que aparecen con un decalaje tras la
exposicion), pero restan claridad a la original, aunque le aaden mas precision.
Desde el punto de vista de la salud publica tiene interes distinguir entre reacciones adversas evitables y no
evitables. Las primeras ocurren por mediacion de un error que puede estar situado en alguno de los siguientes
pasos: fabricacin, suministro, prescripcin, dispensacin o administracin del medicamento, o bien por la no
aplicacion de medidas preventivas disponibles, por ejemplo la solicitud del nivel plasmatico de un farmaco o el
seguimiento frecuente de recuentos hematologicos cuando tales pruebas se hayan demostrado utiles para
prevenir o reducir la toxicidad. Algunas reacciones adversas consideradas inicialmente como no evitables, se
convierten en evitables a lo largo de la vida del farmaco, gracias al mayor conocimiento que se posee de su
naturaleza y de sus factores de riesgo.
2.2
El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentos
Se estima que las reacciones adversas a medicamentos son responsables del 1-3% de las consultas de atencion
primaria, el 3-4% el las consultas a los servicios de urgencias de los hospitales y el 4-6% de todos los ingresos
hospitalarios. Entre los pacientes hospitalizados, una proporcion que oscila segun los estudios entre el 10 y el
30%, presenta reacciones adversas durante su estancia en el hospital, lo que con frecuencia tiende a
prolongarla. Asimismo entre el 18 y el 29% de las readmisiones hospitalarias precoces son causadas por
reacciones adversas. En la poblacin general los datos son menos precisos y varian mucho de unos estudios a
otros, pero podemos asumir una incidencia de reacciones adversas entre los individuos expuestos a
medicamentos de entre el 5 y el 20%, en su mayor parte de caracter leve.
Muy pocos estudios han tratado de estimar la morbilidad evitable causada por reacciones adversas; los datos
disponibles apuntan a que al menos un tercio de las reacciones adversas que ocurren serian evitables, en su
mayoria debidas a errores de prescripcion, lo cual subraya la importancia de la educacion en farmacologia
clinica y terapeutica durante el pregrado y el postgrado de medicina. Otra forma de medir el impacto
sociosanitario de las reacciones adversas es a traves de lo que le cuestan a los servicios de salud en teminos
economicos. Se ha estimado, por ejemplo, que en un hospital de tercer nivel de 700 camas las lesiones debidas
al uso correcto e incorrecto de los medicamentos tienen un costo anual en los Estados Unidos de 3,8 millones
de dlares, de los cuales 1 millon se deberian a lesiones evitables. En la poblacin general, Johnson y Bootman
han calculado que los problemas relacionados con medicamentos (y aqui incluyen, ademas de las reacciones
adversas, la morbilidad derivada del uso inapropiado en general, del no tratamiento farrnacologico cuando esta
indicado, de la sobredosis y de las interacciones con otros rnedicamentos, con alimentos o con pruebas de
laboratorio) suponen en los Estados Unidos unos 76.600 millones de dolares al ao en gastos directos (Sin
contar, pues, la perdidia de productividad y castos intangibles), lo cual les situa entre los problemas medicos
que mas recursos consumen, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes o la obesidad.

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3. EL ANALISIS DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA

El termino riesgo se presta a cierta confusion. En epidemiologa se denomina riesgo a la probabilidad de un
acontecimiento (un dao, por ejemplo) tras la exposicin a un determinado agente. Sin embargo, en el lenguaje
coloquial riesgo tiene ademas otra dimensin: la magnitud del dao (su gravedad y duracin), de tal manera
que salemos aceptar que el riesgo aumenta no solo cuando aumenta su probabilidad, sino tambien cuando
aumenta su magnitud. En esta revisin se entender riesgo en este sentido amplio, aun reconociendo que el
componente cientficamente ms relevante es su probabilidad.
El anlisis de riesgos que se realiza en farmacovigilancia no difiere esencialmente del que se realiza en otras
reas donde se incorporan nuevas tecnologas que inciden de un modo u otro sobre la salud humana (figura 1).
El primer paso del anlisis consiste en la identificacin del riesgo, l segundo en su estimacin o
cuantificacin y el tercero en la evaluacin de su aceptabilidad social.
Habitualmente el anlisis de riesgos es realizado ntegramente por expertos, pero hay una demanda cada vez
mas insistente de incorporar en el tercer paso del analisis la valoracin de los propios ciudadanos afectados.
3.1 La identificacin del riesgo
Por identificacin de un riesgo se entiende aqu la deteccin de un nuevo problema de seguridad desconocido
antes de la comercializacin del medicamento, o al menos, la sospecha razonable de su existencia. Son diversas
las fuentes de informacin que ayudan a identificar nuevos riesgos de los medicamentos una vez
comercializados. En general, cualquier estudio puede aportar informacin relevante, desde pruebas realizadas
en animales como las de cancerognesis hasta estudios fomales en grandes poblaciones; pero sin duda, el
procedimiento mas habitual de identificacin de nuevos riesgos tras la comercializacin es la deteccin clinica
de casos individuales o series de casos en los que se sospecha que la enfermedad pudiera estar asociada al uso
de un farmaco. Encauzar de forma estructurada esta fuente de informacin tan relevante es lo que se
proponen los programas de notificacin espontnea.
3.1.1 Notificacin espontanea de casos individuales

La notificacin espontnea de sospechas de reacciones adversas por parte del profesional sanitario ha
demostrado ser el metodo ms eficiente para la identificacin de riesgos previamente no conocidos de los
medicamentos. Por ello, en muchos pases se han creado sistemas permanentes de informacin que
pretenden: (a) facilitar al profesional Sanitario la notificacin de sospechas de reacciones adversas a travs de
un sencillo formulario, (b) recoger y validar dicha informacin y (c) registrarla en una base de datos comn que
posibilite la generacin de "seales", manteniendo siempre la confidencialidad del paciente y del notificador.
Las "seales" eran constituidas por un grupo mas o menos numeroso de sospechas de una reaccin adversa
cuya asociacin con el medicamento no es conocida en su naturaleza o gravedad. En ocasiones una frecuencia
de notificacin mayor a la esperada puede ser origen tambin de una seal.
Sospechar de un medicamento como causa de una enfermedad es una tarea no exenta de dificultades. La
mayor parte de las reacciones adversas que se detectan como nuevas tras la comercializacin son de tipo B. En
ocasiones, cuando la enfermedad que aparece es tpicamente inducida por medicamentos, como algunas
reacciones cutneas graves (vgr. Sndrome de Stevens-Iohnson, necrolisis epidermica toxica), o hematolgicas
(vgr. agranulocitosis), el grado de sospecha del medico es elevado. Sin embargo, con cierta frecuencia las
reacciones adversas constituyen cuadros o enfermedades que no son tpicamente inducidas por frmacos ni
distinguibles de las que aparecen por otro tipo de causas. Es aqu donde la cuidadosa observacin, la

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perspicacia clnica y la mente critica del mdico juegan un papel fundamental. Tras este primer paso de
considerar la etiologa iatrognica cuando se realiza el diagnostico diferencial de cualquier cuadro clnico y de
valorarla como plausible, es necesario que l medico notifique dicha sospecha.
Las ventajas y limitaciones de la notificacin espontnea se muestran en la tabla 3. Los principales valores de
este mtodo son su sencillez y su carcter universal, ya qu potencialmente abarca a toda la poblacin, a todas
las reacciones adversas y a todos los medicamentos desde el comienzo mismo de la comercializacin. La
infranotificacin, por otra parte, es su taln de Aquiles.
Ventajas
Limitaciones
Mtodo sencillo
Abarca toda la poblacin
Abarca a todos los medicamentos desde el
comienzo de su comercializacin
No interfiere con los hbitos de prescripcin

Permite detectar reacciones adversas poco
La infranotificacin disminuye la sensibilidad

La tasa de notificacin no es constante
Dificil deteccin de reacciones adversas de
aparicin retardada
No se puede cuantificar incidencias
frecuentes.
Tabla 3. Ventajas y limitaciones de Ia notificacin espontnea
a) El problema de Ia infranotificacin
La baja tasa de notificacin por parte del profesional sanitario es una realidad. Baste decir que en los paises con
ms tradicin en farmacovigilancia, como el Reino Unido, el nmero de mdicos que notifican no supera el
10%. La proporcin de reacciones adversas que se notifican suele compararse con la zonas visibles de un
iceberg, que slo representa una pequea parte de lo que realmente existe.
Las causas de la infranotificacin han sido objeto de diversos estudios y encuestas realizadas a los profesionales
sanitarios. La tabla 4 muestra los motivos identificados por Inman hace ya algunos aos, quien los describe
como "los siete pecados capitales del potencial notificador". Se han ideado estrategias para que el profesional
sanitario tenga a mano tarjetas amarillas y se anime a notificar, incluyndolas por ejemplo en talonarios de
recetas o en el Vademecum. Ms recientemente se tiende a facilitar la notificacin a travs del telefono e
incluso por va electrnica haciendo uso de las nuevas tecnologas de la informacin.
Es importante que el profesional sanitario conozca que toda la informacin que enva es de utilidad, y que slo
la sospecha de que el medicamento ha podido participar en la aparicin de cualquier cuadro clnico, es
suficiente para notificarla. El centro de farmacovigilancia donde llega dicha notificacin se encargar de
evaluar el grado de relacin causal, sin entrar a valorar ni enjuiciar la actuacin medica.

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Complacencia o falsa idea de que nicamente se comercializan

Medicamentos seguros.
Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

Culpabilidad al pensar que el dao del paciente es debido al medicamento prescrito.
Ambicin de recoger y publicar series de casos.
Ignorancia del procedimiento.
Vergenza a notificar meras sospechas.
Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de inters, falta de tarjetas amarillas.
Tabla 4. - Los siete pecados capitales del potencial notificador, segun Inman
La notificacin espontanea de una sospecha de reaccin adversa es totalmente compatible con la publicacin
del caso. Cada vez es ms frecuente notificar antes de remitir el caso para su publicacin. Algunas revistas
exigen incluso al autor un contacto previo con el centro de farmacovigilancia.
Conscientes de la sobrecarga de trabajo en todos los mbitos asistenciales, los centros de farmacovigilancia
hacen hincapi en que el mdico priorice la notificacin de sospechas de reacciones adversas graves, y las que
involucran a medicamentos comercializados en los timos cinco aos.
b) Evaluacin de la relacin de causalidad de casos individuales
Mientras que para confirmar otras etiologas se suele disponer de pruebas histolgicas, serolgicas o
bacteriolgicas, la etiologa medicamentosa normalmente no puede confirmarse en los casos individuales; la
mayor certidumbre se obtiene cuando el paciente es reexpuesto al medicamento y presenta el mismo cuadro.
Por razones obvias, esta informacin solo est disponible en una minora de ocasiones.
Para facilitar el anlisis de la relacin causal entre el frmaco sospechoso y la reaccin adversa y al mismo
tiempo para lograr una mayor concordancia entre los evaluadores, se han ideado una serie de algoritmos que
pretenden "etiquetar" cada sospecha de reaccin adversa con un determinado grado de probabilidad. Aunque
existen publicados en la literatura ms de 20 algoritmos diferentes, en todos ellos se valoran al menos los
siguientes parmetros:
Secuencia temporal: Tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y la aparicin de la reaccin adversa.
Se analiza si dicha secuencia es compatible con la fisiopatologa de la enfermedad y el mecanismo de accin del
frmaco. Por ejemplo, no estara a favor de una relacin causal una cirrosis heptica que apareciera a los dos
das de haber comenzado el tratamiento.
Conocimiento previo: Descripcin de la asociacin frmaco-reaccin en la bibliografa o en bases de datos de
reacciones adversas consultadas ad hoc El hecho de que la reaccin haya sido descrita previamente apoyara

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la relacin causal; si es el primer caso descrito, la relacin causal estara "condicionada" a la aparicin de
nuevos casos.
Efecto de la retirada del medicamento: La relacin farmaco-reaccin adversa sra ms probable si esta ltima
mejora al retirar la medicacin, En reacciones adversas irreversibles, este parmetro no podr valorarse.
Efecto de la reexposicin al frmaco sospechoso: La reexposicin ser positiva si la reaccin adversa reaparece,
o negativa en caso contrario. En muchas de las ocasiones no es valorable al no haber reexposicin.
Existencia de una causa alternativa: Cuando haya una enfermedad, otro frmaco u otros factores que sean
tanto a ms verosmiles como causa de la reaccin que la exposicin al farmaco sospechoso.
La tabla 5 muestra cmo se opera con el algoritmo de Karch y Lasagna, uno de los ms ampliamente utilizados.
Evaluacin de causalidad Definida
Secuencia temporal
razonable
Probable
Posible Condicional
SI
SI
SI
SI
SI
SI
SI
NO
Mejora la reaccin adversa

tras interrumpir el
tratamiento
SI
SI
SI/NO
SI/NO
Reaparece con la
readministracin del
medicamento
SI
NO
NO
Conocimiento previo de la
reaccin adversa
Otra explicacin
altenativa
SI
NO
Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna

IDENTIFICACION DEL RIESGO
Ejemplo 1
La unidad de farmacovigilancia ha detectado a travs del sistema de notificacin espontanea un nmero
llamativo de casos de trastornos hepticos asociados al uso de amoxicilina-clavulnico (1 caso por 56.000
prescripciones), Si se compara con el nmero de casos notificados en relacin a amoxicilina sola (1 por cada 2
millones de prescripciones). Tambin se encuentran casos aislados y series de casos descritos en la bibliografa.
Las reacciones comunicadas comprenden trastornos de la funcin heptica, hepatitis o ictericia y suelen
aparecer en los 2 primeros meses tras el inicio del tratamiento, y hasta 6 semanas despus de interrumpido. El
patrn de lesin heptica es de predominio colestatico. Los ancianos predominan entre los casos pero se ignora
si es porque tienen ms riesgo a simplemente porque consumen la combinacin con ms frecuencia.

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Ejemplo 2
Hoy da es bien conocido que el riesgo de tromboembolismo venoso aumenta en usuarias de anticonceptivos
orales. Se plantea entonces la pregunta de si con la terapia hormonal de sustitucin tambin existe un aumento
del riesgo, a pesar de que la dosis de estrgenos que se utilizan en dichos preparados son ms cercanos a los
niveles fisiolgicos, a diferencia de las que se utilizan en la contracepcin hormonal. Tanto en la bibliografa
como en las bases de datos de reacciones adversas aparecen casos descritos.
3.1.2
Otras estrategias para la identificacin del riesgo
Las limitaciones de la notificacin espontanea, bsicamente el bajo grado de sospecha de los profesionales
sanitarios y la infranotificacin, han forzado la puesta en marcha de otros procedimientos que ayuden
identificar riesgos de forma precoz. En principio, caben dos alternativas genricas: el seguimiento de pacientes
expuestos a un medicamento intentando registrar las reacciones adversas que puedan aparecer con el tiempo,
o bien de forma inversa, la deteccin de pacientes con ciertas enfermedades e investigar su asociacin con la
exposicin previa a medicamentos.
La primera estrategia, el seguimiento de pacientes expuestos, es frecuentemente utilizada por las compaas
farmacuticas en los llamados "estudios de farmacovigilancia o de fase IV". Lamentablemente, estos estudios
han servido en muy contadas ocasiones para identificar nuevos riesgos y son frecuentemente utilizados de
forma torticera para inducir la prescripcin del medico: normalmente se siguen entre 1.000 y 5.000 pacientes
en tratamiento a lo largo de varios meses, lo que suele aadir poco a la informacin que se dispone en el
momento de la autorizacin. Se estima que estos estudios deberan multiplicar al menos por 5 la experiencia de
exposicin (nmero de pacientes y tiempo de observacin) obtenida durante el desarrollo clnico para tener
posibilidades reales de detectar nuevos riesgos, si existen. El problema sigue siendo su ineficiencia: mucho
costo y poca sensibilidad para detectar problemas nuevos. Por otra parte, la ausencia de un grupo control
dificulta la atribucin de las posibles reacciones adversas al medicamento.
La segunda estrategia, esto es, la identificacin de casos, parece ms razonable si las reacciones adversas son
muy infrecuentes (< 1 caso por cada 10.000 pacientes expuestos). Junto a los casos pueden recogerse uno o
varios controles (estrategia que se denomina "vigilancia caso-control") lo cual permite no solo identificar
riesgos sino tambin cuantificarlos (la fuerza de la asociacin al menos, vase ms adelante). La recogida de
controles, no obstante, pierde eficiencia si la prevalencia de uso de los medicamentos implicados no es alta. La
limitacin ms importante de esta estrategia es que no permite detectar, obviamente, reacciones adversas no
incluidas en la vigilancia.
3.2. La estimacin del riesgo
Una vez que un presumible nuevo riesgo de un medicamento ha sido identificado, el siguiente paso consiste en
intentar cuantificar la fuerza de la asociacin entre la reaccin adversa y el frmaco y su probabilidad de
aparicin (su incidencia).
Si bien la notificacin espontanea ofrece a menudo una aproximacin razonable al problema de la relacin de
causalidad entre el frmaco y la reaccin adversa, no permite cuantificar la fuerza de la asociacin. Tampoco
permite estimar la incidencia con la que aparece la reaccin adversa debido, por un lado, a la infranotificacin,
que impide conocer un nmero real de casos (el numerador) y, por otro, a que no proporciona una estimacin
de la poblacin expuesta (el denominador). Los datos de consumo de medicamentos se utilizan a menudo
como una aproximacin del denominador (expresndolo en meses o aos de tratamiento a partir de la dosis
diaria media), pero el valor de la incidencia as estimada es muy limitado. En la mayora de las ocasiones este
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segundo paso del anlisis de riesgos solo podr hacerse con rigor a travs de estudios epidemiolgicos
analticos.
3.2.1 Estudios epidemiolgicos
El ensayo clnico controlado es el paradigma de la investigacin clnica y la herramienta bsica para evaluar la
eficacia de los medicamentos. Su aplicacin en la evaluacin de la seguridad despus de la comercializacin, sin
embargo, se suele considerar poco eficiente, salvo en aquellos casos en los que el problema de seguridad
constituya un objetivo muy definido, suficientemente frecuente y, sobre todo, cuando concurran factores de
confusin de dificil ajuste (especialmente la confusin por indicacin, vase ms adelante). Por otra parte,
debe tenerse en cuenta que lo que se pretende es valorar los efectos del medicamento en sus condiciones
reales de uso, por lo que no parece apropiado intervenir en la asignacin del tratamiento. Todo ello lleva a
considerar a los estudios epidemiolgicos observacionales como los ms aconsejables en general. A diferencia
de los estudios experimentales, en los que el investigador determina la asignacin de la exposicin de forma
aleatoria, en los estudios observacionales el investigador no interviene en el proceso. Es ms probable, por
tanto, que los factores relevantes para el objetivo del estudio no se distribuyan homogneamente en los
grupos de comparacin y por tanto estn ms expuestos a errores sistemticos, lo cual deber tenerse en
cuenta tanto en la fase de diseo y anlisis como en la interpretacin de los resultados.
Los estudios analticos observacionales, se clasifican en dos grandes tipos atendiendo al criterio de seleccin de
los pacientes: los estudios de cohorte y los de casos y controles.
a) Estudios de cohorte
Los pacientes se seleccionan atendiendo a la exposicin al medicamento (expuestos y no expuestos) y se siguen
a lo largo del tiempo con el objeto de detectar la aparicin de la(s) reaccin(es) adversa(s) de inters. A
menudo, el periodo de observacin debe prolongarse durante varios aos, para registrar un nmero suficiente
de pacientes con el desenlace de inters. El procedimiento de deteccin de la reaccin adversa depender del
tipo de enfermedad objeto de estudio pudindose realizar a travs de entrevistas peridicas, registros de
mortalidad, diagnsticos de alta hospitalaria, historias clnicas, etc. Los estudios de cohorte permiten estudiar
ms de una reaccin adversa. Sin embargo, el trabajo de campo que precisan es costoso y son poco eficientes
para investigar reacciones adversas infrecuentes o cuyo cuadro clnico tenga una incidencia basal alta. Tampoco
son apropiados para investigar aquellas reacciones que aparecen tras perodos de exposicin o de induccin
muy prolongados. Su principal problema metodolgico son las prdidas de los pacientes a lo largo del
seguimiento; perdidas superiores a un 30% pueden ser suficientes para invalidar el estudio, al no poderse
(pasa a pag. 20)
ESTIMACION DEL RIESGO
Ejemplo 1
La relacin causal entre la combinacin amoxiclina-clavulnico y la toxicidad heptica no plantea dudas pero se
desea cuantificar la fuerza de la asociacin y estimar su incidencia en comparacin con la que aparece en los
expuestos a amoxicilina. Para ello se realiza un estudio de cohorte. Como fuente de informacin Se utiliza la
base de datos General Practitioners Research Database, GPRD, en la que un grupo de mdicos de atencin
primaria del Reino Unido registran diagnsticos, prescripciones y otros datos de la historia clnica de sus
pacientes (<4.000.000 pacientes). La cohorte la constituyen todos los pacientes que reciben amoxicilina o
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amoxicilina-clavulonico en un periodo de dos aos, analizndose cuantos de ellos sufrieron un trastorno

heptico (segn criterios establecidos) en el periodo comprendido entre el inicio de tratamiento y 45 das
despus. En el caso de prescripciones consecutivas, se torna como referencia la ltima de ellas.
La incidencia y el riesgo relativo obtenidos fueron los siguientes
Incidencia
X 10,000
No. casos
No. pacientes
No. prescripciones
R R (95% IC)
prescripciones*
(95% IC)
Amoxicilina
14
360.333
513.590
0,3 (0,2-0,5)
6,3(3,2-12,7)
Amoxicilina
21
93.433
120.987
1,7 (1,1-2,7)
Clavulnico
* El nmero de prescripciones se torna como indicador de la exposicin persona-tiempo
Los resultados muestran que los pacientes en tratamiento con amoxicilina-clavulnico tienen 6 veces ms
probabilidades de dao heptico que los pacientes en tratamiento con amoxicilina. Entre los posibles factores
de riesgo se identifica que la incidencia y el RR aumenta en pacientes mayores de 65 anos y con el tratamiento
prolongado, aunque la precisin de dichas medidas es menor, al ser la muestra ms pequea (vase intervalos
de confianza).
Amoxicilina-clavulnico
Densidad de
incidencia x
No. Casos
10.000
prescripciones
Edad (aos)
Duracin
tratamiento (No.
prescripciones)
Amoxicilina
Densidad de
incidencia x 10.000
No. casos
prescripciones
RR (95% IC)*
10-64
12
1,3 (0,7-2,3)
11
0,3 (0,2-0,5)
4,8 (2,1-11,1)
65-79
3,2 (1.7-6,1)
0,3 (0,2-0.5)
10,8(3,1-49,4)
16
1,5(0,9-2,4)
12
0,3 (0,1-0,4)
5,7 (2,7-12,4)
2-4
5,0 (2,1-11,7)
0,6 (0,2-2,1)
8,5 (1,7-63,6)
* El ajuste por sexo y uso de otros medicarnentos hepatotxicos no modifica prcticamente los resultados
Cuando ambos factores se combinan la incidencia de dao heptico en pacientes tratados con amoxicilinaclavulonico aumenta a 1 caso por cada 1.000 prescripciones.
Obsrvese que el uso de bases de datos permiti una aproximacin de tipo cohorte que hubiera sido inviable
en un estudio tradicional.
Referencia
12

-

Garcia-Rodriguez LA, Stricker BH, Zimmerman MD. Risk of acute liver injury associated with the combination of
amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156-1327-1332
interpretar adecuadamente sus datos; cuanto ms largo sea el periodo de observacin ms frecuentes sern
las prdidas.
Este diseo ser el recomendable para el estudio de reacciones adversas relativamente frecuentes que
aparezcan tras una exposicin corta al medicamento o tambin en el caso de que la prevalencia de uso del
medicamento sea baja. Los estudios de cohortes permiten estimar de forma directa tanto medidas de
asociacin (riesgo relativo, RR) como de frecuencia (riesgo absoluto). Tambin es posible estimar el llamado
riesgo atribuible (diferencia de incidencias de expuestos y no expuestos), medida que tiene un gran inters
desde el punto de vista de la salud pblica.
b) Estudios de casos y controles
En este tipo de estudios, los pacientes son seleccionados segn presenten o no una enfermedad determinada.
Los casos sern pacientes con la enfermedad y los controles pacientes seleccionados aleatoriamente de la
misma poblacin fuente de la que surgen los casos y que no presentan la enfermedad en el momento de su
seleccin. En ambos grupos se estudia la exposicin a los medicamentos de inters en un intervalo de tiempo
(ventana de exposicin) previo al inicio de la reaccin adversa (da ndice) para los casos o el da
correspondiente para los controles. La determinacin del da ndice y de la ventana de exposicin es crucial, y
debe obedecer a criterios clnicos y epidemiolgicos.
La exposicin previa a los medicamentos, se puede obtener mediante entrevistas al paciente a travs de un
cuestionario estructurado o bien a travs de la revisin de su historia clnica. El mtodo de obtencin de dicha
informacin deber ser en todo igual en los casos que en los controles, para evitar la aparicin de sesgos de
informacin.
Este diseo es especialmente til cuando se quiere estudiar reacciones adversas poco frecuentes o que
requieren periodos largos de exposicin o induccin para producirse, ya que se garantiza la inclusin de un
nmero de casos suficientes sin que la muestra tenga que ser rnuy grande, como ocurrira si se eligiera un
diseo de tipo cohorte. Por ejemplo, en el estudio de la relacin entre el cncer vaginal de celu1as claras en
mujeres jvenes y su exposicin intratero a dietilestilbestrol, bast un estudio de 8 casos y 32 controles; de los
8 casos, 7 haban estado expuestas a dietilestilbestrol, mientras que no se identific dicha exposicin para
ninguno de los controles. Otra ventaja de los estudios de casos y controles es que permiten analizar la
asociacin de la enfermedad con diversos factores simultneamente.
Su principal dificultad estriba en la seleccin adecuada del grupo control. Como se ha dicho los controles deben
ser una muestra de la poblacin de donde provienen los casos, pero lo difcil, a veces, es trasladar esta idea a
un procedimiento operativo de seleccin. Es curioso comprobar que la semejanza entre los estudios de casos y
controles y los de cohortes es mayor de la que a primera vista parece. De hecho los estudios de casos y
controles se pueden conceptualizar como un estudio de cohorte en el que la experiencia de exposicin
persona-tiempo de los denominadores de incidencia se ha muestreado en vez de haberla contabilizado en su
totalidad. Si la distribucin de la exposicin entre los controles es representativa de la distribucin de la
exposicin en toda la poblacin se puede hacer una estimacin no sesgada del riesgo relativo sin conocer la
incidencia dado que la fraccin de muestreo ser la misma tanto en la poblacin de expuestos como en la de no
expuestos. Es frecuente utilizar en los estudios de casos y controles una medida de asociacin conocida como
razn de ventaja, o ms comnmente por su trmino ingls odds ratio (OR), pero si los controles se han
muestreado de la poblacin fuente como decirnos, se demuestra fcilmente que OR y RR coinciden.
13

-

RR = Ic = a / Pc = a / Pc . f = a / b = a . d = OR
Io c / Po c / Po. f c /d c. b
donde a = casos expuestos y c = casos no expuestos; Pc = Poblacin fuente expuesta;
Po =P oblacin fuente no expuesta; f = Fraccin de muestreo; b = controles expuestos y d = controles no
expuestos. (pasa a pagina 23)
ESTIMACION DEL RIESGO
Ejemplo 2.
Con el fin de cuantificar la magnitud de la asociacin entre tromboembolismo venoso y el uso de terapia
hormonal de sustitucin (THS) se realiza un estudio de casos y controles ya que el riesgo se presume pequeo.
Se recogen todos los casos de tromboembolismo diagnosticados en mujeres de 45 a 64 aos en los hospitales
de una regin determinada a lo largo de casi dos aos (n=103); como controles se identifican mujeres
ingresadas en los mismos hospitales con diagnsticos quo no tienen ninguna relacin con el uso de terapia
hormonal sustitutiva: trastornos: oculares, ticos, dermatolgicos, respiratorios, etc. (n=178) Las controles se
aparean con los casos por grupo de edad, distrito de procedencia y fecha de admisin ya que se piensa que
estos factores pueden ser de confusin. Se entrevista en el hospital a todas las mujeres incluidas en el estudio,
preguntando sobre su historia mdica, uso de THS y otros frmacos tomados en los ltimos tres meses. Se
definen usuarias actuales de THS a las mujeres que refieren haber tornado esta medicacin en el mes previo al
ingreso (ventana de exposicin).
Los resultados obtenidos fueron los siguientes:
No usuarias de THS*
Usuarias actuales de THS
Casos
59
44
Controles
134
44
O R (95%IC)
3,0(1,6-5,6)
OR(95%IC)
3,5 (1,8-7,0)
* Mujeres que no han tornado THS en el ltimos mes
El OR ajustado se obtiene al tener en cuenta en el anlisis ciertos parmetros de los que se recogi informacin
que podran actuar como factores de confusin (ndice de masa corporal, historia previa de varices, grupo
socioeconmico). El riesgo de tromboembolismo se multiplica por tres en las pacientes que recibieron THS en
el ltimo mes. En otros estudios se han obtenido resultados similares. A partir de datos poblacionales de
tromboembolismo pulmonar se estima que el riesgo atribuible a THS oscila entre 1,6 y 2,3 casos por 10.000
mujeres por ao.
Referenca
Daly E, Vessey MP, Hawkins MM et al. Risk of venous tromboembolism in users of hormone replacement
therapy. Lancet 1996, 348: 977-80.
14

-

Como se deduce de la discusin precedente, los estudios de casos y controles, no permiten estimar medidas de
frecuencia (riesgo absoluto) de forma directa ya que se desconoce el denominador.
c) Uso de bases de datos sanitarias informatizadas
El trabajo de campo que requieren los estudios observacionales en general consumen muchos recursos
(materiales y humanos) y mucho tiempo. La utilizacin de bases de datos informatizadas ha permitido mejorar
la eficiencia de la recogida de informacin abaratando el costo de estos estudios y reduciendo el tiempo
necesario para obtener resultados. Este ltimo factor ha sido especialmente importante ya que ante riesgos
graves, a menudo no era posible esperar a la finalizacin de estudios formales tradicionales para tomar
decisiones reguladoras.
Las bases de datos sanitarias informatizadas recogen de forma sistemtica informacin individualizada sobre el
uso de recursos sanitarios de grandes grupos de poblacin (prescripcin de medicamentos, visitas
ambulatorias, ingresos mdicos con sus diagnsticos de alta). Los responsables de su gestin son compaas de
seguros mdicos, sistemas nacionales de salud o colectivos mdicos. Esta informacin permite la identificacin
de cohortes de expuestos y no expuestos, de casos y controles, o bien adoptar estrategias de seleccin hbridas
como ocurre en los estudios de casos y controles anidados en una cohorte (nested case-control studies). Al
investigador se le proporciona siempre la informacin de forma annima preservando de este modo la
confidencialidad de los datos del paciente.
Existen dos tipos de sistemas: bases de datos mltiples enlazadas por un identificador personal nico, y
bases de datos globales que registran todos los datos de un mismo paciente, y que generalmente son
gestionadas por el mdico de cabecera. Aunque, como cualquier herramienta, no carece de problemas,
tambin permite superar otros, siendo el balance francamente favorable. Por ejemplo, la informacin
sobre la exposicin a los medicamentos de inters suele ser ms completa y fiable que en los estudios
tradicionales ya que lo que se registra en la base de datos es su prescripcin o su dispensacin en vez De
confiar en la memoria del paciente. Las bases de datos han permitido realizar estudios de cohortes con
cientos de miles de individuos, algo realmente impensable con trabajos de campo (vase ejemplo 1). Por
otra parte, simplifican de forma muy notable el procedimiento de seleccin de controles en los estudios de
casos y controles.
3.2.2 Precisin y validez de la estimacin
La precisin de la estimacin est inversamente relacionada con el papel que el azar juega en los resultados
obtenidos. El error aleatorio viene medido en las pruebas de significacin estadstica por el valor de la P.
El problema de este parmetro es que no refleja la influencia del tamao de la muestra: un RR irrelevante
(1,10) puede ser estadsticamente significativo si la muestra es rnuy grande y al contrario, un RR importante
(5,20) puede no alcanzar la significacin estadstica debido a quc la muestra es pequea. Para tener una
idea de como el tamao de la muestra est afectando a los resultados, es decir, cuan precisa es la medida,
es fundamental calcular el intervalo de confianza de la estimacin puntual para un nivel de seguridad dado
(habitualmente 95%). Cuanto menor sea dicho intervalo, ms precisa ser la medida, lo que refleja que la
muestra es suficientemente grande. Por otra parte, tambin se deduce que cuanto menor sea la asociacin
que se busca, ms precisin se necesitara para detectarla.
La validez de la estimacin se relaciona inversamente con la presencia de errores sistemticos: sesgos y
factores de confusin. De forma muy general, los sesgos se clasifican en sesgos de seleccin y de
15

-

informacin Los sesgos de seleccin ocurren cuando el procedimiento empleado para obtener los grupos
de comparacin introduce diferencias entre ambos que distorsionan la medida de efecto. Los sesgos de
informacin aparecen cuando las diferencias entre los grupos de comparacin Son debidas a los
procedimientos de obtencin de la informacin, por ejemplo cuando en los estudios de casos y controles
se hace ms nfasis en la obtencin de los datos sobre exposiciones previas en los casos que en los
controles. Finalmente, se dice que un factor es de confusin cuando se asocia simultneamente
con la exposicin y con la enfermedad, de tal manera que podemos atribuir a la exposicin (al medicamento)
una asociacin esprea con la enfermedad ( piense el lector en la siguiente broma: la cama es el lugar ms
peligroso del mundo, porque es donde se muere ms gente). En farmacoepidemiologa la llamada confhsin
por indicacin es una de las ms frecuentes y difciles de resolver. Resulta de la prescripcin selectiva de los
medicamentos en funcin de factores de riesgo de la enfermedad cuya asociaci6n con el medicamento se
desea cuantificar. Por ejemplo, cuando se quiere estudiar si el uso de dosis altas de bloqueantes de canales de
calcio como agentes antihipertensivos se asocia a infarto agudo de miocardio, habr que valorar en que medida
el uso de dosis elevadas se debe a una mayor gravedad del cuadro hipertensivo y por tanto el que dichos
pacientes tengan mayor riesgo de padecer un infarto agudo de miocardio.
Los sesgos no pueden corregirse en el anlisis de los datos, por lo que un cuidadoso diseo del estudio ser la
mejor manera de prevenirlos. La distorsin que introducen los factores de confusin, en cambio, suele poderse
corregir o ajustar en el anlisis (mediante anlisis estratificados o anlisis multivarados) Si se ha recogido la
informacin necesaria.
3.2.3 De la asociacin a la relacin causal
Una vez que las medidas de asociacin (RR, OR o riesgo atribuible) se consideran suficientemente validas y
precisas el siguiente paso es considerar si dicha asociacin es de tipo causal. Para ello, deber tenerse en
cuenta toda la informacin disponible y valorar los resultados del estudio en su contexto. Los parmetros que
apoyan la relacin causal son los siguientes:
Fuerza de la asociacin: Cuanto mayor sea la magnitud de la asociacin, menor ser la posibilidad de que el
hallazgo sea debido a otros factores.
Posibilidad o coherencia biolgica: La relacin causal cobrar fuerza Si existe algn mecanismo biolgico
que la explique.
Consistencia con los resultados de otros trabajos: La existencia de resultados similares d
diferentes estudios apoyara la relacin causal.
Secuencia temporal: La causa tiene que preceder al efecto. Aunque parece obvio, en ocasiones esto no es
tan fcil de establecer, especialmente en los estudios de casos y controles (de aqu la importancia de
determinar apropiadamente el da ndice).
Relacin dosis-respuesta: El riesgo aumenta con una exposicin mis intensa (slo valido para reacciones
adversas do tipo A).
3.3 Evaluacin del riesgo
El tercer paso del anlisis es juzgar si el riesgo identificado y cuantificado es aceptable pra la sociedad y en que
condiciones. Adems de los datos sobre el riesgo del medicamento, debe considerarse su beneficio potencial y
los riesgos y beneficios de las alternativas teraputicas cuando existan. Tambin conviene realizar el esfuerzo
de situar el riesgo del medicamento en el contexto de los otros riesgos que solernos aceptar en nuestra vida
16

-

cotidiana. Los resultados pueden ser sorprendentes; mucha gente se alarmara si le dijeran que una
determinada tecnologa causa una cantidad de muertos equivalente a si se estrellaran 3 aviones Jumbo todos
los das del ao!. Desde luego ningn medicamento saldra airoso. Pues bien, estas muertes son las que se
atribuan al consumo de tabaco en los Estados Unidos en la dcada de los ochenta.
Una cuestin que aun queda por resolver es quien debe realizar la evaluacin. Lo habitual es que sean expertos
o comits de expertos (como en Espaa la Comisin Nacional de Farmacovigilancia), lo cual es al menos
discutible. As corno la identificacin y la estimacin del riesgo pertenecen fundamentalmente al mbito
cientfico, ya que en ambos pasos del anlisis se dirimen cuestiones de hecho, en la evaluacin entran en juego
adems cuestiones de valor, las cuales exceden los mrgenes de la ciencia. El problema estriba en que los
valores no se pueden objetivar como los hechos, no se perciben sino que se estiman subjetivamente (an
cuando sobre muchos de ellos pueda haber un gran consenso). Es claro que un mismo riesgo puede ser
aceptable para un individuo y no para otro. Este argumento nos lleva a considerar que si bien los expertos se
bastan por s solos para las dos primeras etapas del anlisis de riesgos (las cuestiones de hecho), su criterio
resulta necesario pero insuficiente para la tercera (las cuestiones de valor), so pena de caer en un paternalismo
flagrante a comienzos de la dcada de los noventa se retiro del mercado mundial, a poco de comercializarse,
Un frmaco para el tratamiento de la incontinencia urinaria: la terodlina. Tal medida se debi a que el
medicamento se asociaba a un riesgo elevado de muerte subita por arritmia, que en algunos subgrupos poda
tener una probabilidad de hasta 1 por cada 1.000 expuestos. Ocurri6 entonces la siguiente ancdota. Una
viejecita Sueca de 80 aos llamo al centro de farmacovigilancia de su pas para pedir explicaciones sobre la
retirada del frmaco que para ella haba sido muy eficaz (se qued sin alternativa, como no fuera el uso de
paales). Cuando el director del centro le explico los hechos irrebatibles que haban conducido a la decisin, la
viejecita le interpel: 'tMuchacho - por el director - desde luego prefiero morir sbitamente pero seca, en vez
de vivir mojando mi ropa interior todo el da, y por cierto, quien le ha dado a ud. el derecho a decidir de qu
tengo yo que morir?" (ancdota referida a log autores por el Dr. B.E. Wiholm). He aqu, pues, un problema que
no quedara resuelto hasta que se de un procedimiento apropiado que permita incorporar los valores de los
potencialmente afectados en el proceso de evaluacin de la aceptabilidad social del riesgo.
4. LA GESTION DEL RIESGO EN FARMACOVIGILANCIA
Concluida a fase de anlisis todo queda dispuesto para llevar a cabo las acciones oportunas, lo que globalmente
denominamos como gestin del riesgo (risk managemet)). Desde el punto de vista especifico de la
farmacovigilancia tres son las acciones relevantes: 1) Adoptar medidas administrativas de reduccin del
riesgo; 2) Comunicar a los profesionales sanitarios y a los pacientes la existencia del riesgo, las medidas
adoptadas y las recomendaciones al respecto; y 3) Establecer estrategias especificas de prevencin.
4.1 Medidas administrativas de reduccin del riesgo
La administracin sanitaria y las compaas farmacuticas, como responsables de la autorizacin y de la
comercializacin del medicamento respectivamente, son las encargadas de tomar las medidas necesarias
para reducir el riesgo que pueda presentar su uso. La decisin de tomar una medida de carcter regulador no
es fcil. Debe tener bsicamente en cuenta la aceptabilidad social del riesgo en funcin del beneficio que
procura, si bien otros factores de variada ndole (econmicos, industriales...) pueden entrar en juego cuando
la informacin de que se dispone es insuficiente o dudosa. Las medidas pueden ser diversas, oscilando entre
nicamente informar del nuevo riesgo, hasta la retirada inmediata del medicamento del mercado (tabla 6).
Un elemento consustancial a la adopcin de una medida reguladora es el seguimiento de su impacto en el
17

-
uso del medicamento.

Aceptabilidad del riesgo
Riesgo aceptable en las condiciones de uso
autorizadas
Riesgo aceptable en ciertas condiciones

Medidas reguladoras
Restriccin de indicaciones y medidas para
prevenirla (si se conoce)
Introduccin de contraindicaciones
Restriccin a ciertos grupos de poblacin
Realizacin de pruebas clnicas o analticas
Restriccin del mbito de la prescripcin
=> Diagnstico hospitalario
=>Uso hospitalario
=>Prescripcin por especialista
=>Restriccin de ciertas presentaciones
Retirada
=> Inmediata
=> Progresiva
Riego inaceptable en cualquier situacin

Tabla 6.- Medidas administrativas de reducci6n del riesgo
4.2. Comunicacin del riesgo

Los individuos tienen derecho a ser informados verazmente y de forma completa sobre los riesgos quo para su
salud comportan las nuevas tecnologias y solo excepcionalmente, para evitar un mal mayor, podria justificarse
la no cornunicacin total o parcial de la informacin. Este planteamiento, que es radicalmente etico, constituye
tambien el modo mas eficaz de gestionar las situaciones de riesgo. Es un hecho bien conocido que los seres
humanos aceptamos niveles de riesgo mas altos cuando hay una eleccin voluntaria dcl mismo que cuando es
impuesto. Compartir la infoemacin y hacer participe a los ciudadanos en el proceso de evaluacin y toma de
decisiones consigue, precisamente, esto, transformar un riesgo involuntario, muy mal aceptado, en un riesgo
autonornamente asumido.
EVALUACION DEL RIESGO Y MEDIDAS A TOMAR
Tanto en EL ejemplo de trastornos hepticos y amoxicilina-clavulonico como en el de tromboembolismo venoso
y terapia hormonal sustitutiva, los expertos consideran que los beneficios que aportra el farmaco superan los
riesgos estimados por lo que, en general, son aceptables, excepto para algunos subgrupos de poblacin o
condiciones de uso.
Ejemplo 1
Para amoxicilina-clavulonico, se incluy en la ficha tecnica informacin de la reaccin adversa y de sus factores
de riesgo (edad superior a 65 aos y prolongacin del tratamiento). Se recornienda que la duracin del
tratamiento no sea superior a 14 dias, salvo expresa indicacin medica. Tambien se informa al paciente a traves
del prospecto.
18

-

Ejemplo 2
El riesgo de padecer tromboembolismo debido a la exposicin a THS Cs do 2-3/10.000 mujeres por ao (el
riesgo absoluto de la enfermedad en la poblacin de 1/10.000 mujeres por ao). El riesgo adems parece
concentrarse en el primer ao de tratamiento y es reversible al retirar el medicamento; la letalidad de esta
enfermedad oscila entre el 1% y el 2%. Tanto en la ficha tecnica como en el prospecto para el paciente se
informa del riesgo y se contraindican dichos preparados en pacientes con antecedentes de tromboembolismo;
ademas se advierte que se utilicen con precaucin en mujeres con factores de riesgo de tromboembolismo
(varices, obesidad, inmovilizacin igual o superior a 3 semanas)
Que grado de informacin dar, como hacerlo y cuando son las tres cuestiones clave que deben responderse
toda vez que se haya de comunicar un riesgo. Quiz cabe distinguir de partida dos situaciones diferentes: a)
cuando se trata de un riesgo conocido, o b) cuando es un riesgo emergente. La primera debe formar parte de la
rutina de la practica clinica diaria. La cuestin ms ardua de resolver en este contexto, es que grado de
informacin suministrar. El debate etico y juridico a este respecto es muy amplio y excede las pretensiones de
este capitulo. Como norma se puede decir que la informacin deberia ser lo ms completa posible, dentro de lo
que el paciente sea capaz de ir asurniendo, paniendo desde luego de unos minimos quo serian los riesgos
considerados evitables (vgr. interacciones de los IMAO con otros medicamentos 0 alimentos) y los graves
impredecibies. La informacin complementaria por escrito, especialmente cuando no exista un prospecto
genuino dirigido al paciente, puede ayudar mucho en esta labor.
En relacin con la segunda situacin, un riesgo emergente, se ha discutido mucho sobre el modo de infomar a
los ciudadanos para que tomen decisiones consecuentes sin crear innecesarias situaciones de panico y alarma
social, pero de momento no existen unas directrices asurnidas por todos que sirvan de guia y eviten las
improvisaciones, siendo todavia una asignatura pendiente para la mayoria de las agendas reguladoras de
medicamentos. El sentido de la responsabilidad y la prudencia son los parametros maestros que deben orientar
a los diferentes agentes. En farmacovigilancia existe un cierto consenso en considerar que el procedimiento
mas apropiado, salvo en casos de verdadera urgencia, es el que involucra a los profesionales sanitarios como
receptores primarios de la informacin, lo que les permite actuar como referencia para el ciudadano
potencialmente afectado Solo despues do esta primera fase es cuando la noticia dcl riesgo debiera, en su caso,
ponerse en conocimfento de la poblaci6n, bien sea a trave's de los medios de comunicacidn de masas 0 de
otros procedirnientos.
4.3. Estrategias de prevencion del riesgo
Una proporcin nada desdeable de reacciones adversas se consideran evitables. Su prevencin es el objetivo
ultimo de la farmacovigilancia. La prevencion debe realizarse de forma rutinaria extremando la vigilancia para
evitar la comisin de errores. Los profesionales sanitarios (mdicos, farmaceuticos, enfermeros), los usuarios,
las compaias y las autoridades sanitarias tienen su parcela de responsabilidad. La comunicacin franca entre
estos agentes juega un papel clave para evitar o detectar precozmente los errores. Ademas de esta prevencin
rutinaria cabe hablar de una prevencin ad hoc que se ejerce mediante programas especificos sobre
determinados farmacos (ej. el programa de seguimiento de clozapina) o bien sobre determinados grupos de
riesgo (ej. mujeres embarazadas).
Con respecto a las reacciones adversas consideradas como no evitables Se debe pretender al menos su
detecci6n precoz, lo que no deja de ser una medida de prevencin de la magnitud del dao. La informacin
tanto a los profesionales sanitarios coma a los pacientes constituye sin duda la mejor estrategia. Los
farmacologos clinicos integrados en los equipos asistenciales tanto en atencin primaria como en los hospitales
19

-

pueden jugar un papel crucial en la prevencin de riesgos.

5. CONCLUSION
La farmacovigilancia surgi histricamente coma respuesta a una tragedia. Se reconoca as la limitacin para
predecir los riesgos que conllevan los medicamentos, pero al mismo tiempo se haca una apuesta decidida por
afrontarlos. Nuestra sociedad est hoy dia lejos de las. actitudes temerarias que pretenden el progreso sin
control pero tambien esta muy distante de las actitudes timoratas que le huyen. En el libro Against the gods, el
economista norteamericano Peter Bernstein afirmaba con elocuencia: "La idea revolucionaria que determina la
frontera entre los tiempos modernos y el pasado es la dominacin del riesgo: la nocin de que el futuro es ms
que un capricho de los dioses y que los hombres y mujeres no son sujetos pasivos frente a la naturaleza...
Entendiendo el riesgo, midindolo y sopesando sus consecuencias, hemos convertido su desafo en el principal
catalizador de la sociedad occidental. Vista desde esta perspectiva la farmacovigilancia no debe considerarse
meramente como un procedimiento de control del progreso en el mundo del medicamento, sino sino ms bien
como uno de sus ms decididos promotores, la vertiente positiva que desde estas pginas se propugna.
20

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Relacionada con el mecanismo de accin del

Reaccin adversa de tipo B

No relacionada con el mecanismo de accin dcl

Suele ser infrecuente

Tipos de reaccin adversa y Sus caracteristicas, segn la clasificacin de

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Esta clasificacion de las reacciones adversas es eminentemente prctica, y no tiene pretensiones de

El costo sociosanitario de las reacciones adversas a medicamentos

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3. EL ANALISIS DE RIESGOS EN FARMACOVIGILANCIA

3.1.1 Notificacin espontanea de casos individuales

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No interfiere con los hbitos de prescripcin

La infranotificacin disminuye la sensibilidad

No se puede cuantificar incidencias

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Complacencia o falsa idea de que nicamente se comercializan

Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.

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Mejora la reaccin adversa

Tabla 5. - Algoritmo de Karch y Lasagna

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amoxicilina-clavulonico en un periodo de dos aos, analizndose cuantos de ellos sufrieron un trastorno

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* Mujeres que no han tornado THS en el ltimos mes

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