ABSORCIN

DISTRIBUCIN
METABOLISMO
EXCRECIN
Carrera de Enfermera - Farmacologa 2016
Dr (c). Marcelo Pea C. - QF

OBJETIVOS DE LA CLASE
i.

Concepto de (L)ADME: Entender cada etapa y su relacin

con el efecto teraputico.

ii.

Comprender los factores que alteran cada proceso.

iii. Conocer los conceptos de aclaramiento (o clearance),

volumen de distribucin, constantes de eliminacin y
metabolizacin sistmica (efecto de primer paso).
iv. Comprender el funcionamiento del CYP450.

FARMACOCINTICA
La FARMACOCINTICA es
la ciencia encargada de
estudiar el curso temporal de
las
concentraciones,
y
cantidades, de los frmacos y
sus metabolitos en lquidos
biolgicos,
tejidos
y
excreciones, as como su
relacin con una respuesta
teraputica.

PROCESOS FARMACOCINTICOS

CURSO TEMPORAL DE LA CP DE UN
FRMACO

VARIABILIDAD INDIVIDUAL
La variabilidad teraputica depende de:
Factores farmacodinmicos.
FACTORES FARMACOCINTICOS.

a. Factores fisiolgicos: gentica, la edad, el embarazo.

b. Factores patolgicos: alteraciones de la funcin renal,

heptica o cardaca.
c. Factores iatrognicos: interacciones entre los frmacos
administrados simultneamente que podran alterar la
respuesta.

ABSORCIN

1. Paso del frmaco por membranas biolgicas.

2. Factores que afectan la absorcin.
3. Biodisponibilidad.

ABSORCIN DE FRMACOS
El proceso de absorcin de un frmaco al organismo integra
procesos como:
La liberacin del frmaco desde su forma farmacutica y su disolucin.
La va de administracin.
Los mecanismos de transporte celular en la zona de absorcin.
La eliminacin pre-sistmica.

MECANISMOS DE TRANSPORTE

La velocidad de difusin depende de:

1. Tamao del frmaco.
2. Liposolubilidad.
3. Grado de ionizacin.

DIFUSIN PASIVA
Al llegar al estmago, el pH cido puede dejar una molcula en
su forma ionizada o no ionizada.
La forma ionizada NO difunde a travs de la membrana,
mientras que la forma no ionizada difundir hasta que la
absorcin sea completa.
La mayora de los frmacos son electrolitos dbiles que estn
mas o menos ionizados dependiendo de su pKa.

Acetaminofeno (pKa 9,9)

Metronidazol (pKa 2,6)

EJERCITANDO
El pKa del cido acetilsaliclico (aspirina) tiene un valor de 3,5.

En base a esto, indique:

Cul es la forma predominante en el estomago (pH 2,0)?
Cul es la forma predominante en el plasma (pH 7,4)?
Si el pH del intestino delgado es 6,0 y el del coln es 8,0. En qu parte del
tracto gastrointestinal se absorber mejor el medicamento?

CINTICA DE ABSORCIN
La constante de absorcin (Kab) indica la probabilidad que
tiene un frmaco de absorberse en la unidad de tiempo elegida.
Ej: Una Kab de 0,03 h-1 indica que en una hora, se absorber ~3% del
frmaco en solucin.

La semivida de absorcin (t1/2a) es el tiempo que demora en

reducirse a la mitad el nmero de molculas que deben
absorberse y corresponde a:

Por lo tanto, cuanto ms rpida sea la absorcin de un frmaco,

mayor ser su Kab y menor su vida media.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

ABSORCIN DE UN FRMACO

Fisicoqumica
del frmaco

Forma
farmacutica

Lugar de
absorcin

Efecto de
primer paso

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA

ABSORCIN DE UN FRMACO
Otros factores que influyen
absorcin de un frmaco son:
Va de administracin.
Factores fisiolgicos:
Alteraciones del flujo sanguneo.
Alteraciones en el pH.
Factores patolgicos:
Vmitos, diarreas.
Insuficiencia cardiaca.

Factores iatrognicos:
Formacin de precipitados.

en

la

EFECTO DE PRIMER PASO

BIODISPONIBILIDAD (F)
Velocidad y cantidad de la disponibilidad de un principio activo
desde una forma farmacutica, determinadas a travs de su
curva de concentracin en funcin del tiempo en la circulacin
sistmica o mediante su excrecin en orina (OMS).

INFLUENCIA DE LA ABSORCIN SOBRE LA

BIODISPONIBILIDAD DE UN FRMACO

DISTRIBUCIN
1. Traslado del frmaco hacia los rganos.
2. Unin del frmaco a protenas.

3. Concepto: Volumen de distribucin.

DISTRIBUCIN DE FRMACOS

DISTRIBUCIN DE FRMACOS
La distribucin de frmacos permite el ingreso de estos a los
distintos rganos blanco, rganos de eliminacin y
condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.

Frmaco
unido a
protenas

Protenas ms frecuentes:
Albmina
Lipoprotenas
-glicoprotena

Frmaco
libre

TRANSPORTE DE FRMACOS EN LA
SANGRE
a) La unin de frmacos a las protenas plasmticas limita la
concentracin de estos en los tejidos y sitios de accin.

b) An as, la unin a protenas plasmticas es necesaria para

ayudar a la solubilizacin de los frmacos. De otra manera,
estos formaran agregados y estaran muy mal distribuidos.
c) Frmacos con una alta afinidad por las protenas plasmticas
(> 95%) requieren de una correspondiente dosis alta para
conseguir una concentracin efectiva in vivo.
d) Esto genera que la distribucin sea lenta hacia el sitio de
accin y podra tambin, afectar la eliminacin.

UNIN DE FRMACOS A PROTENAS

FRMACOS QUE SE UNEN A ALBMINA

Sitio I

Sitio II

Sitio III

Sitio IV

Warfarina

Diazepam

Tamoxifeno

Digitoxina

Clorotiazida

Dicloxacilina

Clomifeno

Acetildigitoxina

Dicumarol

Dicumarol

Flucoxacilina

Ketoprofeno

Flurbiprofeno

Naproxeno

Furosemida

cido saliclico

Glibenclamida

Glibenclamida

Indometacina

Indometazina

Ketoprofeno

Cloxacilina

Naproxeno

Tamoxifeno

cido saliclico

Tolbutamida

Sulfamidas

UNIN DE FRMACOS A PROTENAS

UNIN DE FRMACOS A PROTENAS

IMPORTANCIA CLNICA DE LA UNIN

DE FRMACOS A PROTENAS
1.

[Frmaco libre]

Actividad farmacolgica

Clearance renal
2.

Desplazamiento competitivo
1.

Entre frmacos

2.

Por sustancias endgenas (bilirrubina, cidos grasos)

Efecto farmacolgico de la droga desplazada

3. En hipoalbunimemias (falla heptica, sndrome nefrtico)

[Frmaco libre]

ALTERACIN DE LA UNIN A
PROTENAS PLASMTICAS

FACTORES QUE ALTERAN LA UNIN DE

PROTENAS PLASMTICAS

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN

Si el organismo fuera 1 compartimento, el Vd
reflejara el volumen real del organismo

Pero, es un volumen aparente, porque es el

volumen en que tendra que haberse disuelto la
dosis administrada del frmaco para alcanzar la
Cp observada.

El Vd depende de:
a) Volumen real en que se distribuir el frmaco.
b) La unin del frmaco a protenas plasmticas.
c) Unin a los tejidos.

VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCIN

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE
FRMACOS

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN DE
FRMACOS
El volumen plasmtico de un varn de 70 Kg es 3 L, el volumen
de sangre de 5,5 L, el extracelular de 12 L y el agua corporal
total 42 L.
Si se administra una dosis de 0,250 mg se alcanzara una
concentracin plasmtica aproximada entre 0,8 a 1,0 ng/mL.
0,250

= ~300
= 0,31

0,80

El VD resultante es de 300 L, lo cual es 6 veces mayor que el

agua corporal total.

FACTORES QUE ALTERAN EL VOLUMEN

DE DISTRIBUCIN
1. Variaciones del peso corporal.

2. Patologas como la insuficiencia cardiaca reducen la cantidad

de sangre que llega a los tejidos, y por ende el Vd.
3. La formacin de edemas aumenta el volumen de distribucin
de frmacos hidrosolubles.
4. La obesidad reduce el Vd de frmacos liposolubles.
5. Factores que alteran la unin a protenas plasmticas.

METABOLISMO
1. Reacciones enzimticas fase I y II
2. Factores que alteran el metabolismo
3. Interacciones por CYP450

METABOLISMO DE FRMACOS
Consiste en la conversin o transformacin qumica de un
frmaco (o cualquier sustancia exgena) en compuestos ms
fciles de eliminar.
En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden
producir metabolitos ms activos o inactivos.

METABOLISMO DE FRMACOS

Metabolito ms activo
Diazepam Oxazepam

Metabolito inactivo
Metabolismo de Haloperidol

ACTIVACIN DE FRMACOS

CITOCROMO P450
El CYP450 es un grupo de
isoenzimas responsables del
metabolismo de muchos de
los frmacos ms prescritos.
La isoforma ms habitual es
la 3A4 que representa el 3060% de las isoenzimas a nivel
heptico y el 70% de las
formas intestinales.
Responsable de un gran
nmero de interacciones.

FASES DEL METABOLISMO DE

FRMACOS

REACCIONES DE FASE I
Consiste en reacciones de
oxido-reduccin que alteran o
crean
nuevos
grupos
funcionales
en
zonas
susceptibles
para
las
reacciones de la fase II.

Para esto, las clulas cuentan

con dos sistemas enzimticos.
Aminooxigenasas.
Citocromo P450.

Ambos localizados en el
retculo endoplsmico liso.

REACCIONES DE FASE I
Oxidacin

Conversin de tomos de C, N u S.

Reduccin

Eliminacin de O u adicin de H.

Hidrlisis

Escisin de enlaces por adicin de agua.

Desalquilacin

Eliminacin de los grupos metilo o etilo unidos a N o S.

Desaminacin

Eliminacin de grupos amino.

Deshalogenacin

Eliminacin de cloro y otros halgenos.

Formacin de
anillos

Formacin de molculas cclicas a partir de molculas lineales.

Escisin de anillos

Ruptura de molculas cclicas.

Conjugacin

Formacin de enlaces covalentes con otras molculas.

REACCIONES DE FASE II
Son
reacciones
no
relacionadas a la actividad del
citocromo.
El frmaco o metabolito se
acopla a un sustrato endgeno.
Glucuronidacin.
Sulfatacin.
Acetilacin.
Otras (metilacin).

cido glucurnico

La molcula aumenta su tamao,

lo que inactiva al frmaco y
facilita su eliminacin.

FACTORES QUE ALTERAN EL

METABOLISMO

CASOS DE INTERACCIONES
La administracin conjunta de alprazolam (ansioltico) y
ketoconazol (antifngico) puede conducir a un aumento de las
concentraciones sricas de alprazolam y a la rpida aparicin
de efectos txicos potenciales, tales como excesiva sedacin,
fatiga, ataxia, dificultad para hablar, reacciones lentas y otras
alteraciones psicomotoras.
Clnicamente su administracin simultanea est contraindicada y
se ha establecido que la severidad de esta interaccin es mayor
(clasificacin aceptada: leve, moderada, mayor).

CASOS DE INTERACCIONES
Cisaprida (regulador de la motilidad gstrica) y diltiazem
(vasodilatador) co-administrados pueden conducir a un
aumentado riesgo de cardiotoxicidad (episodios sincopales,
taquicardia sinusal, prolongacin del intervalo QT, torsadas de
puntos, arresto cardiaco).
La terapia concomitante con diltiazem y cisaprida debera ser
evitada. Si realmente esta terapia clnicamente es necesaria, se
debe realizar un monitoreo estricto del electrocardiograma del
paciente (ECG), de lo contrario, cisaprida puede ser
reemplazada por metoclopramida o domperidona.

CASOS DE INTERACCIONES

http://reference.medscape.com/drug-interactionchecker

RESPIRACION
Voltiles

Liposolubles

FRMACOS
Reacciones de
Biotransformacin

Hidrosolubles

ORINA

HECES

SUDOR

FASE I
XENOBIOTICOS

ELIMINACION

FASE II

EXCRECIN
1. Vas de eliminacin de frmacos
2. Cintica de eliminacin

EXCRECIN DE FRMACOS
Es la eliminacin de un frmaco o sus metabolitos del
organismo, mediante un proceso renal, biliar, pulmonar o del
tracto GI.

EXCRECIN DE FRMACOS
La eliminacin de un frmaco condiciona el tiempo de aparicin y
trmino del efecto teraputico al suministrar dosis mltiples.
Por lo tanto, determina el nmero de tomas diarias que deben
administrarse para evitar fluctuaciones excesivas de sus
concentraciones plasmticas.

EXCRECIN RENAL
La cantidad final de frmaco
excretado
por
la
orina
depende de:
Filtracin glomerular.
Secrecin tubular.
Reabsorcin tubular.

La filtracin glomerular se
produce en los capilares del
glomrulo renal, por donde
pasan todos los frmacos o
sus metabolitos.

REABSORCIN TUBULAR
180 L de filtrado atraviesan el glomrulo diariamente. Pero, slo
1-2 L son eliminados en la orina, el resto se recupera por
reabsorcin tubular.
Mediante este proceso, el organismo recupera alrededor del
99% del agua filtrada haca los tbulos.

EXCRECIN RENAL
La secrecin tubular puede ser activa o pasiva.

La reabsorcin tubular se produce principalmente

por difusin pasiva en el tbulo proximal.
La reabsorcin tubular tambin podra llevarse a cabo
por transporte activo (transporte bidireccional).

REABSORCIN DE FRMACOS
DEPENDIENTE DE PH

Clearance aumentado en orina cida

Clearance aumentado en orina bsica

Anfetamina

Aminocidos

Cloroquina

cido nalidxico

Codena

Barbitricos

Imipramina

Nitrofurantona

Nicotina

Sulfonamidas

Quinina
Frmacos que acidifican la orina

Frmacos que alcalinizan la orina

cido ascrbico

Anticidos

Aspirina

Bicarbonato sdico

Clorhidrato de lisina

Diurticos

Cloruro de amonio

Tiazidas

Dimercaprol
Salicilatos

EXCRECIN BILIAR
Se produce principalmente
por
secrecin
activa,
eliminndose los frmacos a
travs de la bilis.
Se eliminan por la bilis:
Sustancias con
molecular.

elevado

peso

Sustancias con grupos polares.

Compuestos no ionizables.
Algunos
organometalicos.

compuestos

EXCRECIN INTESTINAL
Los frmacos pueden pasar
directamente de la sangre a la
luz
intestinal,
mediante
difusin pasiva, en partes
distales en que el gradiente
de concentracin y la
diferencia
de
pH
lo
favorezcan

OTRAS VAS DE EXCRECIN

Leche
materna

Excrecin
salival

Pacientes
dializados

CLEARANCE RENAL (CL)

Clearance o aclaramiento (Cl): Es el volumen de plasma que
queda libre de frmaco por unidad de tiempo.

Permite evaluar la tasa de filtrado glomerular y es la base para el

ajuste de dosis en pacientes con patologas en el rgano.
Valores normales de clearance: 90 120 mL/min

Valores de enf. Renal crnica < 60 mL/min

Valores de ins. Renal < 15 mL/min

VIDA MEDIA DE ELIMINACIN (T1/2E)

Es el tiempo que tarda en eliminarse el 50% del frmaco
absorbido.
La constante de eliminacin puede considerarse como el
producto secundario de procesos distintos (clearance y la
distribucin).

Ke = Cl/VD
t1/2e = 0,693/Ke = 0,693 x (VD/Cl)

RESUMIENDO
Un paciente se dobl la mueca y la tiene inflamada,
padeciendo de mucho dolor, por lo que se le indica
Ibuprofeno 600 mg. El paciente toma el medicamento y se le
pasa el dolor a la media hora, sin embargo, este vuelve
luego de 5 h.
1. Por qu la aparicin del efecto analgsico no fue inmediata?
A qu fenmenos se encuentra asociado este efecto?
2. Por qu el paciente refiere sentir dolor nuevamente, horas
despus se haber sido administrado el medicamento?