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SNTESIS ORGNICA
BIBLIOGRAFA
Organic Synthesis: Strategy and Control
By Paul Wyatt, Stuart Warren
ISBN-13: 9781118681442
Wiley, John & Sons, Incorporated, 2013
EVALUACIN
3 EXMENES PARCIALES
Examen parcial + 1.5 puntos por tareas entregadas
LAS TAREAS SE ENTREGAN A LA SIGUIENTE CLASE
SNTESIS ORGNICA
INTRODUCCIN
Flutriazol
Fungicida
Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Deltametrina
piretroide insecticida y acaricida
De gran uso en el mercado de los insecticidas
(S)-L-(-)-DOPA
Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Se hace uso de una hidrogenacin cataltica durante su sntesis comercial
SNTESIS TOTAL
Las materias primas son, en general, compuestos derivados del
petrleo, de estructura simple
SNTESIS PARCIAL
Las materias primas son productos naturales de estructura ms
compleja.
Objetivos
1) Llevar a cabo la sntesis de productos naturales que presentan
un especial inters.
Taxol
Un antitumoral
Objetivos
2) Llevar a cabo la sntesis de compuestos para su aprovechamiento en diferentes
campos como el farmacutico, la industria alimentaria, colorantes, plaguicidas, etc.
Fluoxetina (Prozac)
Un antidepresivo.
Objetivos
3) La sntesis de compuestos para el estudio de propiedades fsicas o
qumicas (investigacin bsica)
Nanoatleta
Nanoguasn
Nanopilgrim
Nanomonarca
Nanogreenbeteret
(boina verde)
Nanotexano
NanoPutianos
Nanoescolar
Nanobaker
Nanochef
SNTESIS ORIENTADAS A
MOLCULAS OBJETIVO (SNTESIS
TOTALES)
MTODOS ORIENTADOS A
SNTESIS
(METODOLOGA SINTTICA)
LIBRERAS DE FARMOQUMICOS
PRODUCTOS NATURALES
REACTIVOS
DISEO DE MOLCULAS
ESTRATEGIAS
LIBRERAS DE CATALIZADORES
MOLECULAS PARA
MATERIALES
MOLECULAS
INTERESANTES
CATALIZADORES
TCTICAS
Materias primas
Comercialmente
accesibles
Sntesis ideal
Sntesis
ideal
Eficiencia alta
Simple, con alto rendimiento,
convergente pocos papsos)
QUMICA SOSTENIBLE
Segura
Evitar los procedimientos
de riesgo (ruta ms segura)
Robusta
Que se pueda escalar con
facilidad, procedimientos
reproducibles
BIOLOGA
CIENCIA DE
MATERIALES
NUEVAS
MOLCULAS
ORGNICAS
FSICA
NANOTECNOLOGA
Tipos de sntesis
Sntesis total
Una sntesis total es la sntesis qumica de molculas orgnicas complejas partiendo de
molculas simples comercialmente asequibles, habitualmente derivadas del petrleo.
En una sntesis lineal existen una serie de pasos que se llevan a cabo uno tras otro hasta
que se obtiene la molcula objetivo. Esto es a menudo adecuado para una estructura
simple. A los compuestos qumicos producidos en cada paso se les denomina intermedios
sintticos.
APLICACIONES INDUSTRIALES
Fungicida FLUTRIAFOL
AstraZeneca
molcula objetivo
Flutriazol
Fungicida
intermedios sintticos
SNTESIS LINEAL
Para molculas ms complejas una sntesis convergente es con frecuencia preferible. Esto es as
cuando varias "piezas" (intermedios clave) del producto final son sintetizadas separadamente y a
continuacin unidas, a menudo cerca del final del proceso de sntesis.
Rendimiento 78%
Rendimiento 83%
sntesis convergente
Rendimiento 76%
Flexibileno
Rendimiento 52%
Tipos de sntesis
Sntesis parcial o semisntesis
Sntesis donde se parte de un producto natural, que no ha sido previamente
sintetizado, sino extrado y purificado de organismos por mtodos de separacin de
mezclas, que s es fcilmente accesible. Se usa cuando es una alternativa mejor a una
sntesis total. Un ejemplo sera la sntesis del LSD (TAREA).
Terpineol
(Perkin, 1904)
Clorhidrato de
Piridoxina
(Folkers, 1939)
Longifoleno
( 1961)
Eritronlido B
( 1975)
(+)-Biotina
( 1988)
Prostaglandina
F2a
( 1969)
El logro del mtodo de Corey en la sntesis total, fue marcado por dos
elementos distintivos: el anlisis retrosinttico y el desarrollo de nuevos
mtodos de sntesis como parte integral de la aproximacin, a pesar de
que Woodward (consciente o inconscientemente) debi hacer uso de
tales prcticas
Diseo de la sntesis
El diseo de una sntesis se basa en el anlisis retrosinttico, que es un enfoque del
diseo de sntesis aportado por el qumico estadounidense Elas James Corey.
Anlisis retrosinttico
Desconexiones
Fostriecina (Cl-920)
Con esta tcnica el diseo de la sntesis se planifica hacia atrs partiendo desde el
producto final hasta llegar a unos compuestos de partida asequibles, mediante una
secuencia de pasos lgicos donde cada vez las estructuras precursoras son ms sencillas.
"I for one will not conceal my hope, contrary though it may be to
the often too narrowly utilitarian spirit of the day, that synthesis
for its own sake will continue. There is excitement, adventure,
and challenge, and there can be great art, in organic synthesis.
These alone should be enough, and organic chemistry will be
sadder when none of its practitioners are
responsive to these stimuli."
R.B. Woodward in
"Perspectives in Organic Chemistry", 1956
" Por mi parte, no voy a ocultar mi esperanza, al contrario de lo que podra pensarse
aunque puede ser el espritu prctico del da, que la sntesis por su propio bien
continuar. En la sntesis orgnica hay emocin, aventura, desafo y puede haber gran
arte. Esto por si mismo debera ser suficiente. La qumica orgnica ser ms triste
cuando ninguno de sus practicantes respondan a estos estmulos " .
CEREBRO
PARTE IZQUIERDA
CEREBRO
PARTE DERECHA
Lgica
Intuicin
Anlisis
Emocin
Organizacin
Espiritualidad
Conocimiento /
hechos
Creencia
Detalle
Arte / msica
Panorama
Matemticas &
ciencia
Tctica
Estrategia
Definiciones
Molcula objetivo (TGT, de target)
El compuesto final deseado.
Flutriazol
Fungicida
Periplanona-B
Feromona de la
cucaracha
Vitamina B12
Definiciones
Desconexin
Es un proceso mental, imaginario donde se rompen enlaces
de una forma lgica dando lugar a fragmentos o sintones.
Una desconexin se puede considerar lgica si:
Existe un mecanismo de "reconexin" razonable.
Conduce a fragmentos relativamente estables.
Representa la mayor simplificacin posible.
Igualmente nada impide recurrir durante el anlisis a
desconexiones aparentemente ilgicas si se consideran
tiles.
Definiciones
Transformada
Exactamente lo contrario de una reaccin. Es una operacin retrosinttica
imaginaria a travs de la cual se transforma la molcula objetivo en una molcula
precursora de una manera tal que los enlaces se reformen (o rompan) por
reacciones sintticas razonables
Reaccin: A
Transformada: B
La flecha
Algoritmo de Estrategia
Retrn
Elemento estructural necesario para poder llevar a cabo una cierta
transformada (o desconexin).
" Retron: es el elemento subestructural mnimo en una estructura
objetivo que es clave para la aplicacin directa de una transformada
para generar un precursor sinttico "
from E. J. Corey and X.-M. Cheng,
"The Logic of Chemical Synthesis", 1989
Retrn
Flechas de retrosntesis
Sintn
Fragmento, idealizado, de la molcula. El compuesto orgnico (o
reactivo) equivalente al sintn sera su equivalente sinttico.
sintn
equivalente sinttico
0
1
Sintones donadores
0
2
0
2
1
Ejemplo
Equiv. Sint.
Grupo funcional
Ejemplo
Equiv. Sint.
Grupo funcional
Sintones donadores
Sintn
Sintn
Reformasky
(C=O
enmascarado)
Sintones aceptores
Sintn
Sintn
(C=O
enmascarado)
Sintones a1
Especies equivalentes
Friedel-Crafts
CO2
Vilsmeier-Haack
Equivalente sinttico
Sintones naturales
NaBr
NaN3
RONa a partir de ROH
RSNa a partir de RSH
Alquilo, allico o benclico
Alquilo, allico o benclico
Vinilo o arilo
O Cuprato para
adicin de Michael
Vinilo o arilo
o
o
o
o
Sintones no naturales
O2+ o HO+
Equivalente sinttico
Br2
SeO2 o dimetildioxirano
RSCl o RSSR
Anin acilo
Homoenolato
(C=O
enmascarado)
Retrn
Transformada
Materias primas
Molcula objetivo
(TGT)
Retrn
Transformada
Adicin ionica a
C=O
Reaccin
aldol
Reaccin
Michael
Anillacin de
Robinson
Rearreglo de
Claisen
Precursores
(materias primas)
Molcula objetivo
(TGT)
Retrn
Transformada
Oxidacin
allica
O-Metalacin
y
carboxilacin
cis-hidroxilacin y
dihidroxilacin de
Sharpless
Epoxidacin de
Sharpless
Precursores
(materias primas)
Molcula objetivo
Retrn
Transformada
Anillacin de
Robinson
Aldol
Precursores sintticos
TAREA
CUL SERA EL RETRN PARA LAS SIGUIENTES MOLCULAS?
Hidrogenacin
cataltica
Reaccin de
Simmons-Smith
rbol retrosinttico
Representacin grfica en forma de rbol de varias de las
posibles rutas retrosintticas.
Sintn
Sintn
Equivalente sinttico
rbol retrosinttico
El poder de la
sntesis
convergente
Rendimiento global: 73 %
Se pierde de material
Rendimiento global: 47 %
SELECTIVIDAD
Regioselectividad (en cual sitio de la molcula)
Favorecido
Regioismeros
SELECTIVIDAD
Quimioselectividad (en cual grupo de la molcula)
TIENE 2 ENLACES p
Favorecido
SELECTIVIDAD
Diastereoselectividad (cual diastereoismero)
Favorecido
Diastermeros
SELECTIVIDAD
Enantimeros
Residuo generados
Costo
Toxicidad
Contaminantes
Seguridad
Escala
Materiales de partida disponibles
Cuestiones de propiedad intelectual
Ciclizacin
Anillacin
Cicloadiciones concertadas
Anillacin no concertada un sola operacin
Estrategias de anillacin en varios pasos
LA REACCIN DE DIELS-ALDER
Our results will play a role not only in the discussion of theoretically interesting questions . .
. . but probably also will yield greater significance in a practical sense. Thus it appears to us
that the possibility of synthesis of complex compounds related to or identical with natural
products such as terpenes, sesquiterpenes, perhaps also alkaloids, has been moved to the
near prospect.
. . . . . We explicitly reserve for ourselves the application of the reaction discovered by us to
the solution of such problems.
Otto Diels and Kurt Alder Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1928, 460, 98
EL DESCUBRIMIENTO DE LA REACCIN DE
DIELS-ALDER
Benceno, 10 oC
Dienfilo
Doble enlace-cis
enlaces
sin
Aqu la reaccin de
Diels-Alder es
apropiada debido a
que es una reaccin
estereoespecfica
Reaccin
antittica
IGF
(FGI)
DESCONEXIN
IGF
(FGI)
1-fenil1,3-butadieno
Anhdrido
maleco
MANTENER
1) Grupos que forman parte de la
estructura carboxclica (alquilo , arilo)
2) Estereocentros alejados (ms de 3 C es
alejado)
3) Enlaces de la cadena prximos a
estereocentros
desconexin cercana al
grupo -OH
mala
buena
desconexin bastante
alejada del grupo -OH
mala
Nivel similar de
complejidad a que
la molcula objetivo
buena
Desconexin
Reaccin
antittica
Reaccin antittica:
la opuesta a la reaccin
sinttica
Sintn
Sintn
Equivalente
sinttico
2 1
Sinton:
a3
Reactivo = enona
Sinton:
d2
Reactivo
=
enolato
Sintn d2:
Representado por un enolato o su equivalente
1
Sintn a3:
Representado por un compuesto cabonlico a,b-insaturado
sinton a1
sinton d2
enolato
Vinil metlicos
Aproximadamente
a la mitad de la
molcula
sinton a1
Agente acilante
(X = Cl OR)
sinton a1
sinton d2
sinton d2
sinton a1
sinton d4
sinton a1
sinton a1
sinton d1
sinton d1
sinton d1
sinton a3 insaturado
sinton a1
X= grupo
saliente
ANLISIS RETROSINTTICO
1) Maximice la convergencia
2) Minimice el nmero de pasos
a)Busque multiples ruta
b)Evite la interconversin de grupos funcionales (FGI) y
grupos protectores, tanto como sea posible
3) Adiciones FG si estos pueden ayudar
4) Los enlaces C-X & C-CX es usual que sean buenas
desconexiones
5) Desconecte estereocentros cuando sea posible (eliminelos)
6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
Cetona de Wieland-Miescher
H2
H:-
Anillacin de Robinson
6) Minimice los anillos de tamao medio y grandes ( o tenga a la mano un buen plan)
Indolizomicina
inestable a pH 7,
25 oC
N-TEOC = 2-trimetilsililetoxicarbonil
()carpanona
2 pasos
Ambiguina
(S)-carvona
LA (S)-carvona proviene de las semillas de alcaravea. La obtencin de los centros quirales
ya existentes en materias primas fcilmente disponibles como en los productos naturales a
menudo se llama estrategia de "pool quiral"
(-)-morfina
reaccin
tandem
Pd-p-alilo
Directrices bsicas:
1. Utilice desconexiones que correspondan a reacciones confiables conocidas.
Elija la desconexin correspondiente al mayor rendimiento en la reaccin
(convergencia).
Sal de diazonio y reactivo de
Grignard (proparglico)
Equivalentes sintticos
Halogenuro de bencilo y Grignard
(propino)
Grignard (bencilo) y halogenuro
(haluro de propino)
Faranal
Feromona de rastro de la hormiga faran
(E,Z)-3,4,7,11-Tetramethyl-6,10-tridecadiena
Es necesario
proteger
3. Objetivo de la simplificacin:
Desconexin en un punto de ramificacin
El uso de la simetra
El uso de la simetra
Tropinona
El uso de la simetra
Nonactina
Claisen
Ciclizacin
aninica
Oxi-Cope
Oxi-Cope
Oxi-Cope
CALOR
Evans, D.A.; Golob, A.M. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 47654766. doi:10.1021/ja00849a054
Paquette, L.A.;* Gao, Z.; Ni, Z.; Smith, G.F. J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 2543-2552.
Aza Cope
trans:cis 1:1
AZA-COPE MANNICH
ALQUILACIN
OXI-COPE
C6H6, 0 OC, 1 h
C6H6, 0 OC, 1 h
Metatesis de enino
(intramolecular)
Polimerizacin por metatesis
con apertura de anillo (ROMP)
Polimerizacin por
metatesis Dieno acclica
(ADMET)
Catalizador de Schrock
1990 muy sensible
Catalizador de Schrock
Ms reactivo que el
catalizador de Grubs
Catalizador de Grubs
1996 muy usado, comercial
1estable
generacin
Ms
y ms
Tolerante frente a otros
grupos funcionales
Menos reactivo
Catalizador de Grubs
1999 muy usado, comercial
2 generacin
Uno de los ms eficientes
Cy = ciclohexilo
Mes = 2,4,6-trimetilfenilo
METATESIS OLEFNICA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Es la reaccin perfecta
El proceso es cataltico (1 5 % mol)
Altos rendimientos bajo condiciones suaves
Altos niveles de quimio, regio y estereoselectividad
La reaccin es reversible
Materias primas fcilmente accesibles
Los productos olefnicos son apropiados para una posterior
elaboracin en su estructura
a) Metatesis cruzada
b) Metatesis con cierre de anillo o por apertura de anilllo (RCM & ROM)
c) Metatesis enino
Proceso cataltico
Procesos Intramoleculares
Reversible
No se forman estereocentros
Son posibles reacciones Carbon y hetero-RCM
Metatesis olefnica
El potencial de la RCM: Sntesis de Laulimalida por Ghosh y Mulzer
Dobles enlaces
Cuadrona
sesquiterpeno
4. Anillos carbocclicos
Si uno o ms unidades carbocclicas de 6 miembros estn presentes en la
molcula objetivo, considerar un conjunto de desconexiones disponibles
para la construccin de anillos de 6 miembros:
Reaccin de
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Diels -Alder,
Anillacin de Robinson
Aldolica intramolecular
Dieckmann (Claisen intramolecular)
SN2 interna
Reduccin de Birch, etc.
Eschenmoser fragmentation
Polaridad normal:
(Adicin-1,4 a enonas)
(Adicin-1,2)
(via el enolato)
Polaridad latente
es el patrn imaginario de alternancia de cargas positivas y negativas utilizadas para ayudar en
la eleccin de las desconexiones y sintones. Considerar la polaridad latente suele dar la mejor
opcin de sintones.
Adicin de un nuclefilo
o
As:
Sintones naturales
Desprotonacin para dar un enolato
o
As:
Sintones naturales
Aplicando esto a diferentes grupos funcionales
POLARIDADES LATENTES
Patrn Consonante :
La carga positiva se colocan en el tomo de carbono unido a los grupos de la clase E .
Patrn Disonante : Una clase E est unido a un carbono con una carga positiva,
mientras que el otro grupo de clase E reside en un carbono con una carga
negativa.
Sntesis simple
Relacin
consonante
(concuerdan)
Arreglo polar por X
Disponible
comercialmente
Utilice: RCH=O
Sintn inusual (umpolung)
Problema: la reactividad poco usual requirira un sintn nucleoflico umpolung
Solucin: disee un reactivo para el sinton que se requiere o bien, evite el problema
empleando una estrategia diferente
Usar: RCH=O
Usar el anin
acilo apropiado
Aniones acilo
A partir de aniones acetiluros
Oximercuracin de
acetileno
A partir de tioacetales
Hidrlisis tioacetal
Ion cianuro
Usar: RCH=O
SNTESIS
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
+ - + - +
Reactivo de
Reformatsky
(enolato de zinc
nucleoflico)
Reaccin de
Michael
b-hidroxicetonas
Sintones
Reaccin
antittica
Reaccin sinttica
Usar
Por lo tanto
Epxidos
Sintones
Usar
epxido
Usar
Reaccin sinttica
calor
Si se necesita:
Se puede usar:
Si se necesita:
Se puede usar:
pKa 10
Anlisis
Reaccin sinttica
Reaccin de Nef
La reaccin de ciclizacin da la
enona ms estable
COMPESTOS 1,4-DIFUNCIONALIZADOS
DESCONEXIN A
LA MITAD
+ - +
REACTIVIDAD USUAL
ENOLATO
SINTON CON
INVERSIN
(UMPOLUNG)
Reaccin
sinttica
ENAMIMA
NUCLEOFILO
BLANDO
SE NECESITA UN
EQUIVALENTE DE ENOLATO
QUE SEA BLANDO
COMPESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Con frecuencia se
genera in situ
Se requiere enolato
suave
Se usa un grupo
activante para
asegurar la
enolizacin y la
adicin de Michael
(ster)
Desconexin en el
punto de
ramificacin
COMPESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Reaccin sinttica
COMPUESTOS 1,5-DIFUNCIONALIZADOS
Desconexin en el
punto de
ramificacin
Usar: enamina
Usar:
Reaccin sinttica
COMPUESTOS 1,6-DIFUNCIONALIZADOS
Usar
Estrategia alterna:
Una reconexin de grupo funcional, ms que una desconexin:
MOLOZNIDO
OZNIDO PRIMARIO
OZNIDO
OZNIDO SECUNDARIO
GEM-DIOL
IGF
RECONECTAR
IGF
Reaccin sinttica
alquenos
arenos
Aldehdos, R = H
Cetonas, R H
alquinos
cidos, X = OH
steres, X = OR
Amidas, X = NR2
alcoholes
nitro
aminas
ciano
diazo
disulfuro
fosfina
3er. nivel: perifricos, los cuales estn asociados con reactivos tiles
que proporcionan activacin o control en procesos qumicos, o una
combinacin de ms grupos fundamentales
haluros
fosfonio
sulfonas
enamina
boranos
enona
A travs de una
desconexin C-C
Formacin de una
nueva estructura
Modificacin de
funcionalidad sin alterar la
cadena
Si se toma en cuenta que la mayora de las reacciones sintticas son polares, el proceso de
formacin de un enlace (y su correspondiente transformada) se pueden visualizar como una
combinacin de sintones donadores, d y aceptores a
Se pueden aplicar reglas obvias para ordenar la funcionalidad en el producto. Para una
molcula conteniendo n FG hay:
Alquilo a + Alquilo d
Alquilo a + d1
Producto no funcional
Alquilo d + a1
Producto monofuncional
a1 + d1
a1 + d2
a1 + d3
a2 +
Producto 1,2-difuncional
a2 +
d2
d1
Relacin consonante
a3 +
Producto 1,3-difuncional
d1
Producto 1,4-difuncional
Combinacin de sintones
No funcional
Alquilo a
Monofuncional
1,2-Difuncional
Alquilo d
1,3-Difuncional
1,4-Difuncional
a1
d3
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinacin a1 + d1
Sntesis de Strecker
cido ciclopentilasprtico
Sistemas 1,2-difuncionales:
Combinacin a1 + d1
Sistemas 1,3-difuncionales:
Combinacin a1 + d2
Reaccin aldlica
Reaccin Wittig
Reaccin retro-Claisen
Punto de referencia:
Sntesis de helmintosporal por Corey
Catalisis cida
Catalisis bsica
Sntesis de helmintosporal
Protocolo sinttico
Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859
Aplicando la relacin
Modelo de la Garsubelina A
Org. Lett. 2002, 859
a3
d2
d2
Acoplamiento de Stille
d 2 + a3
d 2 + a1
d 2 + a1
d 1 + a1
d 2 + a2
d 0 + a3
ms estable pero no se
forma por impedimento
estrico
Pasos finales
Fleming-Tamao Oxidation
Tamao-Kumada Oxidation
periodinano
DessMartin
Proceso Wacker
Intramolecular
Cerium (IV) ammonium nitrate ((NH4)2Ce(NO3)6) is a oneelectron oxidizing agent that is used for oxidative addition
reactions of electrophilic radicals to alkenes
Proceso Wacker
Intramolecular
Adicin
nucleoflica
tautomera
Eliminacin de hidruro b
(Eliminacin de hidruro de
paladio)
Suzuki
Sonogashira
Buchwald-Hartwig
+ Nu-H
LG grupo saliente
+ H 2O
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R Grubs catalizador
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo
Tebbe Cp2Ti (CH2)ClAlMe2
Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
Orden mecanstico:
1) O; 2) I; 3) Rotacin Interna ; 4) sin-BE; 5) RE
Orden mecanstico:
1) O; 2) T; 3) Isomera trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanstico:
1) O; 2) T; 3) Isomera trans-cis; 4) cis-RE
Orden mecanstico:
1) O; 2) T (de Si ato); 3) Isomera trans-cis; 4) cis-RE
Sonogashira
Buchwald-Hartwig
+ Nu-H
LG grupo saliente
Orden mecanstico:
Doble desplazamiento a
travs de un
intermediario
h3-Pd
+ H 2O
Orden mecanstico:
1) I con ataque
nucleoflico concertado
por H2O; 2) BE: 3)
tautomera ceto-enlica
Metaloide-carbenos
Metatesis de olefinas LnM=CH-R catalizador Grubs
(Tipo 1, 2) Ru: Grubs-Hoveyda Ru; Schrock Mo Orden mecanstico:
1) [2 + 2]; 2) retro [2 + 2]
3) [2 + 2]; 4) retro [2 + 2]
Orden mecanstico:
1) Retro [2 + 2]; 2) [2 + 2]
3) retro [2 + 2]
Reacciones Co-catalizadas
Pauson-Khand Co(CO)8 + CO
Orden mecanstico:
1) Intercambio de ligando x 2
(coordinacin alquino) ; 2) O
3) I (alqueno) ; 4) I (CO);
5) migracin; 6) RE
Eliminacin reductiva
Adicin oxidativa
Reaccin de Heck
O
CCH3
+
Br
O
CCH3
Pd(PPh3)4
CH2
CH2
(CH3CH2)3N
Pd(PPh3)4
(CH3CH2)3N
El haluro debe ser arilico o vinilico
CH CH2
CH3O
Reaccin de Stille
Br
Pd(Ph3)4
+
OTf
+ Sn(CH2CH2CH2CH3)4
CH
CH2
THF
Pd(Ph3)4
CH2CH2CH2CH3
THF
228
Acoplamiento de Suzuki
CH2
Br
H3C
+ CH3CH2CH2
Br
H O
+ CH3CH C B
O
O
B
O
Pd(PPh3)4
CH2
CH2CH2CH3
NaOH
Pd(PPh3)4 H3C
CH CHCH3
NaOH
229
Acoplamiento de Stille
Garsubelina A
[1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)
METATESIS DE OLEFINAS
Garsubelina A
El poder de las reaccion es de metatesis: sntesis de laulimalida realizada por Ghosh y Mulzer
Reconectar anillos
Sintn formilmetilo
Con frecuencia
reacciones no
deseadas
Sintn formiletilo
Wittig
Macrolactonizacin
Alquilacin
Espongistatina 1
Fragmento A-B
Relaciones 1,3 -consonante: La reaccin Aldol podra ser la respuesta? Si podra ser, pero
se puede imaginar otra desconexin
Fragmento C-D
Fragmento A-B
COMPUESTOS ORGANOMETLICOS
Los compuestos organometlicos tienen al menos un enlace carbono a metal, de
acuerdo a la mayora definiciones. Este enlace puede ser
1) Un carbono unido directamente al metal (enlace )
2) A travs de un complejo metlico (enlace ). Se incluyen en este tipo de
compuestos a los que contienen un enlace metal con hidrgeno, as como algunos
compuestos que contienen elementos no metlicos (metaloide) unidos a carbono.
COMPUESTOS ORGANOMETLICOS
1760
Louis Claude Cadet
Sintetiz metil arsnico, relacionado con cacodilo
1827
COMPUESTOS ORGANOMETLICOS
1848
COMPUESTOS ORGANOMETLICOS
Edward Frankland
(1825 1899)
1863
Prepararon organoclorosilanos
SiCl4 + (k/2)ZnR2 RkSiCl4-k + (k/2)ZnCl2
Charles Friedel
(1832 1899)
James Crafts
(1839-1917)
1890
Ludwig Mond descubri el Ni(CO)4,
Ludwig Mond
(1839 1909)
1899
Introduccin del reactivo de Grignard
(compuestos de organomagnesio)
1900
1909
Paul Ehrlich introduce
Salvarsan en el tratamiento de
la Sifilis
1912
Premio Nobel de Qumica a Victor Grignard y Paul Sabatier
1930
Henry Gilman trabaj en qumica de cuprato de litio
1951
Walter Hieber recibi el premio Alfred Stock por su trabajo
en qumica de metal carbonilo
1951
Descubrimiento del Ferroceno
Se prepar primero involuntariamente . En 1951 , Pauson y Kealy de la Universidad de
Duquesne informaron de la reaccin de bromuro de magnesio ciclopentadienilo y
cloruro frrico con el objetivo de acoplar oxidativamente el dieno para preparar
fulvaleno
1963
Premio Nobel de Qumica a Karl Ziegler y Giulio Natta por el catalizador Ziegler-Natta
TiCl4 como ingredient e activo y MgCl2 como soporte
1968
Reaccin de Heck
Richard Heck
( 1931 )
1973
Premio Nobel de Qumica a Geoffrey Wilkinson y Ernst Otto Fischer por los compuestos
sandwich
Geoffrey Wilkinson
(1921 - 1996)
2005
Premio Nobel de Qumica a
Robert H. Grubbs
(1942,
2010
Premio Nobel de Qumica
Richard Fred Heck
(1931,)
Eiichi Negishi
(1935,)
Akira Suzuki
(1930,)
323.44 gmol
Masa Molar
Apariencia
Lquido incoloro
Densidad
1.653 g cm
Punto de fusin
Punto de ebullicin
84 C (183 F; 357 K)
15 mmHg
ndice de Refraccin
1.5198
Nomenclatura
Los compuestos organometlicos normalmente se nombran como metales
sustituidos, por ejemplo, de alquilo metal o haluros de alquilo metlicos.
Compuestos de organomagnesio se denominan generalmente como reactivos
de Grignard . Ejemplos : CH3Li = metil-litio , CH3MgBr = bromuro de metil
magnesio.
Propiedades Fsicas:
los compuestos organometlicos generalmente se mantienen en disolucin en
disolventes orgnicos debido a su alta reactividad (especialmente con H2O , O2 etc.)
Estructura:
organosodio y compuestos organopotasio son esencialmente compuestos inicos.
Organolitiados y organomagnesio tienen como enlace entre un tomo de C y el metal:
C-M Estos son enlaces covalentes polares debido al carcter electropositivo de los
metales. Observe las electronegatividades de los metales Li , Na, K y Mg comparado
con C y los otros tomos ( por ejemplo, N , O, F , Cl , etc ). Vea cmo el tomo de C es
ms electronegativo que el metal
Tabla peridica de parcial con Electronegatividades de Pauling
Cloruro de metilo
Menor
densidad
electrnica
Mayor
densidad
electrnica
Metil litio
Mayor
densidad
electrnica
Menor
densidad
electrnica
Mayor
densidad
electrnica
BASICIDAD
La siguiente escuacin representa la prdida de protn de un hidrocarburo para
formar un carbanin:
Hidrocarburo
Carbanin
Compuesto
Estructura
pKa
2-metilpropano
71
Etano
62
Metano
60
Eteno
45
Benzeno
43
Amoniaco
36
Etino
25
Etanol
16
Agua
15.7
La tabla muestra los pKa de una seleccin de representante sistemas. Tenga en cuenta que los
hidrocarburos son cidos muy dbiles, lo que implica que los carbaniones sern bases fuertes.
1936
Henry Gilman prepar metilcobre
1941
Kharash descubri la reaccin de un reactivo de Grignard
con ciclohexenona en presencia de Cu(I) (adicin-1,4 en
lugar de una adicin-1,2
1952
Gilman investig por primera vez los dialquilcupratos
1. Sustitucin nucleoflica
Aplicacin organometlica
R2CuLi con haluros de
alquilo o tosilatos para dar
alcanos
2. Adicin nucleoflica
RLi o RMgX con
aldehdos o cetomas para
dar alcoholes 2os. 3os.
3. Sustitucin nucleoflica sobre el grupo acilo
Limitaciones:
1) Compuestos de organolitio, RLi , y de organomagnesio, RMgX
a) Sustitucin nucleoflica aliftica
Los reactivos son tpicamente demasiado bsicos para ser utilizado en
reacciones de sustitucin nuclefila con haluros de alquilo o tosilatos donde
tienden a causar reacciones de eliminacin u otras reacciones secundarias.
b) Reacciones de adicin con compuestos carbonlicos, epxidos.
b) Sustitucin nucleoflica de acilo se observa con mayor frecuencia con
steres.
2) Organocupratos , R2CuLi,
a) Sustitucin nucleoflica aliftica
Los R2CuLi, reaccionan con haluros de alquilo o tosilatos para dar alcanos sin
eliminacin.
b) Reacciones de adicin.
Los R2CuLi, son menos reactivos y no reaccionan con aldehdos,
c) Sustitucin nucleoflica sobre el grupo acilo.
Los R2CuLi no la presentan, an con steres
Mg / ter
medio cido
Aplicaciones Sintticas
nucleofilo
Bromuro de n-butilmagnesio
Resultado netos
1-hexanol
Alcxido de magnesio
Ejemplo de sntesis
Anlisis Retrosinttico
OH
OH
O
CH2CH=CH2
CH2=CH - CH2MgBr
Formacin del
reactivo de Gilman
CuI
R-Li
R-X
R2CuLi
electrfilo
R'-X
Siguiente paso:
R2CuLi
R - R'
Restricciones en el proceso
El grupo R del reactivo de
Gilman puede ser CH3, 1o (de
preferencia no 2o o 3o),
allico, vinlico (poco usual),
arilo
nuclefilo
Dietil ter
O THF
trans
Se retiene la estereoqumica del alqueno
REACTIVOS DE GILMAN
En general son:
Solubles
Trmicamente inestables
Es usual generarlos in situ
Con frecuencia la "receta " que se utiliza para hacer
el reactivo y / o llevar a cabo la reaccin con el
sustrato es crtica para el buen xito
Se han descubierto su reactividad en forma
emprica
Se pueden utilizar y para transferir prcticamente
cualquier carbono con hibridacin sp2 o sp3
Algunos ejemplos
REACTIVOS DE GILMAN
Presentan reacciones de adicin electrfilos conjugados ,-insaturados; el
enolato intermedio puede ser atrapado con una gran variedad de electrfilos
Algunos ejemplos
Gilman y oxiranos
1. R2CuLi
HO
2. H2O, HCl
R
Anlisis Sinttico
Similar al anlisis del
reactivo de Grignard
1. R2CuLi
HO
2. H2O, HCl
R
OH
Ph
OH
OH
o
Ph
Ph
(PhCH2)2CuLi
Ph
LiCu(CH2CH3)2
M = Li, MgBr o Cu
Rendimiento altos, adicin-1,4 con >99 %
Tiempos de reaccin cortos (< 1h)
Ejemplo de Sntesis
Proponga como llevar a cabo la siguiente transformacin,
empleando tantos pasos como sean necesarios
Br
OCH3
TGT MO
OH
Br
OCH3
La oxidacin
de un alcohol
2o forma una
cetona
OCH3
La relacin de
un nucleofilo
(OCH3) luego
C-C y al final
OH. Usar un
oxirano
Los oxiranos
provienen de
alquenos
con
percidos
Alquenos: a
partir de
haluros a
travs de una
E2.
Carbenos, :CH2
Preparacin de carbenos simples
1.
carbeno
2.
diclorocarbeno
Mecanismo de la a-eliminacin
diclorocarbeno
Adicin a dobles
enlaces
Insercin en un enlace
C-H
liquid
CH2I2
+ Zn(Cu)
ICH2ZnI
Carbenoide,
propiedades similares
a los carbenos
Dietil ter
Metilnciclopentano
Espiro[4.2]heptano
OH
H
CH2I2
Zn(Cu)
estereoespecfica,
stereospecific as shown
ICH2ZnI
H
OH
Forma dominante
en fase gaseosa
CH2N2
Carbeno
singlet
carbene
singulete
Carbeno
triplet
carbene
triplete
La rotacin puede
ocurrir alrededor
de este enlace
pi electrons
Electrones p
CH2
+
stereospecific
addition
Adicin
estereoespecfica
diradical
diradical
non-stereospecific
Adicin no
estereoespecfica
TROMBOXANO B2
SWAINSONINA
D-glucosa
D-manosa
Formacin
enlace C-C
inversin
desoxigenacin
Tromboxano B2
Elongacin
de la cadena
D-glucosa
Sntesis de tromboxano B2
Retrosntesis de cis-3-oxabiciclo[3.3.0]octan-7-ona
ozonlisis
Swainsonina
Se requieren dos
inversiones
D-manosa
D-glucosa
(+)-Meroquinona
Amino cidos
Acclica
(excepto prolina)
3 a 6 tomos de
carbono
Hidroxicidos
Acclica
3 a 4 tomos de
carbono
Terpenos
Acclica
Cclica
Centros
asimtricos
Sentido de la
quiralidad
Funcionalidad
secuencial
12
En general
L
a-aminocido
cido a-amino o bsustitudo
12
En general
12
Combinaciones
RS
a-hidroxi cido
a,b-dihidroxicido
RS
Enona
cetona a-sustituda
CEFALOSPIRINA
Cistena
HIDROXICIDOS
Leucina
TETRAHIDROLIPSTATINA
cido L-mlico
TERPENOS
d,l-sirenina
Geraniol
CEFALOSPIRINA
Cistena