Son cambios biomecnicos necesarios para la progresin del tumor?

La Biofsica celular arroja algo de luz sobre el cncer al abordar este complejo problema desde una perspectiva
de ciencia de los materiales.
Se ha sabido durante mucho tiempo que la
transformacin y la neoplasia maligna se asocian con
cambios significativos en el citoesqueleto celular 1.
Stella Hurtley seal en su editorial para la Ciencia
1998 que "los cambios en el citoesqueleto son clave, e
incluso de diagnstico, en la patologa de algunas
enfermedades, como el cncer "2. La biologa de
sistemas nos dice que todo est conectado con todo lo
dems, as que la pregunta central es si estos cambios
en el citoesqueleto son un prerrequisito funcional para
la progresin del tumor. Desde una perspectiva de la
biologa de sistemas, la manija de la puerta puede ser
malinterpretado por accidente como la parte ms
importante del motor de un coche, ya que tiene que ser
abierto por primera vez. La Biofsica celular tiene un
punto de vista ms riguroso y divide la clula en
mdulos funcionales 3. El citoesqueleto es uno de los
mdulos ms esenciales: se estabiliza y organiza la
clula y proporciona la maquinaria para la motilidad
celular y la transduccin mecano 4. Si las alteraciones
del citoesqueleto en un tumor son necesarios, tienen
que provocar cambios biomecnicos que afectan a la
funcin celular.
Muchas enfermedades, misma ciencia de los
materiales
Cncer, la gran palabra C", no es slo una
enfermedad, sino muchas condiciones patolgicas que
difieren ampliamente en la etiologa, biologa molecular,
curso clnico y el pronstico. Sin embargo, en todos los
cnceres malignos neoplasia - crecimiento incontrolado
(divisin ms all de los lmites normales), la invasin
(diseminacin local asociada con la destruccin de los
tejidos adyacentes) y metstasis (diseminacin regional
y distante dentro del cuerpo principalmente a travs de
la linfa o la sangre) - tiene lugar 5.Por lo tanto, estas
enfermedades son experimentados como uno a pesar
de un pronstico a veces es sustancialmente mejor que

para las enfermedades tales como la insuficiencia

cardaca. Resultados recientes indican que los tres
mecanismos patolgicos de malignidad requieren
cambios en la biomecnica activos y pasivos de la
clula tumoral y su estroma. Por lo tanto, los cambios
biomecnicos pueden ser un requisito general para
malignidad independiente de la manifestacin
molecular peculiar en distintos tipos de cncer.
Aumento de la proliferacin celular
Mtodos biofsicos para medir la rigidez celular,
adhesin y fuerzas, basadas en la fuerza de barrido,
rastreo de partculas y tcnicas de las trampas pticas
de 6-9, proporcionar datos cuantitativos a nivel de
clulas individuales, pero tienen un rendimiento
limitado que frena su aplicacin en ensayos clnicos.
Sin lugar a dudas, la transformacin maligna de clulas
provoca el ablandamiento de las pequeas
deformaciones. Esto se ha demostrado, primero para
lneas celulares de 10, 11 y luego para los tejidos
tumorales (de mama y de la cavidad oral) 12,13.La
distribucin de la deformacin ptica de los tumores de
mama muestra una clara evolucin hacia las clulas
ms suaves con respecto al tejido mamario normal,
obtenido mediante reducciones de mama quirrgica
(Fig. 1a). Este cambio se puede atribuir al hecho de
que el prominente actina fibrosa de la clula interfase
desaparece cuando la clula entra en mitosis, y se
sustituye por una distribucin difusa de la actina en
todo el citoplasma 14. Adems, la desdiferenciacin de
clulas puede contribuir a baja regulacin de actina 15.
Los filamentos de actina actan como varillas elsticas
escasamente distribuidas que estabilizan una tienda de
campaa, y por lo tanto la rigidez celular es altamente
sensible a una reduccin de estos filaments16,17. Por
lo tanto, el suavizado de la clula es un buen marcador
para el aumento de la proliferacin celular (Fig. 1b) y
puede ayudar a detectar displasia temprana 13.

Figura 1. Ablandamiento de la clula y proliferacin

celular.
(A) La distribucin relativa de la extensibilidad de
clulas de parnquima de un tumor de mama humano
maligno (Azul oscuro) y el tejido mamario normal (azul
claro), medida con un optical stretcher. El optical
stretcher tira de una clula con una fuerza bien definida
y determina la extensin de la clula con respecto a su
dimetro, definida como la capacidad de deformacin
ptica. Para las pequeas deformaciones, donde una
respuesta es lineal se observa, que el tumor muestra
significativamente una mayor fraccin de clulas ms
suave que las clulas normales a partir de tejido de
mama. (B) El mismo ablandamiento puede observarse
en una lnea celular de cncer de mama (MDAMB-231,
rojo) en comparacin con una clula normal del seno
lnea (MCF-10, negro). El aumento de las clulas
blandas es probablemente debido a la proliferacin
celular aumentada se muestra en el grfico inferior. Un
aumento en las clulas ms suaves apunta hacia una
mayor proliferacin como la que se encontr en las
lesiones de displasias tempranas. Las barras de error,
son por desviacin estndar.
Invasin tumoral
A primera vista, el ablandamiento de clulas es
contradictorio con la observacin de que los tumores
son masas rgidas - una nocin confirmada por el
hecho de que los tumores de mama con frecuencia se
sienten como bultos. Por otra parte, esta aparente

suavidad de los tumores podra dificultar su capacidad

de invasin. Una clula limitada por una matriz de
tejido slo puede dividir si su rigidez superior a la
rigidez opuesta de su entorno directo. Un simple
experimento diseado por Helmlinger et al 18.
Demuestra lo que los tumores medida pueden crecer
en un ambiente rgido. Las clulas tumorales se dividen
y forman pequeos esferoides confinados en geles de
agar. Estos geles no se pueden disolver por la clula
tumoral, ni pueden migrar a travs de l (Fig. 2). El
crecimiento del tumor cesa cuando el gel de agar
supera una rigidez de 104 Pa, que supera
significativamente la resistencia mecnica de la corteza
de actina reducida. Sin embargo, los filamentos del
citoesqueleto inherentemente cepa de endurecer a
deformaciones ms grandes, y esto compensa la dbil
fuerza elstica lineal de las cortezas de actina19. Los
filamentos intermedios tales como la vimentina, los
niveles de expresin de la que se incrementan con el
tamao del tumor, 20 son candidatas perfectas para
soportar la presin contra la matriz de tejido normal
generada por la divisin de clulas tumorales.
Vimentina y queratina han sido implicados en la
neoplasia durante mucho tiempo - por ejemplo, clulas
de tumor de mama que expresan vimentina, as como
la queratina son particularmente agresivo 21 - pero su
funcin para la enfermedad sigue sin estar claro.
Desde una perspectiva biomecnica, filamentos
intermedios podran ser un requisito previo esencial
para tumores que comienzan a expandirse contra una
matriz de tejido rgido.
Metstasis
La capacidad del tumor maligno de metstasis regional
y distante limita las opciones teraputicas curativas. Se
piensa comnmente que no todas las clulas tumorales
participan en la metstasis y que, entre otras acciones
celulares, un proceso similar al epitelio-mesenquimal
se requiere transicin 22. La transicin epitelial
mesenquimales se caracteriza por la prdida de
adhesin celular, la regulacin a la baja de la expresin
de cadherina epitelial y aument la movilidad celular.
Es esencial en el desarrollo embrionario de mesodermo
y la formacin del tubo neural. Sin embargo, la
formacin de un tumor metastsico podra ser un
proceso de nucleacin, y micrometstasis puede
comenzar inmediatamente despus de una lesin
maligna se ha formado 23. Sin embargo, las lneas de
clulas malignas que representan diferentes niveles de
agresin metastsico muestran cambios biomecnicos
importantes e indican que citoesqueleto cambia de
crianza metstasis 11. El ablandamiento de la clula
puede aumentar la velocidad de clulas individuales
para el movimiento lamellipodial de fibroblastos
transformados malignamente 24 y las lneas celulares
de cncer de mama. El ablandamiento celular tambin

puede tener efectos secundarios que aumentan la

agresividad. El debilitamiento del citoesqueleto de
actina permite a los microtbulos penetrar a travs de
la capa cortical de actina para formar micro tentculos
que fomentan en gran medida la metstasis de clulas
tumorales de mama que circula en el torrente
sanguneo 25. Sin embargo, todas las clulas, incluso
clulas endoteliales, pueden migrar, y clulas
metastsicas no estn consistentemente ms rpido
que las clulas normales. En la Fig. 3a, la parte
delantera de una lnea de clulas de mama normales,
claramente mueve ms rpido que una lnea de clulas
malignas de mama. Por otra parte, el movimiento
celular es fuertemente colectivo a lo largo de la lmina
de clulas de avance 26 y las clulas no son capaces
de superar el lmite de la celda. Es concebible, es la
capacidad para mover de forma individual a travs de
lmites de un tumor que es esencial para la metstasis,
una posibilidad que es consistente con la hiptesis de
diferencial-adhesin en la biologa del desarrollo 27. Si
todas las clulas son mviles, lquido-como la
extensin de tejido 28 y la clula segregacin
fenmenos 29 surgen de las diferencias en la
adherencia intercelular y la rigidez que actan sobre un
lmite entre diferentes tipos de clulas, similar a la
tensin superficial efectos. La barrera que las clulas
sienten cuando tratan de dejar su lmite de la celda se
puede reducir mediante la reduccin de la adhesin
celular, como se puede ver mediante la adicin de
pequeas cantidades de tripsina (Fig. 3B). Los cambios
en la expresin de cadherina tambin modular la
adhesin de clulas tumorales a travs de
inestabilidades no lineal 30; pero las clulas
metastsicas no pueden simplemente reducir la
adhesin, ya que necesitan de traccin para mover.
Curiosamente, las clulas como los fibroblastos, con
una capacidad pronunciada para contratar, tambin
fcilmente superar lmites de las celdas y se mueven
de forma individual y no colectiva (Fig. 3c). En
muestras de tumores de mama, un pequeo nmero de
clulas que se pueden encontrar contraiga de forma
activa cuando una fuerza externa intenta estirar
suavemente (Fig. 4). Estos podran desempear un
papel clave en la metstasis debido a la contraccin
puede pre-deformacin y as endurecer el
citoesqueleto, lo que reduce la capacidad de una clula
para formar adhesivo contactos con otras clulas. Por
otra parte, las clulas tumorales contrctil migran
significativamente mejor a travs de la matriz
extracelular 31.
El potencial impacto clnico
La deteccin del cncer se ha convertido en una de las
herramientas ms poderosas para reducir la mortalidad
del tumor, como se ejemplifica en la prueba de
Papanicolaou cervical. Sin embargo, la inspeccin

visual por s sola no basta para sondas de clulas

orales como lo hace en la prueba de Papanicolaou, y
las mediciones biomecnicas puede llenar este vaco.
datos clnicos preliminares indican que el
reblandecimiento celular se puede utilizar para detectar
el cncer oral 13. En nuestros exmenes dentales
regulares, cepillados de lesiones sospechosas pueden
ser analizados por un aumento en el nmero de clulas
blandas sintomticos de la proliferacin celular
aumentada en la displasia temprano. Se ha
demostrado por varias entidades tumorales que la
neoplasia maligna se localmente confinado a un
compartimiento de tejido permisivo relacionada con el
desarrollo embrionario para una fase relativamente
largo durante su curso clnico 32. Como
ontogenticamente diferentes compartimentos de tejido
tienen diferente tensin superficial, las similitudes en
las propiedades viscoelsticas a las clulas estromales
pueden facilitar la penetracin de las clulas epiteliales
transformadas dentro de una unidad morfogentico. La
reseccin de los carcinomas de cuello uterino realizado
sobre la base de esta premisa ha reducido la
mortalidad del 15% al 4% (Ref. 32). Desde un punto de
vista mdico, una visin de los cambios biomecnicos
que se producen durante la progresin tumoral pueden
conducir a nuevos tratamientos selectivos mediante la
alteracin de las propiedades biomecnicas clulas
tumorales. Tales frmacos probablemente no curar al
matar las clulas cancerosas, pero pueden obstaculizar
efectivamente la propagacin de la neoplasia. Estos
seran posibles tratamientos causan efectos
secundarios leves y pueden ser una opcin para
pacientes mayores frgiles y que ya no pueden tolerar
la ciruga radical y citostticos.
Figuras

Figura 2 | El crecimiento del tumor. a-c, Crecimiento de

un esferoide tumor (clulas MCF-7) en un hidrogel
(agarosa de bajo temperatura de gelificacin 1%) con
una rigidez opuesta de 1-2 kPa. Se muestran diferentes
etapas de los esferoides en crecimiento: 2 das de
edad (a), 11 das de edad (b) y 27 de edad (c) d (barras
de escala, 50 micras). Como la agarosa no puede ser
disuelto por las clulas tumorales, el ensayo sirve como
una medida de la proliferacin celular no controlada
permite que el tumor de alejar la matriz de tejido
circundante. Los esferoides pueden crecer hasta una
rigidez de 6-10 kPa. La rigidez de clulas necesaria
para crecer en contra de una matriz tal polmero no

puede ser proporcionado por la corteza de actina, que

se reduce durante la mitosis. La capacidad de los
filamentos intermedios de deformacin se endurecen
los hace candidatos ideales para proporcionar el
soporte mecnico para que un tumor crezca en una
matriz de tejido resistir.

tipos de clulas que las clulas se ven frenados por el

lmite de la clula y por lo tanto se mueven como un
frente liso. B, cuando la adhesividad celular se reduce
en pequeas cantidades de tripsina, la parte delantera
clula se vuelve ms spera debido a que las clulas
MCF-10 se ven frenados menos por la parte delantera
de la clula. c, fibroblastos NIH 3T3, que son clulas
con una capacidad pronunciada para contratar, no se
mueven de manera colectiva y no delante celda
definida persiste debido a las rutas de migracin
individuales tomadas por las clulas.

Figura 4 | clulas contrctiles en los tumores de mama.

Figura 3 | la migracin individual y colectiva de las
clulas malignas frente a normales. A medida que se
mueve libremente en las clulas individuales, clulas
malignas de mama (MCF-7) se mueven ms rpido en
promedio que las clulas normales de mama (MCF-10).
una, como un frente celda colectiva, las clulas
normales (MCF-10, a la izquierda de la imagen) se
mueven mucho ms rpido que las clulas malignas
(MCF 7, a la derecha). Por otra parte, para los dos

Cuando las clulas de tumor de mama son dbilmente

estiran con la camilla ptico, una pequea fraccin de
las clulas tumorales (1 en 100) resiste la fuerza activa
y contratos de traccin. Esto puede ser visto por el
cambio en el dimetro celular (normalizado por el
dimetro original) en la direccin de estiramiento.