LECCION 3:

LAS MUTACIONES COMO CAUSA DE

VARIACIN GENTICA
1. CONCEPTO DE MUTACIN
Una mutacin es todo cambio de la secuencia de DNA que es detectable y
heredable (ya sea entre clulas somticas o de una generacin a otra a
travs de los gametos).
Las mutaciones son causa de:
- la evolucin de las especies
- la variabilidad entre individuos
- la aparicin de enfermedades genticas.
2. MECANISMOS DE APARICIN DE LAS MUTACIONES EN EL DNA:
Las mutaciones resultan de alteraciones del DNA no reparadas o reparadas
incorrectamente. Dichas alteraciones pueden haberse inducido por factores
ambientales (exgenos) o factores endgenos, que llevan a la aparicin de
variaciones en las secuencias nucleotdicas:
- Factores endgenos: Son aquellos que se producen en el interior del
organismo.
- Factores exgenos: Son aquellos que proceden del exterior del
organismo, como los factores ambientales.
2.1.

FACTORES ENDGENOS:

En primer lugar se puede hablar de aquellas mutaciones que son

consecuencia de fallos en la actuacin del organismo o procesos del
organismo que influyen negativamente en diversas sustancias:
- Existencia de forma tautomricas: Son alteraciones espontneas que
afectan a las bases nitrogenadas.
- Desaminacin oxidativa de las bases: Producen bases distintas a la
original como la desaminacin de la C que da U y la del 5 metil C que da
T.
- Formacin de radicales libres por el metabolismo celular: Estos radicales
atacan a los anillos pricos y pirimidnicos.
- Depurinaciones: Rotura del enlace glucosdico que une las purinas a
la pentosa en un medio con un Ph cido.
- Metilaciones: Producidas por el metabolismo normal de la clula. Producen
alteraciones en el apareamiento de bases.

Tambin hay factores endgenos provocan alteraciones

espontneas debidas a la actividad del DNA:
- Replicacin: La DNA polimerasa introduce un error por cada
104 nucletidos. Los sistemas de replicacin disminuyen los fallos a uno por
cada 107 nucletidos y los de reparacin a uno por cada 109 nucletidos.
Defectos metablicos como niveles bajos de cido flico incrementan los
errores en la replicacin.
- Deslizamientos: De la hebra que se est sintetizando sobre la molde, lo
que produce repeticiones o delecciones.
- Fragmentaciones: SSBs y DSBs.
- Reparacin: Algunos sistemas como el NHEJ introducen variaciones en la
secuencia del DNA.
- Recombinacin meitica: Puede ser causa de conversin gnica.
- Moviloma (TEs): (Concepto que agrupa el conjunto de elementos mviles
de un genoma procariota, incluyendo plsmidos, transposones y
bacteriofagos.) Movimiento los elementos transponibles.
2.2. FACTORES EXGENOS:
2.2.1. PROCESOS O AGENTES FSICOS QUE PRODUCEN MUTACIONES:
Dentro de este grupo, podemos clasificar los agentes fsicos de acuerdo a su
forma de interactuar con la materia:
- Radiaciones ionizantes: Rayos X, rayos csmicos y radiactividad.
- Radiaciones no ionizantes: Luz ultravioleta (Aparicin de dmeros de
timina).
2.2.2. PROCESOS O AGENTES QUMICOS QUE PRODUCEN MUTACIONES:
Dentro de este grupo podemos encontrar:
- Anlogos de bases nitrogenadas: Se parecen a las bases que forman parte
del DNA y por ello son aceptadas por las DNA polimerasa que las
incorporan al nuevo DNA que se est sintetizando.
- Agentes intercalantes: Se parecen a un par de bases de DNA y producen
mutaciones de corrimiento de fase. (p.e bromuro de etidio)
- Agentes alquilantes (N-etil-N-nitrosourea): que transfieren grupos metilo y
etilo a las bases nitrogenadas.
2.2.3. PROCESOS O AGENTES BIOLGICOS QUE PRODUCEN MUTACIONES:
Dentro de este grupo encontramos principalmente a los virus capaces de
producir diversos tipos de mutaciones como:

- Sustituciones, roturas, delecciones, duplicaciones, inserciones y

expansiones de tripletes.

3. MECANISMOS DE REPARACIN DE MUTACIONES EN EL

DNA:
- Directamente: Por enzimas dealquilantes y la funcin correctora de la
DNA polimerasa.
- Puntos de chequeo: Protenas como ATM (Mutada de Ataxia
Telangiectasia) disparan diversas vas como la de p53.
*NHEJ: reparacin por unin de extremos no homlogos. E s una ruta
que repara roturas en la doble hebra de ADN. Es denominada no homloga porque los
extremos rotos son directamente ligados sin la necesidad un molde homlogo, en contraste con
la recombinacin homloga, que requiere una secuencia homloga para guiar la reparacin.

*HR: Recombinacin homloga

* Otros sistemas de reparacin.

- Reparacin por escisin de nucletidos (NER): Defectos en los sistemas

NER (XPA G) provocan diversas enfermedades:
o Xerdorma pigmentoso: Implica una mayor sensibilidad a la luz UV y
produce sarcomas y adenocarcinomas de piel.
o Sndrome de Cockayne: Fotosensibilidad, envejecimiento precoz, retraso
mental y enanismo.
o Tricotiodistrofia: Piel seca, con alteraciones en uas y pelo.
o Sndrome de Bloom: Causa fotosensibilidad e inestabilidad cromosmica.
o Sndrome de Werner (WRN): Provoca envejecimiento precoz.

4.TIPOS DE MUTACIONES
4.1 Clasificacin de las mutaciones segn su tamao:
-Puntuales: no detectables a nivel microscpico. Afectan a una o pocas
bases nitrogenadas.
-Tamao medio: se pueden ver siguiendo determinadas estrategias , como la
hibridacin in situ, donde se utilizan sondas marcadas con fluorocromos.
- Cromosmicas: detectables a nivel microscpico. Afectan a grandes
regiones del cromosoma.
4.2 Clasificacin de las mutaciones segn su estructura:
- Sustitucin: Se produce el cambio de una base nitrogenada
por otra. Atendiendo al producto final se clasifican en:
o Sinnimas o silenciosas: Se produce el cambio de un
nucletido por otro, pero el triplete formado sigue codificando para el
mismo aminocido que el anterior, gracias a la degeneracin del
cdigo gentico. Son muy frecuentes y el producto final mutado ser
idntico al producto final sano.
o No sinnimas: Se produce el cambio de un nucletido por
otro distinto, por lo que se origina un nuevo triplete. Si ste
codifica un nuevo aminocido hablamos de un cambio de sentido y
si se forma un codn de stop hablamos de una mutacin sin
sentido. El pptido sintetizado no tendr funcin, por lo que
hablaremos de un pptido truncado pre deber ser eliminado.
- Deleccin: Prdida de material gentico.
- Insercin: Adicin de uno o ms nucletidos. Si afecta a grandes
regiones se denominan amplificaciones.
- Amplificacin: Expansin del nmero de copias (Duplicaciones,
variaciones del nmero de copias (CNVs)); adicin de uno, varios o
muchos elementos (Uno o varios genes completos o un nmero
variable de tripletes).
- Inversin: Cambio de orientacin de una secuencia determinada.

4.4 Clasificacin de las mutaciones segn su efecto molecular

-Silenciosas o neutras:
No suponen perjuicio ni beneficio para el organismo. Suelen afectar a
regiones no codificantes (intrones) o regiones que se corresponden con
dominios de la protena no fundamentales para su actividad o cambios que

no alteran sustancialmente dichos dominios. Las variantes son comunes

(variabilidad).
-Patognicas:
Son causa de enfermedades. Su frecuencia va en relacin con la gravedad y
edad de aparicin. Las variantes son raras, y suelen estar relacionadas con
las enfermedades ms graves.Cuanto ms grave sea la mutacin, ms
tempranamente se expresar la enfermedad. Estos individuos no suelen
llegar a edad adulta y a menudo, las ms graves provocan una disminucin
de la capacidad reproductiva, por lo que estas tienden a desaparecer ya que
no suelen reproducirse. Otras si son compatibles con la vida, y se expresan
en edades adultas. Son variantes ms comunes que las anteriores y suelen
expandirse.
-Ventajosas:
Suponen una ventaja para el individuo o la especie. Son la causa de la
aparicin de nuevas funciones y la evolucin de las especies.

4.5 Clasificacin de las mutaciones segn su efecto fenotpico

-Aparicin de una nueva

protena
GANANCIA DE FUNCIN (dominante)

-Sobreexpresin

-Haplosuficiencia (recesiva): Solo se perder la

funcin en homocigosis. Una sola copia del gen es suficiente para
sintetizar el producto final.
-Haploinsuficiencia (dominante): son necesarias
las dos copias del gen para sintetizar el producto final.
-Dominancia negativa (dominante): la mutacin de un slo alelo hace que
su producto interfiera con el producto del otro alelo,
bloqueando la expresin normal, dejando un fenotipo alterado.
Ejemplo: En situaciones en las que la protena funcionante
no es un monmero, sino que para ser activa tiene que formar
un dmero, tetrmerode tal modo que cuando una protena
alterada se une a otra, el dmero puede ser no funcionante.
De alguna forma el alelo de la protena alterada secuestra
la funcin de la protena normal.

Cabe mencionar que diferentes mutaciones en el mismo gen pueden

tener distintas consecuencias, incluso prdida y ganancia de la
funcin.
MECANISMOS DE APARICIN
o

Las sustituciones suelen deberse a cambios espontneos en las bases

nitrogenadas o a errores de la DNA polimerasa.

Deleciones, expansiones del nmero de copias (duplicaciones, CNVs y

amplificaciones) a menudo debidas a la presencia de secuencias
repetidas que favorecen:
-El deslizamiento de la DNA polimerasa durante los preocesos de
replicacin
-El sobrecruzamiento desigual o recombinaacion homloga no
allica durante los procesos de reparacin de DSB.--> mutaciones
dinmicas o inestables

Inserciones y deleciones tambin se ven favorecidas por la actividad

de TEs: secuencias ALU (SINE), L1(LINE) Y SVA.

EFECTOS DE LAS MUTACIOENS EN EL PRODUCTO GNICO

(CONSECUENCIAS MOLECULARES):
Un cambio de significado: significa un cambio de un nucletido por otro
ocasionando el cambio de un aa por otro.
Sin sentido: aparece un codn STOP (UAA, UAG, UGA) dando lugar a una
protena truncada.
Corrimiento del cuadro de lectura (ORF): Cambia el sentido desde el
lugar de la mutacin (puede aparecer un codn STOP) y dar lugar a una
protena truncada.
Expansin/disminucin de tripletes sin corrimiento de cuadro:
alargamiento/acortamiento de cadena por insercin/delecin de tres
nucletidos.
Crean o destruyen sitios de splicing y de poliadenilacin: inclusin de
intrones o exclusin de exones en el mRNA
Mutaciones en promotores: pueden anular, disminuir o aumentar la
expresin o permitirla cuando no es requerida.

TASA DE MUTACIN

Podemos definir la tasa de mutacin de un gen como el nmero de

mutaciones nuevas por locus y por generacin.
En humanos, la tasa de mutacin es equivalente a la tasa o probabilidad de
que aparezca una nueva mutacin en un gen durante la formacin de un
gameto.
El promedio de tasa de mutacin puede oscilar dependiendo del tamao del
gen, de la existencia de zonas calientes de mutacin y del nmero de
intrones que posea el gen.
-Las secuencias no codificantes (intrones o intergnicas) admiten mayor
nmero de cambios que las codifican.
Base nitrogenada
CITOSINA
5METILCITOSINA

producto de la desaminacion

URACILO
TIMINA*

ADENINA

HIPOXANTINA

GUANINA

XANTINA