Cmo envejecemos

A partir de dao en el ADN de la falta de comunicacin celular, el

envejecimiento es un proceso misterioso y mltiple.
Envejecer es un hecho de la vida. Y no hay duda de que, dado el aumento de la
fatiga, debilidad sea, y la mala salud que generalmente acompaan al
envejecimiento. De hecho, la edad es el principal factor de riesgo para las
enfermedades innumerables, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, el
cncer, las cataratas y la degeneracin macular. Y mientras los investigadores
estn haciendo progresos en la comprensin y el tratamiento de cada una de
estas dolencias, grandes lagunas en nuestra comprensin del proceso de
envejecimiento en s mismo.
"Nosotros envejecemos tan completa y de muchas maneras diferentes", dice el
bilogo de celulas madre Derrick Rossi, de la Universidad de Harvard. "Estamos
programados para morir."
El proceso de envejecimiento puede ser rastreado hasta el nivel de las clulas,
que a su vez mueren o ingresan a la senectud a medida que envejecen, e
incluso a nivel genmico. La acumulacin de mutaciones y alteraciones en los
procesos de reparacin del ADN estn altamente relacionados con los sntomas
del envejecimiento. De hecho, los trastornos que causan el envejecimiento
prematuro son causados por mutaciones en genes implicados en el
mantenimiento de nuestro ADN. Y a nivel celular, la disminucin de la
capacidad de proliferacin de clulas madre, alteraciones en la funcin
mitocondrial, y propensin a protenas mal plegadas pueden contribuir con el
envejecimiento. A medida que los cientficos siguen al detalle estos diversos
procesos, dice Paul Robbins, de la Scripps Research Institute, "la gran pregunta
es, A qu paso a lo largo de todas estas vas es el mejor lugar para intervenir
para tratar de promover el envejecimiento saludable?
Si bien diversas estrategias de restriccin calrica de manipulacin gentica
han demostrado prolongar la vida til en organismos modelo de laboratorio,
estos animales no estn necesariamente disfrutando de perodos ms largos
de salud. (Ver "Cantidad o calidad?") Al final, los investigadores que estudian el
envejecimiento deben aprender no slo cmo extender la vida, sino la forma de
prevenir enfermedades relacionadas con la edad y el deterioro fsico.
"El objetivo teraputico sera la de aumentar la salud de la vida, no esperanza
de vida", dice Rossi. "No hay nada divertido acerca de la vida que ser muy viejo
si su salud disminuye hasta el punto de que ya no es divertido estar vivo."
GEMONA
Control de daos

Como se replica el ADN, la maquinaria celular involucrada en el proceso

comete errores, lo que conduce a cambios en la secuencia de ADN. Mutgenos,
tales como las especies reactivas de oxgeno (ROS) o la radiacin UV tambin
pueden daar el ADN. La mayor parte del tiempo, los mecanismos de
reparacin del ADN erreglar el dao, pero los errores quedan descolgados y se
acumulan como un organismo edades. Envejecimiento tambin se ha
relacionado con el deterioro de la maquinaria de reparacin del ADN, lo que
permite errores permanentes a ser ms comunes en los organismos mayores.
Una vez que el ADN se ha vuelto demasiado daado, las clulas se suicidan o
entran en un estado no replicante, un proceso llamado la senectud. La prdida
de clulas puede conducir a la atrofia tisular y disfuncin. Y las clulas
senescentes, aunque en gran medida latente, en realidad puede acelerar el
proceso de envejecimiento mediante la secrecin de citoquinas inflamatorias
se cree que contribuyen a la aterosclerosis y otras enfermedades relacionadas
con el envejecimiento. Adems, las protenas de andamiaje de ADN que
normalmente ayudan a estabilizar el genoma muestran cambios con la edad, lo
que contribuye al deterioro de la divisin celular, el aumento de la senectud, y
otros procesos de envejecimiento relacionados.
Aunque no est claro exactamente cmo el dao del ADN contribuye al
envejecimiento, lo cierto es que los daos y mutaciones contribuyen al cncer,
dice Jan Vijg, un genetista en el Albert Einstein College of Medicine de Nueva
York. "No es este aumento exponencial del riesgo de cncer durante el
envejecimiento, as que no es en absoluto improbable. . . que la acumulacin
de daos en el genoma es realmente un factor importante aqu ", dice.
Enfermedades de envejecimiento prematuro en humanos tambin apuntan a la
funcin de los mecanismos de reparacin del ADN y de estabilizacin en el
proceso de envejecimiento. Por ejemplo, las personas con sndrome de progeria
HutchinsonGilford tienen mutaciones en un gen que codifica protenas de
andamiaje llamados laminas nucleares y sufren de prdida de cabello, un
aspecto envejecido, deterioro de la visin, y la aterosclerosis como los nios.
En otro ejemplo, los pacientes con sndrome de Werner, que desarrollan
sntomas de envejecimiento avanzado ya en la juventud, tienen mutaciones en
un gen implicado en la reparacin del ADN. (Ver "Alimentando el
envejecimiento del cerebro.")
Pero, cmo el dao del ADN conduce al envejecimiento en adultos normales
sigue siendo una pregunta abierta. "Tenemos hermosas mtodos de
secuenciacin de prxima generacin, y podemos secuenciar el ADN que
aislamos de un tejido. Pero eso no nos va a ayudar mucho porque las
mutaciones son aleatorias, y que ser diferente de clula a clula ", dice Vijg,
que ahora est tratando de entender cmo estos mosaicos de clulas trabajan
juntos para causar el envejecimiento. -Kate Yandell

El envejecimiento se ha relacionado con el deterioro de la maquinaria de

reparacin del ADN, lo que permite errores permanentes a ser ms comunes en
los organismos mayores.
CAMBIOS EPIGENTICOS
A principios de 1990, Jean-Pierre Issa, entonces en la Universidad Johns
Hopkins, fue estudiar los cambios en la metilacin del ADN en las clulas de
cncer de colon cuando se dio cuenta de que las marcas epigenticas estaban
cambiando con el tiempo, no slo en las clulas tumorales, sino tambin, en
menor grado, en una variedad de clulas sanas. De hecho, la cartografa de la
metilacin del ADN en las clulas humanas ha demostrado que algunas reas
del genoma se convierten hypermethylated con la edad, mientras que otros
muestran una reduccin de la metilacin. Modificaciones de las histonas, otro
tipo de marca epigentica, tambin se ha demostrado que cambiar con la edad
en algunos tejidos humanos.
Estos cambios ocurren a travs de errores durante el proceso de replicacin del
ADN o la reparacin de los daos. Durante la replicacin, la metilacin del ADN
y las histonas modificaciones no siempre perfectamente reproducidos. Cuando
se daa el ADN, las protenas de reparacin a menudo deben eliminar las
marcas epigenticas para tener acceso al material gentico daado y
repararlo. Las marcas epigenticas pueden ser omitidas o sustituidas de forma
incorrecta.
La pregunta ahora es si estos cambios epigenticos influyen en el
envejecimiento. "Es este un epifenmeno que sucede slo porque con la edad,
o se trata de sntomas o enfermedades del envejecimiento y la limitacin de
tiempo de vida causando realmente?", Dice Issa, que ahora estudia la
epigentica del cncer y el envejecimiento de la Universidad de Temple en
Filadelfia, Pensilvania.
Los cambios epigenticos se sabe que contribuyen al cncer, y hay evidencia
intrigante de los modelos animales que las modificaciones de las histonas
modificaciones no afectan el envejecimiento. Por ejemplo, la inhibicin de una
enzima histona desmetilasa aumenta la longevidad en Caenorhabditis elegans
(Metab Cell, 14: 16172, 2011), mientras que las alteraciones de las protenas
implicadas en las histonas metilacin conduce a longerlived moscas (PNAS,
107: 16974, 2010) y gusanos (Nature, 466: 38387, 2010). Del mismo modo, la
alteracin de la acetilacin puede afectar duracin de la vida en la levadura.
(Ver "Dang Weiwei: La epigentica en el envejecimiento.") Issa est buscando
frmacos que puedan modular la metilacin del ADN en el cncer y la
esperanza de que algn da podra retrasar el envejecimiento.
Pero los cambios de metilacin del ADN con la edad no son uniformes, seala.
"Ganamos en algunos sitios, y perdemos en otros sitios", dice Issa.

Simplemente borrar o sobreexpresan metiltransferasas ser insuficiente para

recapitular los patrones de metilacin de la juventud. -Kate Yandell
PROBLEMAS DE LOS TELOMEROS
Una forma particularmente influyente de dao en el ADN se produce en los
telmeros, las secuencias repetitivas que tapa los cromosomas y se acortan
con la edad. Mientras que las clulas germinales y el tallo expresan una
llamada telomerasa enzima que repone los telmeros, los telmeros mayora
de las clulas 'se contraen con cada divisin, debido al hecho de que la ADN
polimerasa no puede replicar completamente los extremos de los cromosomas.
Si los telmeros se contraen demasiado o son daado, las clulas sufren
apoptosis o entran en la senectud.
El dao de los telmeros tiene efectos claros sobre el envejecimiento. Los
ratones con telmeros cortos haber disminuido la esperanza de vida y la
reduccin de las clulas madre y la funcin del rgano, mientras que los
ratones cuyos telomerasa se ha mejorado en la edad adulta ms lentamente
(EMBO Mol Med, 4: 691 704, 2012). En los seres humanos, la telomerasa
mutado se asocia con trastornos que implican la disfuncin de rganos y el
riesgo elevado de cncer (J Clin Invest, 123: 9961002, 2013).
En los ltimos aos, los investigadores tambin han demostrado que los
telmeros son objetivos de la tensin inducida por dao en el ADN (Nat Comm,
3: 708, 2012). "Por razones que no entiendo muy bien, sin embargo, son muy
sensibles al estrs externo, ms que el resto del genoma", dice Joo Passos, un
investigador en el Instituto de la Universidad de Newcastle para el
Envejecimiento en el Reino Unido.
Una vez que los telmeros se han daado, son difciles de reparar. Protegen los
cromosomas se fusionen entre s mediante la contratacin de los complejos de
protenas llamadas shelterinas que impiden que las protenas de reparacin del
ADN exceso de celo no puedan confundir cabos sueltos para escapadas
doublestrand. Esto tambin puede evitar que las protenas de reparacin de
acceso a daos en el ADN legtimo, sin embargo, lo que lleva a la muerte
celular o senescencia.
Los telmeros pueden ser especialmente propensos al dao del ADN con el fin
de proteger el cuerpo contra el cncer, Passos sugiere. Debido a que son
desproporcionadamente daados por factores de estrs, y debido a los daos
de los telmeros por lo que a menudo conduce a la senectud, podran ser como
los canarios en las minas de carbn, las clulas cancergenas que estn
presentes advertencia. Los telmeros pueden, de hecho, ser sensores
DNAdamage que cierran la proliferacin celular en momentos de estrs, dice
Passos. Esta es una espada de doble filo, ya que la senectud reduce el riesgo

de cncer sino que tambin conduce a los sntomas del envejecimiento. -Kate
Yandell
LA CLULA
EN LOS PLIEGUES
La vida depende de la funcin de protenas adecuada. Y funcin de las
protenas adecuada es todo acerca de plegamiento de la protena. protenas
deformes son a menudo intiles y pueden agruparse con otras protenas mal
plegadas dentro de las clulas. No est claro an si el mal plegamiento de
protenas conduce al envejecimiento, pero parece que se trata de una realidad
fisiolgica casi inevitable que los dos coinciden. Para colmo de males, la edad
avanzada tambin trae consigo la disminucin de las chaperonas moleculares
que ayudan en el proceso de plegado y de las vas de proteccin que
normalmente ayudan a protenas mal plegadas a partir de clulas claras.
"La gran pregunta abierta es si la acumulacin de agregados de protenas mal
plegadas es la causa o la consecuencia del proceso de envejecimiento", dice
Claudio Soto, un neurocientfico de la Universidad de Texas Health Science
Center en Houston que estudia los efectos de las agregaciones de protenas
mal plegadas en el cerebro. "La hiptesis es que tal vez hay una acumulacin
generalizada de agregados de protenas mal plegadas que afectan a todas las
clulas en el cuerpo, y que produce disfuncin progresiva de las clulas en el
cuerpo que conduce al envejecimiento".
El organismo modelo C. elegans ha dado pistas tentadoras que pueden ayudar
a responder a la pregunta de pollo o huevo con respecto a protenas mal
plegadas y el envejecimiento. Universidad de Northwestern bilogo molecular
Richard Morimoto y sus colegas demostraron que la maquinaria Proteostasis
del gusano, que incluye las chaperonas moleculares, factores de transcripcin
de respuesta al estrs, y las enzimas de protenas que degradan, comienza a
analizar muy temprano en la vida til tres semanas del animal (PNAS, 106:
1.491.419, 2009). "Lo que es interesante es que esto ocurre muy temprano en
la edad adulta", dice Morimoto. "Ves estos cambios dentro de das de
convertirse en un adulto."
Soto dice que los problemas con el plegamiento de protenas pueden ser el
centro de la multitud de deficiencias moleculares que caracterizan a un cuerpo
que envejece. Despus de todo, el plegamiento de protenas normal es
necesario para la expresin de genes, la funcin enzimtica, y una serie de
otros eventos fisiolgicos importantes. "En realidad, esto podra unificar los
diferentes procesos", dice.
Y si mal plegamiento de la protena acta como una especie de eje en el
envejecimiento, corrigiendo puede ser una forma de staving de una serie de

enfermedades relacionadas con la edad o incluso el propio envejecimiento,

Soto aade. "La buena noticia es que, si ese es el caso, se podra imaginar
realmente intervenir en esto y retrasar el proceso de envejecimiento." -Bob
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