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UNIVERSIDADLOSNGELESDECHIMBOTE

CURSO:INMUNOLOGA
FACULTAD:CIENCIASDELASALUD
ESCUELA:FARMACIAYBIOQUMICA
ASIGNATURA:INMUNOLOGA
DOCENTES:
Mblgo.JOSLUISGUTIERREZAPONTE(TITULAR)
Mblgo.LUISALBERTOSNCHEZANGULO(TUTOR)

IUNIDAD
INMUNOLOGAGENERAL,INMUNOQUMICAEINMUNOBIOLOGA
TEMA03:MEDIADORESSOLUBLESDELAINMUNIDAD
CONTENIDOS:

MEDIADORES SOLUBLES DE LA INMUNIDAD: CARACTERSTICAS


GENERALES.

LASCITOCINAS:CARACTERSTICASYPROPIEDADES.

ACTIVIDADBIOLGICADELASCITOCINASENLAINMUNIDADINNATAY
ADAPTATIVA,RECEPTORESDELASCITOQUINASYSEALIZACIN.

PROTENAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO: CARACTERSTICAS


GENERALESYFUNCIN.

VAS DE ACTIVACIN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO (VA


ALTERNATIVAYVACLSICA):MECANISMODEACCIN.

LOS ANTICUERPOS: CARACTERSTICAS GENERALES, ESTRUCTURA Y


RECONOCIMIENTODELANTGENO.

CITOQUINAS
Lascitoquinasointerleuquinassonprotenasdebajopesomolecularesencialespara
comunicacinintercelular,sonproducidasporvariostiposcelulares,principalmenteporel
SistemaInmune(SI). Estosmediadores solubles controlan muchas funciones fisiolgicas
crticas tales como: diferenciacin y maduracin celular, inflamacin y respuesta inmune
local y sistmica, reparacin tisular, hematopoyesis, apoptosis y muchos otros procesos
biolgicos1,3,4.Esteescritodescribelabiologabsicadelascitoquinasysupapelcentral
enlaregulacindelarespuestainmuneensaludyenfermedad.
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Lascitoquinassonprotenasqueregulanlafuncindelasclulasquelasproducenu
otrostiposcelulares.Sonlosagentesresponsablesdelacomunicacinintercelular,inducen
la activacin de receptores especficos de membrana, funciones de proliferacin y
diferenciacin celular, quimiotaxis, crecimiento y modulacin de la secrecin de
inmunoglobulinas.Sonproducidas,fundamentalmente,porloslinfocitosylosmacrfagos
activados, aunque tambin pueden ser producidas por leucocitos polinucleares, clulas
endoteliales, epiteliales y del tejido conjuntivo. Segn la clula que las produzca se
denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos) o interleucinas (clulas
hematopoyticas). Su accin fundamental es en la regulacin del mecanismo de la
inflamacin.Haycitocinasproinflamatoriasyotrasantiinflamatorias.

PROPIEDADESGENERALESDELASCITOCINAS
Lascitocinassonpolipptidosproducidasenrespuestaamicroorganismosyotros
antgenosquemedianyregulanlasreaccionesinmunitariaseinflamatorias:
Lascitoquinassonungrupodeprotenassecretadasdebajopesomolecular(porlo
generalmenosde30kDa),producidasdurantelasrespuestasinmunesnaturalyespecfica.
Seunenareceptoresespecficosdelamembranadelasclulasdondevanaejercersu

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funcin,iniciandounacascadadetransduccinintracelulardesealquealteraelpatrnde
expresingnica,demodoqueesasclulas dianaproducenunadeterminadarespuesta
biolgica.

Las citoquinas son producidas por mltiples tipos celulares, principalmente del
sistema inmune. Dentro del sistema inmune natural, los macrfagos son de las
clulasmsproductorasdecitoquinas,mientrasqueenelsistemaespecficoloson
lasclulasTcolaboradoras.

Laproduccin de lascitoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de


tiempoqueduraelestmulo(esdecir,elagenteextrao).Enmuchoscasosellose
debeaqueloscorrespondientesARNmtienenunacortavidamedia,queasuvez
dependedequelaszonas3notraduciblessonricasenAyU.

Considerando las diversas citoquinas, stas pueden exhibir una o varias de las
siguientescualidades:

Pleiotropa(mltiplesefectosalactuarsobrediferentesclulas).

Redundancia(variascitoquinaspuedenejercerelmismoefecto).

Sinergismo (dos o ms citoquinas producen un efecto que se potencia


mutuamente).
Porejemplo,laaccinconjuntadeIL4eIL5induceenclulasBelcambio
declaseparaqueproduzcanIgE.

antagonismo(inhibicinobloqueomutuodesusefectos).
Porejemplo,elIFNgbloqueaelcambiodeclasepromovidoporIL4.

Las citoquinas ejercen su accin al unirse a receptores especficos para cada


citoquinaenlasuperficiedelaclulaenlaqueejercenelefecto.Laafinidaddecada
receptorhaciasucitoquinacorrespondientesueleserbastantealta,delordendelo
femtomolar(1015M)alopicomolar(1012M).

Utilizandolaanalogadeloqueocurreconlashormonasdelsistemaendocrino,las
accindelascitoquinassepuedeclasificaren:

detipoautocrino

detipoparacrino

(enpocasocasiones)detipoendocrino.

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Las citoquinas "controlan" el sistema inmune de varias maneras, que podemos


agrupardelasiguientemanera:

Regulando (activando o inhibiendo) la activacin, proliferacin y diferenciacin de


variostiposdeclulas;

Regulandolasecrecindeanticuerposydeotrascitoquinas.

ESTRUCTURAYFUNCIN:
Lascitoquinassonprotenasoglicoprotenasdemenosde30kDa.Muchasdeellas
pertenecen a la llamada familia de las hematopoyticas, y tienen estructuras terciarias
parecidas:unaconfiguracinabasedeunconjuntodecuatrohlicesa,conpocaestructura
enlminab.
Generalmente actan como mensajeros intercelulares que suelen intervenir en la
maduracin y amplificacin de la respuesta inmune, provocando mltiples actividades
biolgicasunavezqueseunenalosreceptoresespecficosdelasclulasdianaadecuadas.
Aunqueexistenmuchostiposdeclulasproductorascitoquinas(yahemosidoviendounas
cuantas en los temas anteriores), los ms importantes son los linfocitos TH y los
macrfagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la respuesta
inmuneunavezqueseactivanlasclulasTyBporelcontactoconlascorrespondientes
clulaspresentadorasdeantgeno.

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Principalestiposderespuestamediatizadosporlaaccindelascitoquinas:
1. activacindelosmecanismosdeinmunidadnatural:
a. Activacindelosmacrfagosyotrosfagocitos
b. ActivacindelasclulasNK
c. Activacindeloseosinfilos
d. Induccindelasprotenasdefaseagudaenelhgado(vertemasobreel
complemento).
2. ActivacinyproliferacindeclulasB,hastasudiferenciacinaclulasplasmticas
secretorasdeanticuerpos.
3. Intervencinenlarespuestacelularespecfica.
4. Intervencinenlareaccindeinflamacin,tantoagudacomocrnica.
5. Controldelosprocesoshematopoyticosdelamdulasea.
6. Induccindelacuracindelasheridas.
Hayunaaparenteparadojadelascitoquinasquedebemosexplicar:Porqulas
citoquinas,quesoninespecficasrespectodelantgeno,puedenejerceraccionesdemodo
especfico?Veamosvariosmecanismos:

Regulacinmuyfinadelosreceptoresdecadacitoquina:losreceptorescelulares
indispensablesparaqueunacitoquinaejerzasupapelsloseexpresanentipos
celulares concretos una vez que stos han interaccionado con el antgeno
(pensemosporejemploenloslinfocitoscebadosconantgeno).

Requerimientos de contactos estrechos clula a clula: la citoquina slo alcanza


concentracionesadecuadasparaactuarenelestrechoespacioquequedaentredos
clulas interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas" que se forman en el
conjugadoTH:B,dondesealcanzanmejoresosnivelesdecitoquinas.

Cortavidamediadelascitoquinasensangreyfluidos,loqueaseguraqueslovana
actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanas de la zona donde se
produjeron.

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CATEGORIASFUNCIONALES:
CitoquinasenInflamacin:
Lasprincipalescitoquinasqueactanenlarespuestainespcificaoinflamacinson:
Interleukina 1 (IL1), Factor de Necrosis Tumoral Alfa (TNF), Interleukina 8 (IL8 y
chemoquinas),Interleukina12(IL12),Interleukina16(IL16)eInterferones10,11,12,todas
ellassonproinflamatorias.IL6eIL12,adems,actanenlainmunidadespecifica,IL6es
un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que IL12 estimula la Inmunidad celular
citotxica.

CitoquinasenInmunidadCelular
Durantelainflamacinlosmacrfagosyotrasclulaspresentanlosantgenosalos
linfocitosTayudadores(ThoCD4+),loscualessonmuyimportantes(sinolosprincipales)
moduladoresintrnsecosdelsistemainmuneregulandolasdosvasprincipalesdedefensa
especfica:CelularVsHumoral,atravsdelasecrecindecitoquinas.
Enesteinstanteesrelevantemencionarqueelprfilosetdecitoquinassecretadas
porloslinfocitosThpolarizalarespuestainmunehaciaunapredominantementecitotxicao
celular o hacia el otro extremo predominantemente humoral, esas respuestas son
antagnicas o excluyentes entre s, creando una especie de regulacin cruzada muy
articular;porquelascitoquinasquefavorecenlainmunidadhumoralinhibenlasaccionesde
lascitoquinasqueayudanalainmunidadcelularyviceversa.LoslinfocitosThqueinducen
respuesta inmune celular se denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las
respuestashumoralessonTh2.
DossonlasprincipalescitoquinasdeInmunidadCelularoTh1:Interferngamma
(IFN)otipo2,llamadotambininterfernInmuneporquesoloesproducidoporclulas
inmunolgicas activadas; la otra citoquina es Interleukina 2 o Factor de Crecimiento de
ClulasT(IL2oTCGF).IFNeselprincipalactivadordemacrfagosyclulascitotxicas
T y NK. Interesantemente IFN tiene accin en la Inmunidad Humoral, induciendo la
produccindeIgG211,12.IL2descubiertaen1977porRobertGallo(codescubridordel
VIH)eselfactorautocrinodecrecimientodelasclulasT,esencialparamantenerviables
los cultivos de linfocitos T, tambin genera clulas citotxicas especialmente NK y
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macrfagosantitumorales).

CitoquinasdeInmunidadHumoral:
La Inmunidad humoral se caracteriza por la secrecin de anticuerpos por los
linfocitosBoclulasplasmticas,lascualessonmoduladasporlassiguientescitoquinas:
Interleuquina4ofactorestimulantedeclulasB(IL4oBCSF),Interleuquina5(IL5)23,
Interleukina6(IL6),Interleukina10(IL10)einterleukina13(IL13).Estaslinfoquinasson
secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos B, mastocitos, eosinfilos y algunas por
macrfagos(IL6,IL13).
IL4 es la citoquina mejor caracterizada en la regulacin de la respuesta inmune
humoral;enpocascantidades induce secrecin delas subclases deInmunoglobulina G:
IgG1,IgG3eIgG4;mientrasqueenexcesivacantidadinducelaproduccindeIgE.Esta
citoquinaantagonizalasaccionesbiolgicasdeIFN,talescomolaactivacindeMfyel
desarrollodeclulascitotxicas21,25asinhibelasclulasTh1.
IL5eslacitoquinaconrangodeaccinmsreducidoalinducirlageneracinde
Inmunoglobulina A (IgA) y Eosinfilos. IL6 es la mejor estudiada de una familia de
citoquinas hematopoiticas (los otros miembros son de muy reciente descubrimiento:
Interleukina,Factorinhibitoriodeleucemias(LIF),OncostatinM(OSM),Factorneurotrfico
ciliar(CNTF)31ycardiotrofina.IL6esunacitoquinapleotrfica,eninflamacineslams
potenteinductoradehepatocitosparalasntesisdereactantesdefaseaguda;potencialos
efectosdeIL1yTNFaunquenoposeelatoxicidaddeestasyenlainmunidadhumoral
tieneefectossimilaresaIL11promoviendoladiferenciacin,proliferacindelinfocitosByla
sntesisdeinmunoglobulinas.Adicionalmente,IL6eselfactorautocrinodecrecimientode
clulastumoralesBmalignasybenignas(Mielomamltiple,Mixomacardiaco),tambinesta
elevadaenLupusEritematosoSistmico(autoinmunidad).

CitoquinasenHomestasis:
Lascitoquinas actanengrupos formandosecuencias, ocadenas interactivas en
procesos tisulares no inmunolgicos como, hemopoisis, remodelacin sea y en sitios
diversos tales como el desarrollo embrionario fetal37. Las clulas progenitoras
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hematolgicasdependenesencialmentedelmicroambientedelamdulaseafinamente
reguladoporcitoquinassecretadasprincipalmentepor(clulasestromales)paracontrolarsu
diferenciacin y proliferacin hacia clulas sanguneas maduras, aunque es difcil
clasificarlasporsusobreposicinfuncional,sedistinguentrescategorasdecitoquinas:A
Aquellas que actan en las clulas primordiales multipotentes (multilineales como
Interleukina3(IL3)yelfactorestimulantedemonocitosygranulocitos(GMCSF).BLas
que actan en lneas celulares ya definidas o comprometidas hacia diferenciacin
(RestringidasoespecificasdelneasdefinidastalescomoEritropoyetina(EPO),eritrocitos,
TPO (megacariocitos) GCSF (granulocitos), MCSF (monocitos), IL2 (linfocitos), IL5
(originaeosinfilos)35.3Lasquetienenpocoefectoporsisolasperoqueinhibenohacen
sinergiafuncionaldeotrascitoquinas(stemcellfactor(SCF),IL6,IL1).

RECEPTORES:
Hay diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden
agruparencincofamilias:

Familiadereceptoresdecitoquinasdelasuperfamiliadelasinmunoglobulinas,que
poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo, el receptor
especficoparalaIL1.

Familia de clase I de receptores de citoquinas (=familia de receptores de


hematopoyticas).

Familia de clase II de receptores de citoquinas (=familia de receptores de


interferones).

Ejemplosdeligandossonlosinterferonesnoinmunes(IFNayb)yelIFNg.

Familia de receptores de TNF: sus miembros se caracterizan por un dominio


extracelularricoencistenas.

Ejemplosdeligandos:TNFa,TNFb,CD40.

Familiadereceptoresdequimioquinas:sonprotenasintegralesdemembrana,con7
hlices a inmersas en la bicapa lipdica. Interaccionan, por el lado que da al
citoplasma con protenas de sealizacin trimricas que unen GTP. Ejemplos de
quimioquinasqueseunenamiembrosdeestafamilia:IL8.

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Lamayorpartedelosreceptoresdecitoquinasdelsistemainmunepertenecenala
familia de clase I (de receptores de hematopoyticas). Todos sus miembros tienen en
comnposeerunaprotenaancladaamembrana,conundominioextracelularenelquehay
almenosunmotivocaractersticollamadoCCCC(cuatrocistenascercanasenposiciones
equivalentes) yelllamadomotivoWSXWS(TrpSerXTrpSer).(Adicionalmente,algunos
miembrosposeendominiosdetipoIgy/odominios detipofibronectina).Trassuporcin
transmembranaseencuentraunalargacolacitoplsmicaconciertastirosinassusceptibles
defosforilacin.
LamayorpartedelosreceptoresdeclaseIposeendosprotenasdemembrana:

Cadenaa,queeslasubunidadespecficadelacitoquina,sincapacidaddeenviar
sealesalcitoplasma;

Cadenab,unasubunidadtransductoradeseal,queamenudonoesespecficade
citoquina,sinoqueescompartidaporreceptoresdeotrascitoquinas.Estacadenab
esdeltipoquehemosdescritomsarriba(motivosCCCCyWSXWS).

La subunidad transductora de seal se necesita para formar el receptor de alta


afinidad,yparatransducirlasealalinterior.Elloselograporquetraslaunin,sefosforilan
ciertastirosinasdelalargacolacitoplsmicadelacadenatransductoradeseal.
En los esquemas comparativos de distintos receptores se puede apreciar que
algunosdeellosposeenelmismotipodesubunidadb.Estehechopermiteexplicardos
cualidadesalasqueyahemosaludido:laredundanciayelantagonismo.
Porejemplo:consideremoslosreceptoresdeIL3,IL5yGMCSF,quecomoseve,
compartenelmismotipo(llamadoKH97)decadenab.
Redundancia: por separado, las tres citoquinas citadas, al tener sendos receptores que
tienenelmismotipodecadenab,provocanlosmismosefectosbiolgicos:proliferacinde
eosinfilosydesgranulacindebasfilos.
Antagonismo:lastrescitoquinascompitenentresporlaunindeunnmerolimitadode
cadenasbconlasaespecficasdecadareceptor.
LasubfamiliadereceptoresalaqueperteneceelreceptordeIL2(elllamadoIL2R)consta
detressubunidades:
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Cadenaaespecficadecadacitoquina;

Dossubunidades(cadenabycadenacomngC)transductorasdeseal.

Esta versin trimrica de IL2R es la que une IL2 con mayor afinidad, pero en
realidad,elreceptorparaIL2nosiempreapareceenestaforma,sinoqueexisteunaforma
monomrica(IL2Ra)debajaafinidad,sincadenastransductoras,yporlotantoincapazde
reenviarlaseal,yunaformadeafinidadintermedia(IL2Rbg).
Citocina

IL1

Accin

Lugarde
sntesis

Inductor

Accionesms
importantes

Microbianao
Clulas
activacin
Proinflamatoria
Pirgeno
mononucleares cascada
inflamatoria(CI)

linfocitosTh
colaboradores

factoresdecrecimientode
clulasTinduciendoala
proliferacindetodoslos
Sustancias
tiposdesubpoblaciones
microbianaso
linfocitarias.
activacindeCI
Estimulasntesisde
interfernliberacinde
IL1,TNFybeta

IL4

LinfocitosTh,
Antiinflamatorio mastocitosy
basfilos

Bloqueasntesisde
citocinas,inhibelasntesis
deNO

IL6

Monocitos,
Proinflamatoria macrfagos,
Il1y
antiinflamatoria clulaendotelial endotoxinas
yfibroblastos

IL8

Monocitos,
macrfagos,
Proinflamatoria clula
endolteliasy
fibroblastos

IL2

Antiinflamatoria

IL3

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Desconocido

Pirgeno,sntesisde
inmunoglobulinas.
Activacindelasntesisde
deprotenasdefase
aguda

Factorquimiotcticoy
IL1,TNFalfay
activadordeneutrfilos
endotoxinas

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ANTICUERPOS(ACs)
INMUNOGLOBULINAS(Ig)
Esunaprotena,producidaporlasclulas ycapacesdereaccionarconunAg.El
organismoproduceunAcdistintoparacadaantgenoporlocuallareaccinesdistintopara
cadaantgenoanticuerpoesespecfica.
HaycincoclasesdeinmunoglobulinasconcentrantesIgG,IgA,IgM,IgDIgE,estas
clasessediferencianentresi,encuantoasutamao,carga,composicindeaminocidosy
contenidosdehidratosdecarbono.
Sonmolculasbifuncionalesporqueescapazdeunirsealantgenomientrasque
otrareginejercelasdenominadasfuerzasefectoras.

ESTRUCTURADELASINMUNOGLOBULINAS:
Lasinmunoglobulinassonglicoprotenasque,segnyaindicPorteren1959,estn
formadasporcadenaspolipeptdicasagrupadas,dependiendodeltipodeinmunoglobulina,
enunaovariasunidadesestructuralesbsicas.

Unidadestructuralbsica:
Cadaunidadestcompuestaporcuatrocadenaspolipeptdicasunidasentrespor
puentesdisulfuroyotrasunionesdetiponocovalente(figura03).Parasuestudiosehan
empleadodiferentesprocedimientos.Porejemplo,traslaroturadelospuentesdisulfuropor
sustancias de carcter reductor, como el mercaptoetanol, se individualizan las cuatro

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cadenaspolipeptdicasystosatendiendoasutamao,sondedostipos:debajopeso
molecular(aproximadadamente22KD)ydealtopesomolecular(5070KD,dependiendo
del tipo de Ig). Los polipptidos de bajo peso molecular reciben el nombre de cadenas
ligeraso cadenasL (Light)ylasdealtopesomolecular,cadenaspesadaso cadenasH
(Heavy).

Figura03

Doscadenasligerasydoscadenaspesadasseagrupandetalmaneraqueexiste
una proximidad espacial entre los cuatro extremos amnicos de las cadenas ligeras y
pesadasporunaparte,yentrelosdosextremoscarboxlicosdelascadenaspesadaspor
otra.
Figura04
Esta estructura
bsica

de

las

inmunoglobulinaspuede
ser

fraccionada

mediante la utilizacin
de enzimas (papana,
pepsina,etc.),comofue
efectuadoporPorteren
1959,

obtenindose

diferentes tipos de
fragmentos (figura 04).
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EltratamientoconpapanaproducelarupturaespecficadelascadenasH,enelespacio
comprendidoentreelpuentedisulfuroquelasuneentresylosquelasunenalascadenas
ligeras. Se obtienen tres fragmentos: uno denominado Fc, que determina la actividad
biolgica, contiene el alotipo y determina la clase y subclase de cadena pesada y dos
denominadoscadaunodeellosFab,quecontienenelidiotipoyespordondelamolculase
unealantgeno.

CadenasLigeras:
Haydostiposdecadenasligeras,estructuralmentediferentes,queseconocencomo
cadenasligerastipokappa(k)ycadenasligerastipolambda(l).Lafamiliadegenesque
codifica para la cadena ligera k se localiza en el cromosoma 2 y los loci de los genes
homlogos que codifican para la cadena l, en el cromosoma 22. En cada molcula de
inmunoglobulinalasdoscadenasligerassondelmismotipo,kobienl,peronuncaexiste
unadecadatipoenlamismainmunoglobulina.
Lascadenasligerasestnformadasporunos200aminocidosconlaparticularidad
de que existen dos puentes disulfuro que unen grupos de unos cincuenta aminocidos.
ConcretamentelaIgG1posee214aminocidosysuestructurasecundariayterciariaestn
determinadaspordospuentesdisulfurointracatenariosqueunenlosaminocidos23conel
88y134conel193(figura06).Asuvez,estascadenasligerastienenotropuentedisulfuro
intercatenario,porelcualcadaunadeellasseuneaunacadenapesadaparaconstituirla
unidadbsicadelasinmunoglobulinas.Estepuenteseencuentraenelltimoaminocido
(214)delapartecarboxlicaparaeltipokyenelpenltimoparaeltipol.

Figura05:Lasestructurasdecolorverde
vienenhacerlacadenasligeras.

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Figura06

Cadenaspesadas:
Estas cadenas poseen unos cuatrocientos aminocidos establecindose entre
algunosdeellospuentesdisulfuro(intracatenarios)queasocianunos60aminocidosyque
condicionanlaestructurasecundariadelpolipptido.Porejemplo,lascadenaspesadasde
laIgG1poseen440aminocidosylospuentesdisulfurounenelaminocido22conel96,el
144conel200,el261conel321yel367conel425.
Estas dos cadenas pesadas estn unidas la una a la otra por puentes disulfuro
intercatenarios,yaindicadosanteriormente,yquepuedenserdeunoacincodependiendo
deltipodeinmunoglobulina.
Enestascadenaspesadas,yaniveldelospuentesdisulfurointercatenarios,hay
unazonadeunos15aminocidos,degranflexibilidaddebidoasuestructurayconstituyelo
que se denomina zona bisagra por donde se deforma la molcula de inmunoglobulina
cuando se produce la unin con el antgeno,
facilitndoseassuacoplamientoconste.Loslocide
los genes que codifican para la cadena pesada se
localizanenelbrazolargodelcromosoma14.

Figura076:Estructurasdecolorrojovendranhacer
lascadenaspesadas
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Partevariableyconstantedelascadenasligerasypesadas:
Estructuralmente, las cadenas ligeras poseen dos partes: una corresponde al
extremocarboxlicoquediferencialascadenasligerasendostiposkyl,yconstituyela
parteconstantedelascadenasligeras(CL).Laotracorrespondealextremoamnico,quees
muyvariableyconstituyelapartevariabledelascadenasligeras(VL)ycorrespondeala
zonadeinteraccinconelantgeno.Laspartesconstanteyvariablesonprcticamentede
igualtamaoenlascadenasligeras.
Tambin las cadenas pesadas poseen una parte variable y otra constante.
Aproximadamenteelterciodelextremoamnicodeestascadenassecaracterizaporser
estructuralmentemuyvariable,porloqueseconocecomopartevariabledelascadenas
pesadas(VH).Laestructuradeestefragmento,aligualqueenlascadenasligeras,depende
deltipodeantgenoquereconoce,dadoqueesteextremotambinparticipaenlauninde
lainmunoglobulinaconelantgeno.Porelcontrario,aproximadamentelosdosterciosdel
extremocarboxlicodetodaslascadenaspesadasdeunmismotipodeinmunoglobulinas
poseenunaestructuraidntica.Deahqueestapartedelascadenaspesadasseconozca
comoparteconstantedelascadenaspesadas(CH).
Esta parte constante es diferente segn la clase de inmunoglobulina que
consideremos,determinandolaexistenciadecincotiposdecadenaspesadas:g,a,m,dye
que definen a su vez las cinco clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE
respectivamente(figura08)

Figura08

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Figura09:Partevariableyconstante
delascadenasligerasypesadas.

Caractersticasdelosdistintostiposdeinmunoglobulinas:
Debido a esta distinta estructura, las cadenas pesadas van a presentar distintas
propiedadesbiolgicas,talescomolacapacidaddeunirseentres,fijarcomplemento,fijarla
piezadesecrecinyunirseamacrfagos,neutrfilosyclulasNK.
PropiedadesbiolgicasdelassubclasesdeIgG
Caractersticas

IgG1

Igg2

Igg3

Igg4

++++

++

++++

+/

Anafilaxiscutnea

UninareceptoresFcde

polimofornuclares

Fijacindecomplemento

monocitos
Transferenciaplacentaria

Isotipos:
Siinmunizamosunanimaldeunaespecieconinmunoglobulinasprocedentesdeuna
especie distinta, la mayora de los anticuerpos generados (antisuero heterlogo) irn
dirigidos contra la regin constante de la inmunoglobulina que hayamos inyectado,
permitiendo definir lo que llamamos el isotipo de una inmunoglobulina determinada. Los
genes que codifican para las distintas variantes isotipicas estn presentes en todos los
individuossanos,esdecir,todoslosindividuossanosposeenlosgenesg1,g2,g3,g4,m,

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a1,a2,d,e,kyl;quecodificanrespectivamenteparalasregionesconstantesG1,G2,G3,
G4,M,A1,A2,DyEdelascadenaspesadasyparalasregioneskappaylambdadelas
cadenasligeras.Existencincoisotiposdecadenapesada(M,G,A,DyE)ydosdecadena
ligera(kyl).AsdiremosqueelisotipodeunadeterminadainmunoglobulinaesG1oque
esainmunoglobulinaesdelaclaseGysubclase1,queasuvezpuedetenerunascadenas
ligerasdelisotipokappaolambda.

Dominiosmolecularesenlascadenasligerasypesadas:
Tantolascadenaspesadascomolasligerasposeengruposdeaminocidosunidos
porpuentesdisulfurointracatenarios.EstossegmentosrepetidosenlascadenasLyHse
conocen como dominios. Los dominios de la parte constante de las cadenas pesadas
presentanunagranhomologasecuencialnosloentreellos,sinotambinconlaregin
constantedelacadenaL.Deformasimilar,losnicossegmentosvariablesenlascadenas
LyHpresentanciertahomologaentreellosyenmenorgradoalosdelareginconstante.

Figura10
LacadenaLtienedosdominios,unocorrespondealareginvariable(VL)yotroala
constante(CL).LacadenaHtieneundominioenlareginvariable(VH)ytresocuatroenla
constantedependiendodelaclasedeinmunoglobulinaqueconsideremos(tresenlaIgG,
IgAeIgDycuatroenlasIgMeIgE).EstosdominiosdelareginCsedenominanCH1,
CH2,CH3yCH4cuandoapareceesteltimo.

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LosdominiosVsonlosresponsablesdelauninconelantgenoylosdominiosC,
conexcepcindelCH1,constituyenelfragmentoFcque,comoyasehaindicado,determina
laspropiedadesbiolgicasdelasinmunoglobulinas.ConcretamenteesporeldominioCH2
pordondeseproducelauninalasprotenasdelcomplementoyseestableceelenlacecon
lacadenaglicosiladaquecompletalamolculaglicoproteicadelasinmunoglobulinas.Es
entrelosdominiosCH1yCH2dondeseestablecelazonabisagra.

Figura 11: Los dominios (VL) y (VH)


vienenhacerlosdominiosvariablestanto
para la cadena ligera como pesada.
Mientras que (CL) el dominio constante
para la cadena ligera, finalmente (CH1,
CH2, CH3) los dominios constantes para
lacadenapesada.

Regioneshipervariables:
Laszonasvariables,tantodelacadenaLcomoH,poseenasuvezunasregionesen
dondeseconcentrafundamentalmentelavariabilidad.Sontrespequeossegmentosque
constituyenlasdenominadasregionesosegmentoshipervariablesoregindeterminantede
complementariedadCDR(ComplementarityDeterminingRegion),puesdeterminanlaforma
delcentroactivoquepermiteelreconocimientoyuninalantgeno. Cadaunadeestas
regioneshipervariables secomponende17a20aminocidos ycambiosenmuypocos
aminocidosdeestaszonassuponenunaenormediversidaddeposibilidadesdeuninal
antgenosinvariarelrestodelamolcula.Elrestodelapartevariableesrelativamente
constante, de modo que sustituciones en los residuos que la constituyen, no afectan la
especificidaddecombinacin;constituyeunsostndetrabajopuessumisinespresentar
adecuadamente en el espacio las regiones hipervariables al antgeno, por lo que los
residuosquecomponenestazonasedenominanresiduosFW(Framework).

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Figura12:

Figura13:Reginhipervariables,se
encuentraenelextremosuperior(azul),
eslapartedondesevaaunirelantgeno.

Molculasadicionalesalaunidadestructuralbsica:
En las inmunoglobulinas aparecen, adems de las cuatro cadenas polipeptdicas
bsicas,uncomponenteglucdico(querepresentael214%delpesototaldelamolcula)y
en algunas clases de
inmunoglobulinas,
glicoprotenas adicionales
conocidas como cadena J
y pieza de secrecin. La
cadena J

es una

glicoprotenaconun12%

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deazcaresyunpesomolecularde15kDqueune,mediantepuentesdisulfuro,extremos
FcenlaIgAeIgM.Lapiezadesecrecinesunaglicoprotenade58kDdepesomolecular
quesintetizanlasclulasepitelialesdelasmucosasyglndulasexocrinas.

TIPOSYFUNCIONQUECUMPLEN:

TodaslasIgsonglicoprotenasperosuconcentraciones dehidratosdecarbono
oscilaentreel23%delasIgGyel1214%delasIgM.IgDeIgE.

IgG:eslamasabundanteenelsuerohumanonormal,endondeconstituyeel7075%de
las Ig totales. Los Anticuerpos de clase IgG ,se encuentran distribuidos en los
compartimientosintrayextravascular:

Sonlosnicosquepresentanactividadfrentealastoxinas.

Predominanteyconfierenlasrespuestasinmunitariassecundarias.

Sonprocedentesdelainmunidadalrecin nacidodurantelosprimerosmesesde
vida.

IgG1

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IgM:
Suponele10%delasinmunoglobulinastotales.Seencuentraenelespaciointravascular.Es
elanticuerpoqueapareceenmayorcantidadenlasfasestempranasdelaspresupuestas
inmunitarias, siendo frecuente su presencia frente a microorganismos infecciosos
antignicamentecomplejos.

IgA:
Constituye el 15% de la Ig sricas humanas .Son las
predominantesenlassecrecionesserumucosascomola
saliva, el calostro, la leche y las secreciones traqueo
bronquial y genitourinario. Su papel principal es el de
inactivar virus mas que grmenes. Indirectamente
ayudaalasdefensascontralasbacteriasporquefacilita
laopsonizacin,graciasalacualestosmicroorganismos
unidos al Anticuerpos tipo IgA pueden ser mas
fcilmentefagocitadoscuandotraspasanlabarreradela
mucosa.Esdegranimportanciaparalaprevencinde
enfermedadesalrgicas.

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IgD:
Suponeel1%delasIgplasmticastotales,perro
abundanenlasmembranasdelasclulasB,No
sesabebiencualeslafuncinbiolgicaexacta
delaIgDperopuededesempearunpapelmuy
importante de los linfocitos inducidos por el
antgeno.

IgE:
Se encuentra en la superficie de los basfilos y los mastocitos de todos los individuos.
Tambin sensibiliza a la clula como
algunas mucosas, como la conjuntiva, la
mucosa braquial y nasal. Cumple una
funcin importantecomoel controlde las
enfermedades parasitarias. En los pases
desarrollados se suele asociar con las
enfermedadesalrgicascomoelasmaola
fiebredelheno.

.
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SISTEMADELCOMPLEMENTO
Elsistemadecomplementoformapartedelsistemainmunitario,yalolargodela
evolucinhadesarrolladomecanismosparadistinguirlopropiodeloajeno.

LANOMENCLATURADELSISTEMADECOMPLEMENTOESCOMPLEJA:
Enlanomenclaturaseasignaunnumeroacadadelasprotenasdelavaclsicay
del complejo de ataque a la membrana. Las protenas del complemento se agrupan en
superfamilias,estafamiliadeprotenasson:

FactorH

Protenafijadora

Factoraceleradordeladegradacin

Cofactorproteicodelamembrana

ReceptoresdecomplementodetipoI

LASPROTEINASDELCOMPLEMETOPRESENTANUNAESTRUCTURAENMOSAICO:
Muchasprotenasdelsistemadelcomplementoestnformadasporunmosaicode
exonesprocedentesdeotrasfamilias.Las2vasprincipalesdeactivacindecomplemento
reflejanlasrespuestasinmunitariasinnatasyadaptativas.
Lasconsecuenciasdelaactivacindelcomplementoson:

Opsonizacin

Activacindelosleucocitos

Lisisdelasclulasdianas

LAVACLSICA:
Es el mecanismo fundamental de la activacin del complemento mediada por
anticuerpos.

LaactivacinseiniciatraslaunindeC1auninmunocomplejo

Receptordelcomplemento.

Muchosdelosfragmentosdelasprotenasdelcomplementoksegenerandurante
el proceso de activacin, se unen a receptores especficos situados sobre la

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superficiedelasclulasdelsistemainmunitario.esteesunmecanismoimportante
demediacindeloefectosfisiolgicosdelcomplemento,entreloskseencuentranla
ingestindepartculasopsonizadasylaactivacindelasclulasposeedorasdelos
receptores.

TiposdereceptoresdefragmentosdeC3unidoscovalentemente

Seconocencuatroreceptoresdistintosdeestosfragmentosopsonizantes,quese
denominanreceptoresdelcomplementodetipo1a4.

CR1

CR2

CR3

CR4

CR1

Denominadareceptordeadherenciainmunitario,receptordelC3b/C4b.

Desempeando4funcionesbiolgicas

CR2ReceptorrelacionadoconlaactivaciondeloslinfocitosB.

EnclulasBelCR2actacomoreceptoraccesoriodeanticuerposenlaactivacin
delasrespuestasinmunitariasespecificas.

LaunindeiC3boC3dgaCR2reduceelumbralnecesarioparaquelaocupacin
de los receptores especficos de antgeno de clulas B, los anticuerpos de
membrana,desencadenelaactivacincelular.

VIAALTERNATIVA:
Es una de las vas de activacin del complemento que se origina por el
reconocimientodirectodeciertasestructurasdelassuperficiesdelosmicroorganismospor
unareaccinquese produceenelplasmamediantelaactivacinalralentdeC3que
originaelpequeodepsitodepequeascantidadesdemolculasdeC3sobrelasuperficie
propiayajena.

CARACTERISTICAS:
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CURSO:INMUNOLOGA

Paraqueseactiveestavaesnecesarialapresenciadesuperficiesprotegidas.

Sedaelcatabolismodelasmolculas deC3depositadas sobrelasuperficiedel


husped por medio de las molculas reguladoras que interrumpen el proceso de
activacindelcomplemento.

ElC3depositadoporlaactivacinalralentensuperficiesextraasquecarecende
molculas reguladoras activa la va alternativa del complemento por tener mayor
afinidadporelfactorBqueseencuentraenellas

Acomparacindelavaclsicanonecesitadeanticuerpos paraactivarseyase
activa por el reconocimiento directo de ciertas estructuras de la superficie de los
microorganismosyporelloformapartedelainmunidadinnata.

Fue descubierta posteriormente a la va clsica pero filogenticamente es mas


antigua.

Seponeenmanifiestolaproteccindelopropioylalisisdeloajenomediantelos
factores de la regulacin. Estas protenas de membrana se detectan
fundamentalmenteen eritrocitosyclulasendotelialesquesonlasclulasquese
encuentranenmayorpeligrodeautolisisporelcomplemento.

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MEDIODEACTIVACION:

Se inicia con la activacin al ralent de C3 depositado en la superficie extraas


(microorganismo) que carecen de molculas reguladoras desencadenando la
sntesisdeC3b(lospasosinciales).

C3b inicia los pasos finales en la activacin del complemento que culmina en la
produccindepptidosqueestimulanlainflamacinC5a(fenmenobsicoenla
defensacontralainfeccin),yC9polimerizado,queformaelcomplejodeataqueala
membrana.

Sedistinguen02fases:
Fasedereposo: estasevaadarcuandolamolculaC3iBbalactuarenfaselquidala
mayorpartedeC3b*generadoeshidrolizadoseinactivado.
Fase de amplificacin: se va dar cuando la molcula se encuentra situado en las
proximidadesdeunasuperficiepertenecienteaunaestructuraajena,comolamembranade
unaclulabacteriana,seunecovalentementealamismaeiniciaelcircuitodeamplificacin
delavaalternativa.
Laregulacindelmecanismodeamplificacinesimportanteenelhusped,yaque
se trata de mecanismo de retroalimentacin positiva que, de no ser controlado, no se
interrumpirahastaqueseagotetodoelC3.

Enresumen
LaregulacindeldestinodeC3bunidoasuperficieseselfactorcrticoquepermiteal
sistemadelcomplementodistinguirentrelopropioyloajeno.ElC3bunidopuedecorrerdos
tiposdesuertesdiferentes:amplificacineinhibicin
Amplificacin:C3bactacomopuntodeuninparaelfactorB,dalugaraunaconvertasa
einduceeldepsitodeC3bsobrelamismasuperficie.
Inhibicin: C3bescatabolizado porelfactorIconlaintervencindeunodeestostres
cofactores:elfactorH(plasmtico),CR1oMCP(membrana).

La clave para que se produzca esta rpida amplificacin de C3b radica en la


formacindeunaC3CONVERTASAdeSUPERFICIE.

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La naturaleza de la superficie a la que se encuentra unido C3b es el factor que


determinaculdeestasdosvasseactiva.

Accin facilitadora de la fagocitosis (opsonizacin): los macrfagos y polimorfo


nuclearesneutrfilospresentanensusmembranasreceptorescapacesdeunirlamolcula
C3bysusderivadosresultantesdelaactivacindelcomplemento.Deestaforma,sielC3b
est fijado sobre la superficie de un germen, los fagocticos pueden conectar con ste
mediantelosreceptoresparaC3b,facilitndoseaselfenmenolafagocitosis.
Aclaramientodeinmunocomplejos: Existeunmecanismofisiolgicodeaclaramientode
IMC. Los eritrocitos, las clulas ms abundantes de la sangre, presentan CR1 en su
membranaymedianteestereceptorcaptanIMCcirculantesatravsdelfactorC3b.Cuando
loshematesatraviesanelhgadooelbazo,losmacrfagosdeestosrganos,mediantesus
receptoresunenlosIMCatravsdeC3bylofagocitan.
Accin reguladora de la respuesta inmune: el factor C3b tiene importantes funciones
reguladorasdelarespuestainmune.As,elC3bosusderivados,unidoamembranasfacilita
lacooperacinentrelasclulasinmunesyactaenlaestimulacindelasclulasTyB
probablementedebidoasucapacidaddepromoverlaadhesinclulaclula.

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LAFASEFINALOVIALITICA
Lafasefinaldelacascadadelcomplementoeslaformacindelcomplejodeataque
alamembrana(CAM)lasenzimasconvertasasdeC5,formadasyaseaenlavaclsicao
alternativa,escindeaC5paradarlugaraC5aqueesunapotenteanafilotoxinaquepasaal
mediofluidoyelfragmentoC5bdemayorpesomolecularseuneaC6yC7ydalugara
C5b67,denaturalezahidrfobaquecontieneunpuntodeuninquelepermitefijarsealas
membranasplasmticasprximasalaszonasdereaccin.C8seuneaestecomplejoy
penetraenlamembrana,seguidodeinsercinypolimerizacindeunaseriedemolculas
C9conloquequedaformadounenchufelticoomolculaformadoradeporos.Elprincipal
inductor de la misma es el componente C 9 polimerizado. Este complejo se le puede
representarcomoC5b9yloscomplejospreviossepuedenabreviardelamismaformapor
ejemplo,C5b8.

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