Teraputica

en APS
Diferencias farmacocinticas entre hombres y
mujeres
Begoa Calvo Herneza,*, Paloma Gmez Lpez-Tellob y Mara Dolores Ruiz de Alegra Lpezc
aCatedrtica

de Farmacia y Tecnologa Farmacutica. Facultad de Farmacia. Universidad del Pas Vasco. Vitoria-Gasteiz. lava. Espaa.
Comunitaria. Bilbao. Vizcaya. Espaa.
cMedicina Familiar y Comunitaria. CIAM San Prudencio. Vitoria-Gasteiz. lava. Espaa.
*Correo electrnico: b.calvo@ehu.es
bFarmacutica

Puntos clave
La farmacocintica, el efecto farmacolgico y los efectos

adversos de algunos frmacos pueden diferir entre hombres

y mujeres debido a los diferentes factores fisiolgicos y
moleculares existentes en funcin del sexo.
En algunos casos, un mayor volumen de distribucin en

mujeres se traduce en una mayor semivida de eliminacin,

acumulacin del frmaco a nivel tisular y mayor incidencia
de efectos adversos si no se realiza un ajuste de la dosis.
Existen diferencias en funcin del sexo en la

biotransformacin de los frmacos debidas en gran parte a

la expresin y actividad de los enzimas metablicos, as
como a la influencia de hormonas endgenas, como la
hormona del crecimiento, entre otras.
La filtracin glomerular, proporcional al peso corporal o a la

superficie corporal, es alrededor del 10% inferior en la

mujer que en el hombre, una vez corregida en funcin de la
superficie corporal.
La variabilidad farmacocintica tiene especial

trascendencia en frmacos que presentan un estrecho

ndice teraputico, as como en los utilizados en el
tratamiento de patologas potencialmente mortales.

Diversos estudios han demostrado que la actividad del

CYP3A4 es hasta un 40% mayor en mujeres que en

hombres, siendo este citocromo responsable de la
biotransformacin de numerosos frmacos.
La disposicin del medicamento depende del tiempo de

vaciado gstrico y de la motilidad intestinal. Existen

estudios que demuestran que la motilidad gstrica est en
parte controlada por las hormonas sexuales. El vaciado
gstrico suele ser menor en mujeres.
Los transportadores ejercen un papel importante en el

proceso de distribucin e indirectamente en la eliminacin

de los frmacos, habindose observado algunas diferencias
en funcin del sexo en la expresin de los transportadores.
Las diferencias farmacocinticas en funcin del sexo no

necesariamente se traducen en diferencias clnicamente

significativas en la respuesta clnica.
El ajuste del rgimen de dosificacin se realizar con base

en la respuesta clnica y si esta no es fcilmente

cuantificable, puede ser necesaria la monitorizacin de los
niveles plasmticos.

Palabras clave: Farmacocintica Farmacodinamia Respuesta farmacolgica Diferencias en funcin del sexo Influencia del gnero.

Introduccin
Para determinados frmacos, se ha demostrado la existencia
de una amplia variabilidad inter e intraindividual en su far
macocintica. Entre los factores que influyen en estas varia
ciones se encuentran la edad, el peso, el ndice de masa cor
poral, el sexo, los niveles hormonales, la raza, las funciones
renal y heptica, el polimorfismo gentico, las patologas
concomitantes, los tratamientos farmacolgicos, el tabaco y
los alimentos.

La respuesta farmacolgica a estos frmacos en ocasiones

es impredecible, pudiendo presentar un mayor riesgo de
efectos adversos, as como de infradosificacin en determi
nados pacientes.
La variabilidad farmacocintica tiene especial trascen
dencia en frmacos que presentan un estrecho ndice te
raputico, as como en los utilizados en el tratamiento de
patologas potencialmente mortales, como los agentes anti
neoplsicos1, inhibidores de la proteasa antivirus de la in
munodeficiencia humana2, antibiticos en pacientes crti
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cos3, anestsicos y analgsicos4, agentes cardiovasculares5,

inmunosupresores6, etc.
En estos casos, el ajuste del rgimen de dosificacin se
realizar con base en la respuesta clnica y si esta no es fcil
mente cuantificable, puede ser necesaria la monitorizacin
de los niveles plasmticos.
Diferentes estudios han demostrado que tanto el efecto
farmacolgico como los efectos adversos de muchos frma
cos son diferentes en la mujer respecto al hombre, lo cual
puede ser debido en parte a las diferencias farmacocinticas
existentes entre ellos7-9.
Las diferencias en el sexo generalmente afectan tanto a la
farmacocintica (absorcin, distribucin, metabolismo y ex
crecin) como a la farmacodinamia (relacin entre el efecto
farmacolgico y la concentracin del frmaco en el lugar de
accin). Teniendo en cuenta la influencia potencial de las di
ferencias farmacocinticas en funcin del sexo en la farma
coterapia, en el presente artculo abordaremos 2 cuestiones
principalmente:
1) Cules son los mecanismos responsables de las dife
rencias farmacocinticas entre hombres y mujeres con rele
vancia clnica?
2) Diferencias farmacocinticas que se traducen en una va
riacin en la respuesta farmacolgica para algunos frmacos.

Factores dependientes del sexo

que influyen en la farmacocintica
Existen numerosos factores relacionados con el efecto del
sexo en la farmacocintica. Los hombres y mujeres se dife
rencian en numerosos parmetros fsicos, como son el peso
corporal (menor en mujeres), la mayor proporcin de grasa corporal (25% en mujeres vs. 16% en hombres), menor va
lor del rea superficial corporal, masa muscular y tamao de
rganos, una tasa de filtracin glomerular ms baja, as como
una menor secrecin gstrica cida en mujeres (tabla 1). To
dos estos factores pueden influir en la disposicin de los
medicamentos. Por otra parte, las mujeres presentan un ma
yor volumen respiratorio por minuto el cual puede influir en
la absorcin de frmacos por va inhalatoria. Asimismo, se
ha postulado que diferencias fisiolgicas, tales como las
fluctuaciones hormonales durante el ciclo menstrual, pue
den influir en la farmacocintica10,11. Las variaciones a lo
largo del ciclo menstrual tienen lugar tanto en el mbito re
nal, como cardiovascular y hematolgico, lo que a su vez
puede afectar a la unin a protenas, as como al volumen
de distribucin. Anlogamente, los cambios hormonales en
la menopausia, el embarazo o en terapias anticonceptivas
pueden producir efectos similares. Por ltimo, existen fac
tores moleculares que influyen en el efecto del sexo en la
farmacocintica, tales como las diferencias en los transpor

tadores y en los enzimas encargados del metabolismo de los

medicamentos.

Diferencias farmacocinticas
Se han observado diferencias farmacocinticas en funcin
del sexo a distintos niveles:

Absorcin-biodisponibilidad
Las diferencias en la biodisponibilidad dependen de la va
de administracin, as como de la velocidad de absorcin del
frmaco a diferentes niveles. La mayora de los frmacos ad
ministrados por va oral se absorben a nivel del intestino
proximal, por lo que su disposicin depende del tiempo de
vaciado gstrico y de la motilidad intestinal. Existen estu
dios que demuestran que la motilidad gstrica est en parte
controlada por las hormonas sexuales; de hecho, el tiempo
de vaciado gstrico generalmente es menor en mujeres que
en hombres12,13. Por otra parte, tambin existen alteraciones
en el vaciado gstrico a lo largo del embarazo y del ciclo
menstrual. El efecto de este parmetro en la disposicin de
pende del tipo de frmaco14.

Distribucin
Una vez absorbido en la circulacin sangunea, la distribu
cin del frmaco a los tejidos depende de varios factores co
mo son las propiedades fsico-qumicas del frmaco, el flujo
sanguneo y la composicin tisular, la unin a protenas
plasmticas y los mecanismos de transporte. El grado de dis
tribucin del frmaco condicionar tanto su actividad farma
colgica, como los efectos secundarios y su eliminacin.
La proporcin media de grasa corporal en el sexo femeni
no aumenta desde el 33% en jvenes pospuberales hasta el
48% en la tercera edad. Estos datos contrastan con los valo
res encontrados en hombres jvenes y ancianos (18 y 36%,
respectivamente)15. El mayor contenido de grasa corporal en
la mujer conlleva, en general, un mayor volumen de distribu
cin de agentes liposolubles tales como la ciclosporina16 o el
diazepam17. En cambio, las mujeres presentan un menor vo
lumen de distribucin para agentes hidrfilos18. En algunos
casos, un mayor volumen de distribucin se traduce en una
mayor semivida de eliminacin, acumulacin del frmaco a
nivel tisular y mayor incidencia de efectos adversos si no se
realiza un ajuste de la dosis. Asimismo, las mujeres presen
tan un menor volumen plasmtico en comparacin con los
hombres, as como un menor flujo sanguneo a nivel tisular.
Por otra parte, la unin a protenas plasmticas y tisulares
puede afectar a la disposicin de los medicamentos. Aunque
la concentracin de albmina, protena mayoritaria a la que
se unen los frmacos, es independiente del sexo, la concen
tracin de la a-1 glicoprotena cida, una protena a la que
se unen los frmacos de carcter neutro y bsico, es ligera
mente ms baja en mujeres, estando controlada por las hor

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TABLA 1. Factores que modifican la farmacocintica de algunos medicamentos en funcin del sexo
Parmetro fisiolgico o bioqumico

Mujeres

Hombres

Tiempo de vaciado gstrico

Menor

Mayor

Masa grasa corporal (%)

Mayor

Menor

Masa muscular (%)

Menor

Mayor

Volumen de distribucin (frmacos lipfilos)

Mayor

Menor

Volumen de distribucin (frmacos hidrfilos)

Menor

Mayor

Unin a protenas (albmina)

Similar

Similar

Unin a protenas (-1 glicoprotena cida)

Menor

Mayor

Velocidad de absorcin intestinal

Ligeramente menor

Ligeramente mayor

Excrecin renal de medicamento

Menor

Mayor

Filtracin glomerular

Menor

Mayor

Secrecin tubular

Menor

Mayor

monas sexuales circulantes19. Tanto los medicamentos anti

conceptivos como el embarazo producen una disminucin de
la a-1 glicoprotena cida en plasma. En consecuencia, la
fraccin libre de muchos frmacos (diazepam, clordiaze
pxido, imipramina, etc.) es significativamente mayor en
mujeres que en hombres. Ello se traduce en una mayor can
tidad de frmaco disponible en mujeres para su distribucin
a los tejidos.
Los transportadores ejercen un papel importante en el
proceso de distribucin e indirectamente en la eliminacin
de los frmacos, habindose observado algunas diferencias
en funcin del sexo en la expresin de los transportadores.
La glicoprotena P (Gp-P) se expresa en la superficie canali
cular de los hepatocitos, actuando como mediador en la se
crecin biliar activa de determinados frmacos. Se ha obser
vado que la expresin heptica de la Gp-P es la mitad en
mujeres que en hombres20. Por tanto, los sustratos de Gp-P
presentarn mayores niveles intracelulares y ms sostenidos
en mujeres, lo que a su vez se traducir en un mayor aclara
miento de estos frmacos a travs de los enzimas hepticos
que intervienen en el metabolismo de los medicamentos (ci
tocromo P-CYP, reacciones de conjugacin, etc.). Este meca
nismo puede ser el causante, al menos en parte, de la menor
semivida de eliminacin del antihipertensivo verapamilo en
contrada en mujeres (7 h) en comparacin con la de los
hombres (11 h)21. Los factores responsables de las diferen
cias en la expresin heptica de la Gp-P en funcin del sexo
an no estn claros, aunque se podra asumir que est regu
lada por las hormonas sexuales22.

Metabolismo
La mayor parte de los frmacos se metabolizan en el mbito
heptico, habindose observado diferencias en funcin del
sexo en la biotransformacin de los frmacos debidas en
gran parte a la expresin y actividad de los enzimas metab
licos, as como a la influencia de hormonas endgenas, co

mo la hormona del crecimiento, entre otras. Por otra parte, el

papel de las hormonas sexuales de accin estrognica o an
drognica influye en cierta medida en la accin de algunos
frmacos por el efecto que ejercen dichas hormonas en una
gran variedad de variables fisiolgicas. Existen varios estu
dios que demuestran un claro efecto del gnero en la expre
sin de los enzimas metablicos, en particular de los enzi
mas de la superfamilia del CYP.
El CYP3A4 es la isoforma ms predominante del CYP,
siendo responsable de la biotransformacin de numerosos
frmacos (midazolam, carbamazepina, lidocana, ciclospori
na, etc.). Diversos estudios han demostrado que la actividad
del CYP3A4 es hasta un 40% mayor en mujeres que en
hombres, como lo demostraron Hunt et al.23 para la eritro
micina. Asimismo, tambin se ha observado un mayor acla
ramiento metablico en mujeres para muchos sustratos del
CYP3A4, como la nifedipina, mirtazapina, ciclosporina y
diazepam17,24-26.
Algunos estudios han sugerido que este efecto del gnero
en la expresin del CYP3A4 es independiente de las hormo
nas sexuales, ya que la actividad del CYP3A4 no vara a lo
largo del ciclo menstrual. En cambio, se ha propuesto que la
hormona del crecimiento podra estar implicada en la regula
cin del CYP3A4 en funcin del sexo27.
Otros enzimas metablicos presentan un patrn diferente
en funcin del sexo. As, el antipsictico olanzapina, meta
bolizado principalmente a travs del CYP1A2 se elimina
ms rpidamente en hombres que en mujeres28. La tabla 2
recoge las diferencias en funcin del sexo de los principales
enzimas que intervienen en la biotransformacin de los me
dicamentos.

Excrecin
La excrecin renal es otro de los procesos que presenta dife
rencias entre hombres y mujeres. El aclaramiento renal de
los frmacos depende de la tasa de filtracin glomerular, la
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TABLA 2. Principales enzimas encargados de la biotransformacin de frmacos e influencia del sexo en su metabolismo
Enzimas metablicos

M>H

M=H

CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19

M<H

Ejemplos de frmacos (sustratos) (destacados en negrita los que presentan

diferencias con el sexo)

Cafena, clozapina, olanzapina, propranolol, riluzol, thiothixeno

Diclofenaco, naproxeno, fenitona, piroxicam, warfarina

Citalopram, diazepam, mefenitoina, omeprazol

CYP2D6

Clomipramina, codena, debrisoquina, desipramina, dextromethorphan,

haloperidol,
imipramina, metoprolol, ondansetron, propranolol, espartena

CYP2E1

Acetaminofeno, benceno, tetracloruro de carbono, cloroformo, clorzoxazona,

halotano, isoflurano, isoniazida

CYP3A4
Conjugacin

Ciclosporina, diltiazem, eritromicina, metilprednisolona, mirtazapina, nifedipina,

triazolam, verapamilo

X
X

Diflunisal, paracetamol

H: hombres; M: mujeres.
En negrita los frmacos que presentan diferencias con el sexo.
Adaptada de Gandhi et al., 200429.

secrecin tubular y de la reabsorcin tubular. La filtracin

glomerular es proporcional al peso corporal o a la superficie
corporal, por lo que este parmetro es alrededor del 10% in
ferior en la mujer que en el hombre, una vez corregido en
funcin de la superficie corporal30,31, lo que puede influir en
la excrecin de los medicamentos por va renal, y conllevar
una mayor acumulacin de ciertos frmacos en la mujer. Es
te dato podra explicar el menor aclaramiento de digoxina
(eliminado principalmente por va renal) observado en la
mujer32. Por tanto, en muchos casos (por ejemplo, frmacos
cardiovasculares), es necesario ajustar la dosis en funcin de
los parmetros hemodinmicos, metablicos, etc.

Diferencias farmacodinmicas
En el mbito del sistema nervioso central
Aunque no existe una opinin unnime en la literatura, pare
ce ser que los antipsicticos inducen una mayor mejora a la
vez que provocan ms efectos secundarios en las mujeres
que en los hombres. Esto en parte es debido a que la mujer
posee ms receptores dopaminrgicos en el crtex que el
hombre33; por este motivo, las mujeres tambin son ms
sensibles a la cocana y a diferentes psicoestimulantes34.
En cuanto a la depresin, su incidencia en mujeres es el
doble que en hombres, aunque no se ha apreciado ninguna
diferencia en cuanto a la sintomatologa de la enfermedad.
La mujer, durante su perodo frtil o en la maternidad, es
ms probable que padezca esta enfermedad debido a los
cambios en los estrgenos y progestgenos. Estas hormonas
son las responsables de las bajas reservas de serotonina en la
mujer, lo que sugiere que su sistema serotoninrgico es ms
susceptible. Sin embargo, se ha observado una mayor efica
cia en mujeres de los antidepresivos inhibidores de la recap
tacin de la serotonina35. Aunque las evidencias disponibles

indican que las mujeres debieran recibir dosis ms bajas de

antidepresivos en comparacin con los hombres, las guas
clnicas actuales no recomiendan ajustar la dosis en funcin
del sexo, ya que se considera que las diferencias no son cl
nicamente significativas36.
Tambin se ha observado que la mujer presenta mayor de
pendencia a las benzodiazepinas que el hombre, lo cual es
debido a la influencia que ejercen los esteroides sobre los re
ceptores del cido gamma-aminobutrico37.
Las diferencias de gnero tambin se han observado en
cuanto a los analgsicos y anestsicos, siendo las mujeres
menos sensibles que los hombres al efecto del propofol,
mientras que las mujeres presentan mayor sensibilidad a la
morfina, pudiendo los hombres llegar a precisar hasta un
60% ms de morfina que las mujeres. Asimismo, se ha obser
vado alivio del dolor en mujeres y no en hombres para opioi
des kappa. Por otro lado, las mujeres experimentan depresin
respiratoria con mayor frecuencia que los hombres38.

En el mbito del sistema cardiovascular

El ejemplo mejor conocido de las diferencias en el efecto de
los frmacos en funcin del sexo es un sntoma raro, aunque
potencialmente fatal, conocido como torsades de pointes
(arritmia ventricular grave que muestra caractersticas espec
ficas en el electrocardiograma), producindose 2 tercios de
los casos en mujeres39. El mecanismo por el cual ocurre la
mayor incidencia de esta alteracin en el electrocardiograma
no se conoce bien, pero est relacionado con la regulacin de
la expresin de canales de potasio miocrdicos por medio
de receptores tipo beta del estradiol, los cuales influyen en la
repolarizacin y el automatismo del corazn. Entre los gru
pos teraputicos implicados en la aparicin de este sntoma
se encuentran los antiarrtmicos, gastrocinticos, antipsicti
cos, antimalricos y antibiticos.

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Este grave efecto secundario tambin fue el causante de la

retirada del mercado en algunos pases de los productos anti
histamnicos, terfenadina y astemizol. La mayora de los ca
sos presentaban elevados niveles plasmticos de los antihis
tamnicos por interaccin con los inhibidores del citocromo
o debido a disfuncin heptica.
Inicialmente, se pens que la mayor susceptibilidad en
mujeres no dependa de la farmacocintica, ya que no se
observaron diferencias en los niveles plasmticos de ter
fenadina o astemizol en funcin del sexo. Algunos estudios
incluso atribuyeron estas diferencias a variables fisiolgi
cas, en las que intervendran las hormonas sexuales y su in
fluencia en la regulacin de la expresin de determinados
canales de iones. Los estrgenos seran responsables de una
prolongacin del intervalo basal QT, as como de una ma
yor sensibilidad de algunos canales de potasio, lo que a su
vez producira la aparicin de las arritmias inducidas por
los frmacos. Por otra parte, los andrgenos disminuiran
los efectos del frmaco en la repolarizacin cardaca39. Pos
teriormente, esta hiptesis con base fisiolgica empez a
cuestionarse, ya que las alteraciones hormonales eran de
masiado pequeas como para producir los efectos observa
dos en el mbito clnico. En 2008, se sugiri que los dife
rentes factores farmacocinticos dependientes del sexo,
tales como los enzimas metablicos y los transportadores
de membrana, deberan tenerse en cuenta tambin como po
sibles factores potenciales40. Como se puede deducir del
ejemplo anterior, todava existen bastantes lagunas en la in
terpretacin de las diferencias en el efecto farmacolgico en
funcin del sexo.
Por otra parte, es necesario tener en cuenta estas diferen
cias ya que pueden influir en la eficacia de la farmacotera
pia, as como en los efectos secundarios. En un estudio rea
lizado en 2002, se detect que las mujeres que recibieron
digoxina, su tasa de mortalidad exceda un 5,8% comparada
con la de los hombres tratados con el mismo frmaco41. La
dosis de digoxina empleada se ajust con base en el nomo
grama usual que tiene en cuenta la edad, el peso, el sexo y
la funcin renal de cada paciente. El riesgo de mortalidad
aument en las mujeres por eventos cardiovasculares y por
agravamiento de la insuficiencia cardaca. Las causas de es
ta diferencia no se pueden atribuir a mayores dosis, ya que
esta fue similar en funcin del peso y del ndice de masa
corporal.

Disfuncin endotelial y erosin de la placa

ateromatosa
Diferentes estudios han demostrado que la mujer premeno
pusica presenta una menor incidencia de obstruccin de las
arterias coronarias que el hombre, sin embargo en las muje
res que existe una placa de ateroma, la erosin de esta es
mayor que en el hombre y tambin es ms prominente la
disfuncin endotelial42.

Antihipertensivos
Varias diferencias entre el sexo femenino y masculino han
sido detectadas en relacin con los medicamentos antihiper
tensivos43.
En el caso de los diurticos, las mujeres hipertensas pre
sentan mayor predisposicin al desarrollo de hiponatremia e
hipopotasemia en comparacin con los hombres.
Los antagonistas de calcio ejercen un beneficio similar en
hipertensos de cualquier sexo, sin embargo, el edema perif
rico maleolar es ms frecuente en la mujer que los recibe.
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
no muestran diferencias de eficacia entre hombres y mujeres
hipertensos, aunque la tos desencadenada por los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina como efecto ad
verso se observa con el doble de frecuencia en la mujer.
El verapamilo, un agente bloqueante de canales de calcio,
utilizado como antiarrtmico y antihipertensivo produce con
centraciones plasmticas superiores (para igual dosis e igual
ndice de masa corporal) en mujeres que en hombres mayo
res de 65 aos, lo cual es debido a su mayor aclaramiento
plasmtico en hombres24.
Los b-bloqueantes propranolol y metoprolol alcanzan ma
yores concentraciones en mujeres44, habindose observado
un metabolismo estereoselectivo en estos frmacos45. La
misma dosis del b-bloqueante en mujeres induce un mayor
descenso en la frecuencia cardaca y en la presin sistlica
en comparacin con los hombres. Sin embargo, no existen
diferencias de gnero en estos parmetros al evaluarlos con
base en las curvas de concentracin-efecto farmacolgico.
Esto sugiere que el mayor efecto farmacolgico observado
en mujeres es el resultado de los mayores niveles plasmti
cos y de la mayor exposicin al frmaco, debido todo ello a
las diferencias farmacocinticas45.
En general, la eliminacin de medicamentos desde el or
ganismo es ms lenta desde la infancia en el sexo femenino,
como se ha demostrado con la teofilina (20% mayor aclara
miento en nios)46.
En 1977, la Food and Drug Administration americana re
comend excluir a las mujeres en edad frtil de los estudios
clnicos iniciales. Posteriormente, en 1993, debido al mayor
conocimiento acerca de la influencia del sexo, la agencia re
voc esta recomendacin. Las actuales directrices recomien
dan que los ensayos clnicos se realicen teniendo en cuenta
el efecto del sexo en la exposicin, seguridad y eficacia de
los medicamentos, aunque se ha comprobado que en muchos
casos contina sin cumplirse.

Conclusiones
Existen diferencias en funcin del sexo en numerosos facto
res moleculares y fisiolgicos que influyen directamente en
las propiedades farmacocinticas de varios frmacos. Estas
diferencias pueden a su vez ser las causantes de algunas va
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riaciones en la respuesta farmacolgica entre ambos sexos,

aunque las diferencias observadas en pocos casos resultan
ser clnicamente significativas. El efecto del gnero en la
respuesta farmacolgica se ha comenzado a estudiar en los
ltimos aos y todava en muchos casos sigue sin tenerse en
cuenta en la investigacin de nuevos frmacos.
Una mejor comprensin de la influencia del sexo en la
farmacocintica y en el efecto farmacolgico permitir me
jorar la seguridad y eficacia de los medicamentos a la vez
que facilitar la adaptacin de la farmacoterapia en mujeres
y hombres.
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