Antecedentes - El objetivo de este estudio fue analizar los beneficios y la

seguridad asociados con la terapia de combinacin de clopidogrel y aspirina

entre ictus menor o pacientes con ataque isqumico transitorio tratados dentro
de las 12 horas
Mtodos y Resultados - Este fue un subanlisis del CHANCE (clopidogrel en
pacientes de alto riesgo con Desactivacin cerebrovascular agudo no Eventos)
de prueba, principalmente limitada al grupo ed pre especfico de los pacientes
asignados al azar dentro de las 12 horas ya sea a la combinacin de clopidogrel
ms aspirina o aspirina sola. El resultado primario fue ictus isqumico durante
90 das de seguimiento. Se analizaron los ictus isqumico recurrente y
progresiva accidente cerebrovascular isqumico. modelizacin multivariante
mostr que la asignacin al azar dentro de las 12 horas fue un predictor
independiente de eventos de accidente cerebrovascular isqumico (cociente de
riesgos instantneos [IC 95%] 1,25 [1,04-1,49], p = 0,02). Entre 2573 pacientes
asignados al azar dentro de las 12 horas, 282 (10,96%) pacientes tuvieron
eventos de accidente cerebrovascular isqumico. Entre ellos, 158 (12,34%) de
1280 pacientes que toman aspirina experiment un accidente cerebrovascular
isqumico en comparacin con 124 (9,59%) de 1.293 pacientes que toman
clopidogrel-aspirina (p = 0,02). La doble antiagregacin fue ms eficaz que la
aspirina sola en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular isqumico
recurrente (6,57% frente a 8,91%, P = 0,03), pero no el accidente
cerebrovascular isqumico progresiva (3,02% frente a 3,43%, P = 0,28). No
hubo diferencia significativa en los eventos hemorrgicos (P = 0,39).
Conclusiones - Entre los pacientes tratados dentro de las 12 horas, la
combinacin de clopidogrel y aspirina fue ms eficaz que la aspirina
sola en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular
isqumico recurrente durante la 90 das de seguimiento y no aument
el riesgo hemorrgico.
Es crucial para el tratamiento de pacientes con accidente
cerebrovascular durante la fase aguda. accidente cerebrovascular
agudo menor o ataque isqumico transitorio (AIT) eventos a menudo
son seales de advertencia de un posible accidente cerebrovascular
isqumico en espera de la desactivacin y aumentan el riesgo de
nuevos accidentes cerebrovasculares, la mayora de los cuales se
producen dentro de las primeras horas y das despus de la aparicin
de los sntomas.
Dada la corta ventana de tiempo teraputica,
el tratamiento debe iniciarse inmediatamente para reducir el riesgo
de nuevos eventos de accidente cerebrovascular. Sigue siendo
controvertido si alteplasa intravenosa debe administrarse a pacientes
con sntomas de accidente cerebrovascular menor o mejorando
rpidamente dentro de las 3 horas de inicio de los sntomas. El
tratamiento antiplaquetario iniciado dentro de las 48 horas de

aparicin de los sntomas en pacientes con ictus isqumico disminuye

el riesgo de nuevos accidentes cerebrovasculares.
El clopidogrel en pacientes de alto riesgo con Desactivacin
cerebrovascular agudo sin Eventos ensayo (CHANCE) y otro ensayo
demostr que los pacientes con alto riesgo de accidente
cerebrovascular agudo menor o AIT que fueron tratados con
clopidogrel y aspirina dentro de las 24 horas de aparicin de los
sntomas tenan un menor nmero de accidentes cerebrovasculares
posteriores que aquellos tomando aspirina sola. Teniendo en cuenta
que hay una alta tasa de recurrencia dentro de las primeras horas y
das despus del accidente cerebrovascular, si la terapia
antitrombtica dual podra reducir significativamente el riesgo de
accidente cerebrovascular isqumico si el tratamiento se inicia dentro
de las 12 horas de aparicin de los sntomas es digno de estudio. Los
tipos de eventos isqumicos sintomticos despus del accidente
cerebrovascular estn divididas en progresin y recurrencia accidente
cerebrovascular, lo que probablemente tienen diferentes
fisiopatologa, como la insuficiencia de perfusin y la recurrencia de la
embolia.
Si el tratamiento antiplaquetario dual es ms eficaz en la reduccin de
accidente cerebrovascular isqumico recurrente o accidente
cerebrovascular isqumico progresivo tambin est poco claro. Por lo
tanto, hemos examinado los beneficios y riesgo de comenzar la
terapia de combinacin con clopidogrel y aspirina dentro de las 12
horas de la aparicin en los pacientes con accidente cerebrovascular
agudo menor o AIT en comparacin con los tratados con aspirina sola
en el ensayo CHANCE.
metodos
Los detalles del ensayo CHANCE se han publicado en otros lugares.
Brevemente, CHANCE fue un ensayo doble ciego, multicntrico
prospectivo aleatorizado y controlado con placebo realizado en 114
centros en China. El ensayo compar la terapia de combinacin de
clopidogrel y aspirina (clopidogrel a una dosis inicial de 300 mg,
seguida de 75 mg / da durante 90 das, ms aspirina a una dosis de
75 mg / da durante los primeros 21 das) frente a placebo ms
aspirina (75 mg / da durante 90 das) en 5170 pacientes que tenan 40
aos o ms y en condiciones de iniciar el frmaco de estudio dentro
de las 24 horas despus de la aparicin del accidente cerebrovascular
isqumico menor (definido por una puntuacin de 3 en el momento
de aleatorizacin de los Institutos nacionales de Salud Stroke Scale
[NIHSS]) o de alto riesgo TIA (definida como una puntuacin de 4 en
el momento de la aleatorizacin en la escala ABCD2).
Todos los participantes recibieron aspirina de etiqueta abierta a una
dosis determinada mdico clnico de 75 a 300 mg el primer da. Una

aleatorizacin fi cada estratificacin se realiz de acuerdo al centro

clnico y el intervalo entre la aparicin de los sntomas y la inscripcin
(dentro de las 12 horas, frente a las 12-24 horas). De acuerdo con el
tiempo especificado de antemano la asignacin al azar, los pacientes
se dividieron en 2 grupos, uno era un plazo de 12 horas y el otro era
de 12 a 24 horas despus de la aparicin de los sntomas en este
anlisis de subgrupos. El seguimiento clnico se obtuvo en los
primeros 90 das despus del accidente cerebrovascular agudo menor
o de alto riesgo TIA. Todos los participantes o sus representantes
legales escrito el consentimiento informado. El protocolo
OPORTUNIDAD fue aprobado por el comit de tica en cada centro de
estudio.

El evento criterio principal de valoracin de la e fi cacia de este

subanlisis era un nuevo evento de un accidente cerebrovascular
isqumico sintomtico en los primeros 90 das. Los eventos de
accidente cerebrovascular isqumico sintomticos fueron divididos en
2 tipos:
1. accidente cerebrovascular isqumico recurrente: (a) la aparicin
repentina de un nuevo dficit neurolgico focal, con evidencia
clnica o de imagen de infarto de duracin 24 horas y no
atribuible a una causa no isqumica (es decir, no asociada con
infeccin cerebral, traumatismo, tumor , convulsiones,
enfermedad metablica grave o enfermedad neurolgica
degenerativa), y (b) un nuevo dficit neurolgico focal de
duracin <24 horas y no atribuible a una causa no isqumica,
pero acompaado de neuroimagen nueva de evidencia de infarto
cerebral. la imagen indic que el nuevo infarto debe ser
geogrficamente distinta de la del infarto inicial.
2. apopleja isqumica progresiva: un rpido empeoramiento de una
neurolgico focal ya existente dficit (NIHSS creciente 4, con
exclusin de la transformacin hemorrgica del infarto o hemorragia
intracraneal sintomtica) con una duracin> 24 horas y no atribuibles
a una causa no isqumica, acompaado por nuevos cambios
isqumicos del infarto inicial en la resonancia magntica y la
tomografa computarizada de referencia del cerebro. Por ejemplo,
hemiparesia leve inicial (NIHSS 2) la evolucin a la hemiplejia (NIHSS
6) se consider la progresin accidente cerebrovascular en lugar de
accidente cerebrovascular recurrente, a menos que la imagen

demuestra claramente un segundo evento distinto a distancia desde

el evento presentando.
Eventos de puntos de final secundario de e fi cacia era un nuevo
acontecimiento clnico vascular (ACV isqumico, accidente
cerebrovascular hemorrgico, infarto de miocardio o muerte
vascular), y se analiz como un criterio de valoracin compuesto
y un resultado individual. muerte vascular fue definida como
muerte como consecuencia de accidente cerebrovascular
(isqumico o hemorrgico), hemorragia sistmica, embolia
pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva, infarto de
miocardio, arritmias o muerte sbita.
El evento criterio principal de valoracin de la seguridad era un
moderado a severo episodio de sangrado, de acuerdo con la
utilizacin mundial de la estreptoquinasa y activador tisular del
plasmingeno de arterias coronarias ocluidas (GUSTO)
definicin. Todos los eventos de punto e fi cacia y de finalizacin
de seguridad reportados fueron veri fi cado por un comit
central de adjudicacin cegados a las asignaciones de los grupos
de estudio mediante la revisin de toda la informacin clnica y
de imagen.
Mtodos de estadstica
Las caractersticas basales de todos los pacientes en los 2
grupos de tratamiento dentro de las 12 horas despus del
accidente cerebrovascular agudo menor o TIA fueron
comparados con el uso de pruebas v2 para las variables
categricas y la t de Student para las variables continuas. Las
proporciones se utilizaron para las variables categricas y
medianas con valores RIC se utilizaron para las variables
continuas. Las diferencias entre los grupos de tratamiento
dentro de las 12 horas en la tasa del efecto del tratamiento y la
seguridad durante el perodo de seguimiento de 90 das se
evaluaron mediante el cociente de riesgos (riesgo relativo), y su
asociados IC del 95% se calcul utilizando el modelo de riesgos
proporcionales de Cox, con los centros agrupados de los
estudios ( 20 pacientes) como un efecto aleatorio. Para evaluar
el papel del tiempo, se utiliz multivariable de Cox de riesgos
proporcionales de modelado en toda la cohorte (<12 horas y 1224 horas desde el inicio de la asignacin al azar) con un enfoque
paso a paso para identificar posibles predictores independientes
de nuevo evento accidente cerebrovascular isqumico,
incluyendo la asignacin al azar dentro de las 12 horas y otros
factores de riesgo, como la edad, el sexo, la asignacin al
tratamiento, el ndice de masa corporal, el accidente
cerebrovascular isqumico previo, TIA, la hipertensin, la

diabetes mellitus, hiperlipidemia, infarto de miocardio, angina

de pecho, disfuncin cardiaca, fibrilacin auricular, enfermedad
cardaca valvular, y el tabaquismo (valor de p para una variable
que entra en el modelo <0,10; valor de p para una variable
eliminado del modelo> 0,05).
Todos los anlisis de datos se realizaron en la poblacin por
intencin de tratar. Todas las pruebas fueron de 2 caras, y un
valor de p de 0,05 se consider de significacin estadstica.
Todos los anlisis estadsticos se realizaron con el uso de
software SAS, versin 9.0 (SAS Institute).
RESULTADOS
Caractersticas basales demogrficas
Entre 5170 pacientes que participaron en el azar, 2573 (49,8%)
pacientes fueron asignados al azar dentro de las 12 horas
(incluyendo 1293 [25.0%] en el grupo de clopidogrel-aspirina y
1280 [24,8%] a la grupo de la aspirina). La Tabla 1 muestra las
caractersticas demogrficas basales de los subconjuntos de
2573 pacientes reclutados dentro de las 12 horas despus del
inicio de los sntomas. No hubo diferencias significativas en la
prevalencia y las caractersticas bsicas demogrficas entre los
pacientes asignados al azar dentro de las 12 horas,
independientemente de los tipos de tratamiento.
Tiempo Distribucin de los accidentes cerebrovasculares
isqumicos Eventos Durante 90 das de seguimiento
Entre 5170 pacientes que participaron en el ensayo CHANCE,
499 (9,65%) pacientes experimentaron eventos de accidente
cerebrovascular isqumico durante 90 das de seguimiento. La
cronologa de estos accidentes cerebrovasculares isqumicos
durante la 90 das de seguimiento demostr que 184 (36,87%)
hechos ocurrieron dentro de las 24 horas desde la asignacin al
azar y 259 (51.90%) dentro de las 48 horas. Entre estos eventos
isqumicos dentro de las primeras 48 horas, 156 (60.20%)
fueron los presentadores plazo de 12 horas desde la asignacin
al azar.
El uso de toda la cohorte del estudio (<12 y 12-24 horas
pacientes), multivariable de Cox de riesgos proporcionales de
modelado mostr que la asignacin al azar dentro de las 12
horas fue un predictor independiente de eventos con ictus
isqumico
Durante resultados de 3 meses de seguimiento de todos los
pacientes aleatorizados en las 12 horas de AIT o accidente
cerebrovascular isqumico menor eficacia

Dentro de las 12 horas del accidente cerebrovascular agudo

inicial menor isqumico o AIT, 282 (10,96%) de los 2573
pacientes experimentaron isqumica
accidentes cerebrovasculares durante el perodo de seguimiento
de 3 meses, incluyendo 199 (7,73%) accidente cerebrovascular
isqumico recurrente y 83 (3,23%) accidente cerebrovascular
isqumico progresiva (Tabla 3). Entre los pacientes en el grupo
de clopidogrel-aspirina, 124 (9,59%) experimentaron un
accidente cerebrovascular isqumico en comparacin con 158
(12,34%) pacientes en el grupo de aspirina (cociente de riesgos
0,75; IC del 95%: 0,59-0,95; p = 0,02) (Figura).
En cuanto a los 2 tipos de eventos de accidente cerebrovascular
isqumico, el tratamiento con clopidogrel-aspirina era ms
probable que la aspirina sola para reducir el riesgo de accidente
cerebrovascular isqumico recurrente (6,57% frente a 8,91%,
razn de riesgo 0,73; IC del 95%: 0,55 a 0,96; p = 0,03), pero no
ictus isqumico progresiva (3,02% frente a 3,43%, razn de
riesgo 0,79; IC del 95%: 0,51 a 1,22; p = 0,28). El resultado
compuesto de eventos vasculares ocurri en 127 (9,82%)
pacientes en el grupo de clopidogrel-aspirina y 165 (12,89%)
pacientes en el grupo de aspirina (cociente de riesgos 0,72; IC
del 95% desde 0,57 hasta 0,91, P = 0,01). Un (0,08%) muerte
cardiovascular se produjo en el grupo de clopidogrel-aspirina y 2
(0,16%) se produjeron en el grupo de aspirina (cociente de
riesgos 0,49; IC del 95%: 0.04- 5.49, P = 0.57) (Tabla 3).
La seguridad
Cuatro (0,16%) de 2573 pacientes tratados dentro de las 12
horas de inicio de los sntomas tuvo acontecimientos
hemorrgicos moderados o graves durante el perodo de
seguimiento de 3 meses (Tabla 3).
entre los pacientes asignados al azar al grupo de clopidogrelaspirina, 0 (0.00%) experimentaron un episodio de sangrado
grave en comparacin con 1 (0,08%) asignados al azar al grupo
de aspirina. Para cualquier evento de sangrado, se le ocurri en
26 (2,01%) en el grupo de clopidogrel-aspirina y 18 (1,41%) en el
grupo de aspirina (cociente de riesgos 1,31; IC del 95%: 0,71 a
2,40; p = 0,39).
discusiones
A partir de este anlisis de subgrupos del ensayo CHANCE,
hemos encontrado que entre los pacientes que comenzaron la
terapia antiplaquetaria dentro de las 12 horas de su accidente
cerebrovascular inicial aguda menor o TIA, la combinacin de
clopidogrel y aspirina fue superior a la aspirina sola en la

reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular isqumico

durante el perodo de seguimiento de 3 meses, con una tasa de
reduccin del riesgo absoluto del 2,7% (el nmero necesario a
tratar es de 34).
La terapia antiplaquetaria dual fue ms eficaz que la aspirina
sola en la reduccin del riesgo de accidente cerebrovascular
isqumico recurrente, pero el accidente cerebrovascular
isqumico no progresiva. Desde el punto de vista de la
seguridad, la terapia dual antiplaquetaria inici dentro de las 12
horas de aparicin de los sntomas no se asoci con una mayor
incidencia de hemorragia. OPORTUNIDAD fue un ensayo
controlado doble ciego controlado con placebo, aleatorizado, y
la aleatorizacin fue estratificada fi cado de acuerdo con el
intervalo entre la aparicin de los sntomas y la inscripcin (<12
horas frente a las 12-24 horas) y de los centros participantes. La
prevalencia o el nivel de los posibles factores pronsticos entre
los grupos de tratamiento fue equilibrada y fiable para este
anlisis de subgrupos de manera que se evita el sesgo
sistemtico en la asignacin y el desgaste. Consecuentemente,
nuestro estudio identi fi cado una fi cativo efecto positivo
estadsticamente significativa de clopidogrel ms aspirina
dentro de las 12 horas de aparicin de los sntomas en
comparacin con la aspirina sola.
Similar a la anterior fi
hallazgos,> 50% de este riesgo se produce
en la fi
primeros 2 das despus del accidente cerebrovascular menor
aguda inicial o TIA.1,5,12 Estos datos sugirieron que el periodo
de mayor riesgo para el evento de un accidente cerebrovascular
isqumico es durante las primeras horas y das siguientes al
evento isqumico inicial. En el anlisis multivariable, la
asignacin al azar dentro de las 12 horas despus de la
aparicin tom sntoma es un predictor independiente de eventos
accidente cerebrovascular isqumico, adems de la edad,
antecedentes de hipertensin y diabetes, como se menciona en
studies.2,16 anterior Este alto riesgo de desarrollar nueva
eventos de accidente cerebrovascular isqumico podran ser
atribuidos a la placa aterosclertica inestable de un paciente y
la agregacin plaquetaria acelerada en la fase temprana de la
disease.17-19 Hemos observado que las curvas de tasa
acumulada de eventos de carrera fueron particularmente
pronunciada en el primer par de das, durante los cuales curva
de los diferentes grupos de tratamiento 'divergieron
significativamente. Despus de eso, las tasas de accidente
cerebrovascular isqumico fueron similares. Esto sugiere que el
principal beneficio de la terapia de combinacin inicial de

clopidogrel y aspirina fue para evitar la aparicin temprana del

accidente cerebrovascular. Incluso sin un beneficio relativo
demostrado t para el tratamiento temprano, este hallazgo
implica que los pacientes con accidente cerebrovascular agudo
menor o AIT deben recibir tratamiento antiagregante dual tan
pronto como sea posible. la progresin del ictus isqumico y la
recurrencia es probable que tengan diferentes fisiopatologa,
como la insuficiencia de perfusin y la recurrencia de la embolia.
accidente cerebrovascular isqumico recurrente es
probablemente causado por la placa aterosclertica inestable y
la agregacin plaquetaria acelerada. Los pacientes pueden
beneficiarse de ms antitrombtico therapy.17-20 progresin
ictus isqumico agresiva puede atribuirse a la falta de garantas
en el marco de una oclusin o estenosis intracraneal o, con
menor frecuencia, a cuadros embolus.13,21 Coutts et al a
entender que, como para el paciente con la progresin del
infarto, agentes antitrombticos podran ser menos eficaces que
los frmacos dirigidos a la reduccin del volumen del infarto
final en la reduccin del riesgo de recurrencia de accidentes
cerebrovasculares.
en nuestro estudio, los pacientes con aterotrombosis
sintomtica aguda fueron reclutados, y principios de la terapia
antiplaquetaria dual de 75 mg de aspirina y una dosis de 300 mg
en bolo de carga de clopidogrel producen rpidamente un efecto
ms fuerte de inhibicin de plaquetas aggregation.22 Y, se
observ que la terapia antiplaquetaria dual reduce el riesgo de
accidente cerebrovascular isqumico recurrente, pero el
accidente cerebrovascular isqumico no progresiva.