Tomado de: Trastornos de la Glndula Tiroides En Cap. 335 Pag.

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MEDICINA INTERNA DE HARRISON 18 Vol. 2

TRANSPORTE Y METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Protenas sricas de unin.
La glndula tiroides secreta al menos 20 veces ms T4 que T3 (cuadro
335-2). Ambas hormonas circulan unidas a protenas plasmticas, como
la globulina de unin a la tiroxina (thyroxine-binding globulin, TBG), la
transtiretina (TTR, anteriormente conocida como prealbmina de unin a
la tiroxina [thyroxine-binding prealbumin, TBPA]) y la albmina. Las
funciones de las protenas sricas de unin consisten en aumentar la
reserva de hormona circulante, retrasar la depuracin hormonal y quiz,
regular el suministro de hormonas a determinadas regiones hsticas
(tisulares). La concentracin de TBG es relativamente baja (1 a 2 mg/100
ml), pero debido a su elevada afinidad por las hormonas tiroideas (T 4 >
T 3) transporta aproximadamente 80% de las hormonas unidas. La
albmina tiene una afinidad ms o menos baja por las hormonas
tiroideas, pero una elevada concentracin plasmtica (cerca de 3.5
g/100 ml) y une hasta 10% de la T4 y 30% de la T 3. La TTR tambin
transporta cerca de 10% de T 4, pero poca triyodotironina.
Cuando se combinan los efectos de las diversas protenas de unin,
aproximadamente 99.98% de la T4 y 99.7% de la T3 estn unidas a
protenas. Debido a que la T3 presenta una unin ligeramente menor
que la T 4, la cantidad de T3 libre es mayor que la de T4 libre, aunque
haya menos T3 total en la circulacin.
Las concentraciones no unidas o libres, de estas hormonas, son de
alrededor de 2 x 1 0"
1 1 M para la T4 y de casi 6 x 1 0 " 1 2 M para la T 3, lo que corresponde
aproximadamente a las constantes de unin al receptor de hormona
tiroidea de estas hormonas (vase ms adelante en este captulo).
Segn expertos, la hormona no ligada se torna biolgicamente
disponible para los tejidos, aunque la identificacin de la megalina como
transportadora celular de esteroides ligados a protena, plantea la
posibilidad de sistemas de transporte distintos para hormonas ligadas y
para las libres. Sin embargo, los mecanismos homeostticos que regulan
el eje tiroideo se orientan a la conservacin de las concentraciones
normales de hormonas libres.
ACCIN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Transporte de hormona tiroidea.
Las hormonas tiroideas circulantes penetran en las clulas por difusin
pasiva y adems, a travs del transportador de monocarboxilato 8
(MCT8) que se identific en individuos con mltiples deficiencias
neurolgicas y anormalidades de la funcin tiroidea (disminucin del
nivel de T4 y aumento de los niveles de T3 y TSH). Las hormonas
tiroideas, despus de penetrar en las clulas actan predominantemente

a travs de receptores nucleares, aunque tambin pueden estimular la

membrana plasmtica y las respuestas enzimticas mitocndricas.
Receptores nucleares de hormonas t i r o i d e a s.
Las hormonas tiroideas se unen con gran avidez a los receptores de
hormona tiroidea (thyroid hormone receptors, TR) alfa y beta en el
ncleo. Tanto el TRcx como el TR (3 se expresan en gran parte de los
tejidos, pero sus niveles relativos de expresin varan en los distintos
rganos: el TRcx es particularmente abundante en encfalo, rion,
gnadas, msculo y corazn, mientras que la expresin de TR3 es
especialmente elevada en la hipfisis y el hgado. Ambos receptores
experimentan escisiones variables para originar isoformas nicas. La
isoforma TR (32, que tiene un extremo aminoterminal nico, se expresa
selectivamente en el hipotlamo y la hipfisis, donde parece
desempear un papel importante en el control de retroalimentacin del
eje tiroideo. La isoforma TRa2 contiene un extremo carboxiterminal
nico que previene la unin de la hormona tiroidea; puede actuar
bloqueando la accin de otras isoformas de los receptores de hormonas
tiroideas.
Los TR contienen un dominio central de unin al DNA y un dominio
Cterminal de unin al ligando. Se unen a secuencias de DNA especficas,
denominadas elementos de respuesta tiroidea (thyroid response
elements, TRE), en las regiones promotoras de genes diana (fig. 335-4).
Los receptores se fijan como homodmeros o como heterodmeros a
receptores X de cido retinoico (retinle acid X receptors, RXR) (cap.
332). El receptor activado puede estimular la transcripcin gnica (p. ej.,
de la cadena pesada alfa de miosina) o inhibir la transcripcin (p. ej.,
gen de la subunidad beta de TSH), segn la naturaleza de los elementos
reguladores contenidos en el gen diana.
Las hormonas tiroideas (T 3 y T 4) se unen con afinidad similar a TRa y
TRfj. Sin embargo, diferencias estructurales en los dominios de unin de
ligandos permiten el surgimiento de agonistas o antagonistas con
selectividad de receptores. La T3 se une con una afinidad 10 a 15 veces
mayor que T4, lo cual explica su mayor potencia hormonal. Aunque se
produce mayor cantidad de T4 que de T 3 , los receptores son ocupados
principalmente por la T 3 , lo que refleja la conversin de T4 en T3 en los
tejidos perifricos, la mayor biodisponibilidad de la T3 en el plasma y la
mayor afinidad de los receptores por la T 3 . Tras unirse a los TR, la
hormona tiroidea induce cambios de conformacin en los receptores que
modifican sus interacciones con factores de transcripcin accesorios. En
ausencia de unin a hormonas tiroideas, los aporreceptores se unen a
protenas correpresoras que inhiben la transcripcin gnica. La unin a
hormonas disocia los correpresores y permite el reclutamiento de
coactivadores que potencian la transcripcin. El descubrimiento de las
interacciones de los TR con los correpresores explica el hecho de que el
TR silencie la expresin gnica en ausencia de unin hormonal.

En consecuencia, el dficit hormonal tiene un profundo efecto sobre la

expresin gnica, porque provoca una represin gnica activa adems
de la prdida de la estimulacin inducida por la hormona. Este concepto
se ha visto corroborado por el hallazgo de que la delecin dirigida de los
genes que codifican los TR en ratones tiene un efecto fenotpico menos
pronunciado que el dficit hormonal.
Resistencia a la hormona tiroidea .
La resistencia a la hormona tiroidea (resistance to thyroid hormone,
RTH) es un trastorno autosmico dominante caracterizado por una
elevacin de los niveles de hormona tiroidea libre y una TSH
inadecuadamente normal o elevada. En general, los sujetos con RTH no
tienen los signos y sntomas tpicos del hipotiroidismo, aparentemente
porque la resistencia hormonal se compensa con un aumento de la
hormona tiroidea. Las caractersticas clnicas de esta alteracin pueden
consistir en bocio, dficit de atencin, leve reduccin del cociente
intelectual, retraso de la maduracin esqueltica, taquicardia y
respuestas metablicas alteradas a la hormona tiroidea.
Este trastorno se debe a mutaciones del gen que codifica el TRfJ,
mismas que se localizan en regiones restringidas del dominio de unin al
ligando y provocan una prdida de la funcin del receptor. No obstante,
debido a que los receptores mutantes conservan la capacidad de
dimerizarse con el RXR, unirse al DNA y reclutar protenas correpresoras,
actan como antagonistas de los receptores TRf3 y TRcx normales que
quedan. Esta propiedad, denominada actividad "dominante negativa",
explica el modo de transmisin autosmico dominante. Se sospecha
este diagnstico cuando aumentan los niveles de hormona tiroidea libre
sin supresin de la TSH. Es frecuente encontrar anomalas hormonales
similares en otros miembros de la familia, aunque en cerca de 20% de
los pacientes la mutacin del gen del TRfj surge de novo. El anlisis de la
secuencia del DNA del gen TRP proporciona un diagnstico definitivo. La
RTH debe diferenciarse de otras causas de hipertiroxinemia eutiroidea
(p. ej., hipertiroxinemia disalbuminmica familiar) y de secrecin
inadecuada de TSH por adenomas hipofisarios secretores de TSH (cap.
333).
En la mayora de los pacientes no est indicado el tratamiento; la
importancia de establecer el diagnstico radica en poder evitar el
tratamiento inadecuado de un hipertiroidismo errneamente identificado
y en proporcionar consejo gentico.

FIGURA 335-4. Mecanismo de accin del receptor de hormonas tiroideas.

El receptor de hormonas tiroideas (TR) y el receptor X del cido retinoico
(RXR) forman heterodmeros que se unen especficamente a elementos
de respuesta tiroidea (TRE) en las regiones promotoras de genes diana.
En ausencia de hormona, elTRseuneaprotenascorrepresoras(CoR)quesilencianla
expresin gnica. Los nmeros hacen referencia a una serie de reacciones ordenadas que se
producenen respuestaalahormonatiroidea:(l)T4oT3penetranenelncleo;(2)launindela
T3provocaladisociacindelasprotenasCoRdelTR;(3)sereclutancoactivadores (CoA)al
receptorunidoalaT3;(4) sealteralaexpresingnica.