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DOLOR NEUROPTICO

Mecanismos fisiopatolgicos y avances en la investigacin


del dolor neuroptico
A. OLIVIERO
Grupo FENNSI. Hospital Nacional de Parapljicos. SESCAM.Toledo.

Resumen.Las lesiones del sistema nervioso central o


perifrico pueden producir dolor neuroptico. Independientemente de la patologa que lo genera, el dolor neuroptico
presenta mecanismos fisiopatolgicos comunes. Un punto clave de la fisiopatologa parece ser la lesin de las vas y estructuras nerviosas relacionadas con la sensibilidad. Hay cinco
mecanismos bsicos que producen la mayora de los sntomas
positivos del dolor neuroptico: las descargas ectpicas, la
sensibilizacin perifrica, la sensibilizacin central, la reduccin de mecanismos inhibitorios locales o descendentes y los
fenmenos de neuroplasticidad central. Los diferentes mecanismos producen manifestaciones clnicas muy diversas, como
parestesias, hiperalgesia, dolor quemante, alodinia, etc. El mayor conocimiento de los mecanismos fisiopatolgicos y de la
sintomatologa permitir tratar a cada paciente de forma individualizada, tambin posibilitar el tratamiento de los fenmenos de plasticidad que la misma patologa o el mismo dolor
generan. La rehabilitacin y la neuroestimulacin podran desempear un papel importante en el tratamiento del dolor
neuroptico causado por esta forma de plasticidad.
Palabras clave: dolor neuroptico, sistema nervioso
central, sistema nervioso perifrico, plasticidad.

PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS AND


ADVANCES IN NEUROPATHIC PAIN RESEARCH
Summary.Injuries of the central or peripheral nervous system may cause neuropathic pain. Independently of the
disease generating it, neuropathic disease has common
pathophysiological mechanisms. A key point of the pathophysiology seems to be injury of the nervous pathways and
structures related with sensitivity.There are five basic mechanisms that cause most of the positive symptoms of neuropathic pain: ectopic discharges, peripheral sensitivation, central sensitization, reduction of local or descendent inhibitory
Correspondencia:
A. Oliviero
Grupo FENNSI. Hospital Nacional de Parapljicos. SESCAM
Finca La Peraleda, s/n.
45071 Toledo
Correo electrnico: antonioo@sescam.jccm.es

mechanisms and central neuroplasticity phenomena. The different mechanisms cause very different clinical manifestations, as paresthesias, hyperalgesia, burning pain, allodynia, etc.
Greater knowledge of the pathophysiological mechanisms
and of the symptoms would make it possible to treat each
patient individually, and would also make possible treatment
of the plasticity phenomena that the disease or pain generates. Rehabilitation and neurostimulation could play an important role in the treatment of neuropathic pain caused by
this type of plasticity.
Key words: neuropathic pain, central nervous system,
peripheral nervous system, plasticity.

DOLOR Y DOLOR NEUROPTICO


El dolor, segn el diccionario de la Real Academia
Espaola, es una sensacin molesta y aflictiva de una
parte del cuerpo por causa interior o exterior que
todos inmediatamente comprendemos y asociamos a
una idea de sufrimiento. No siempre es fcil describir
esta sensacin de sufrimiento y, sobre todo, las diversas
caractersticas que pueden estar incluidas en esta misma palabra: dolor. Pueden doler casi todas las partes
del cuerpo, todos los tejidos y nuestra psique. La principal funcin del dolor es alertarnos de algo que est
daando nuestro cuerpo y, si es posible, evitar daos
mayores. No hace falta recordar que la localizacin del
dolor, el tipo, la duracin y las caractersticas son parte
fundamental de la semiologa mdica y permiten el
diagnstico de enfermedades agudas y crnicas. Similar
a la definicin de la Real Academia es la definicin genrica de dolor que nos propone la International Association for the Study of Pain (IASP). La IASP define el dolor
como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesin real o potencial 1. En una
primera clasificacin dividimos el dolor en: nociceptivo,
inflamatorio, neuroptico y psicgeno, diferenciando

Rehabilitacin (Madr). 2006;Supl 1:3-8

OLIVIERO A. MECANISMOS FISIOPATOLGICOS Y AVANCES EN LA INVESTIGACIN DEL DOLOR NEUROPTICO

TABLA 1. Tipos de dolor


Nociceptivo y visceral
Activacin fisiolgica de los receptores trmicos, qumicos
o mecnicos de las fibras nerviosas aferentes de los
tejidos
Inflamatorio
Activacin fisiolgica de los nociceptores y sensibilizacin
causada por dao tisular e inflamacin
Neuroptico
Iniciado o causado por una lesin o disfuncin primaria del
sistema nervioso
Psicognico

CAUSAS DE DOLOR NEUROPTICO

bsicamente el sitio y, en parte, el mecanismo que genera el dolor (tabla 1) 2. Los diferentes tipos de dolor
tienen causas, mecanismos fisiopatolgicos, caractersticas clnicas y tratamientos diferentes. Los dolores nociceptivos somticos y viscerales se producen por activacin de los receptores trmicos, qumicos o
mecnicos y de las fibras nerviosas aferentes, cuya funcin fisiolgica es trasmitir el dolor. La va nociceptiva
tiene que estar ntegra para garantizar que esta informacin, an molesta y desagradable, llegue al cerebro y
sea consciente. El dao y la inflamacin de los tejidos
no slo producen la activacin de dichos receptores
(trmicos, qumicos o mecnicos) y fibras nerviosas
aferentes, sino que tambin producen sensibilizacin e
hipersensibilidad al dolor. Segn el diccionario de la
Real Academia Espaola, el dolor que est engendrado
u originado en la psique es el que definimos como
psicgeno. En este tipo de dolor, los receptores y las
vas nerviosas no estn necesariamente trasmitiendo
informacin nociceptiva al cerebro.
El dolor iniciado o causado por una lesin o una
disfuncin primaria del sistema nervioso se define
como dolor neuroptico1. Este dolor es provocado por
una alteracin anatmica o funcional, microscpica o
macroscpica, estructural o molecular, localizada en el
propio sistema nervioso; la mayora de las veces involucra a las vas somatosensitivas, y puede persistir aunque
desaparezca la causa que inicialmente lo provoc.
Los dolores nociceptivos e inflamatorios (excluyendo las enfermedades con inflamacin crnica como, por
ejemplo, la artritis reumatoide) tienen una clara funcin
fisiolgica y, al menos en fases iniciales, su funcin es
promover la supervivencia del individuo y protegerlo de
ulteriores daos. En estos casos el dolor representa una
sensacin fisiolgica vital como demuestra el hecho
de que los sujetos, congnitamente insensibles al dolor,
tengan una menor expectativa de vida 2.
El dolor neuroptico puede ser considerado como
un dolor que expresa directamente una alteracin nerviosa patolgica. En la prctica clnica puede presentar4

se como el motivo principal de consulta por parte


del paciente. Esto supone una revolucin copernicana,
ya que no es tan importante la enfermedad que primariamente causa el sntoma 3, sino que el propio sntoma
se transforma en enfermedad.
Esta revisin pretende describir algunos mecanismos
fisiopatolgicos del dolor neuroptico, incidiendo en
aquellos que se ven reflejados en sntomas y signos de
observacin comn en la prctica clnica. Adems, se
intentar describir las perspectivas futuras en la investigacin del dolor neuroptico.

En esta revisin no se tratarn especficamente las


causas que producen el dolor neuroptico, que se abordarn ms en detalle en los siguientes captulos.
El trmino dolor neuroptico define un dolor originado por lesiones en el sistema nervioso perifrico o
central (tambin conocido como dolor central).Virtualmente todas las lesiones y las enfermedades que afectan
al sistema nervioso pueden producir dolor neuroptico.
Para comprender los mecanismos fisiopatolgicos es
til mantener la distincin entre lesiones nerviosas perifricas (por ejemplo, neuropatas y radiculopatas) y
centrales (por ejemplo, ictus y lesin medular).
MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
DEL DOLOR NEUROPTICO
El dolor neuroptico central y perifrico comparte
algunos mecanismos fisiopatolgicos y tiene algunas caractersticas peculiares.
El dolor iniciado o causado por una lesin o una
disfuncin primaria del sistema nervioso perifrico se
define como dolor neuroptico perifrico1. Actualmente son bien conocidos los mecanismos fisiopatolgicos
que producen el dolor neuroptico tras una lesin del
sistema nervioso perifrico.
Sea cual sea la etiologa de la lesin del sistema nervioso perifrico (neuropata diabtica, postherptica,
postraumtica, etc.), se produce una serie de alteraciones en las fibras nerviosas. El dao en el sistema de
aferencias sensoriales es un punto clave para la generacin del dolor neuroptico, ya que la reduccin o
prdida de dichas aferencias es la responsable del dficit sensorial (sntomas sensitivos negativos) que se
produce. A partir de la lesin nerviosa, con o sin dficit
de funcin, se activarn los mecanismos fundamentales
en la generacin del dolor neuroptico que se resumen en la tabla 2.
Las neuronas sensitivas daadas y, probablemente,
alguna cercana no afectada por la lesin, experimentan
cambios en los canales inicos de la membrana. La le-

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sin puede alterar la transcripcin gentica neuronal,


aumentando el nmero de canales de sodio y seleccionando aquellos que son hiperexcitables; los canales de
potasio disminuyen y posiblemente tambin disminuye
el umbral de algunos receptores sensibles al calor 4-6.
Estas alteraciones pueden provocar potenciales de accin espontneos (descargas ectpicas), generando un
flujo sensorial hacia el sistema nervioso central independiente de cualquier estmulo sensorial. Es interesante puntualizar que el cambio, anteriormente sealado,
de los canales inicos de sodio se produce tambin en
reas que distan de la zona de lesin, como por ejemplo el tlamo 5. Esta condicin de hiperexcitabilidad es
probablemente la responsable de algunos de los sntomas positivos que se asocian a la lesin nerviosa y que
producen el dolor neuroptico: parestesias, disestesias
y dolor quemante 2,3.
La lesin o la inflamacin de las estructuras nerviosas y de los tejidos producen cambios en el entorno
bioqumico de los terminales nerviosos y de los nociceptores (el espacio extracelular se llena de adenosn
trifosfato (ATP), potasio, citoquinas, quemoquinas y disminuye el pH). Algunas de estas sustancias se comportan como activadoras o como sensibilizadoras de los
nociceptores; otras, como la prostaglandina E2 y el factor de crecimiento nervioso (NGF), alteran directamente la excitabilidad de los terminales axonales. El
umbral de algunos nociceptores (de alto umbral) disminuye y otros nociceptores, normalmente silentes, se
activan. Estas modificaciones de excitabilidad en los nociceptores y en los axones son la causa de una disminucin del umbral doloroso, creando un aumento de la
respuesta ante estmulos pequeos. Este mecanismo es
conocido como la sensibilizacin perifrica 2,3,7.
Las fibras daadas generan una actividad espontnea
y ectpica que produce una transmisin intensa y prolongada de estmulos al sistema nervioso central. Esta
estimulacin continua puede generar cambios secundarios de excitabilidad en las neuronas del asta dorsal de
la mdula. Se producen modificaciones en el nmero y
tipo de los receptores, alteraciones en los canales inicos, modificaciones de los circuitos inhibitorios locales
y descendentes. Un mecanismo fisiopatolgico clave
parece ser la liberacin de neurotransmisores excitatorios, como la sustancia P y el glutamato. La sustancia
P se ha relacionado directamente con la hiperalgesia. La
excesiva liberacin de glutamato aumenta la entrada de
sodio (receptores AMPA y kainato), que favorece adems la apertura del receptor NMDA, permitiendo la
entrada continua de calcio en la clula. El resultado
neto es una despolarizacin y un aumento de la excitabilidad. Este fenmeno es conocido como la sensibilizacin central 2,3,8.
La sensibilizacin central es la expresin de la plasticidad del sistema nervioso. La primera etapa es una
plasticidad actividad-dependiente y es generada por la

TABLA 2. Mecanismos fisiopatolgicos


1.
2.
3.
4.
5.

Descargas ectpicas
Sensibilizacin perifrica
Sensibilizacin central
Reduccin del control inhibitorio-desinhibicin
Plasticidad maladaplativa

activacin intensa de los nociceptores (ms receptivos


por la sensibilizacin perifrica y por las descargas
ectpicas de las fibras nerviosas). En esta etapa la potenciacin, la depresin de la actividad sinptica y el
receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) desempean
probablemente el papel ms importante 9,10. Esta etapa
involucra a circuitos locales, redes neuronales y controles supraespinales. La segunda etapa es una etapa
celular, que engloba desde cambios en los circuitos hasta cambios en la gentica de las clulas (la plasticidad es
ahora trascripcin-dependiente). Tras una lesin nerviosa se producen cambios en cientos de genes. No es
ste el lugar dnde analizar las funciones de todos estos genes, pero est claro que tras la lesin de las clulas se experimentan cambios fenotpicos y funcionales
(phenotipic switch), y funciones que antes eran especficas de algunas neuronas empiezan a ser compartidas
con otras; de esta manera, tras dao en el sistema nervioso perifrico, el factor neurotrfico derivado del
cerebro (BDNF) y la sustancia P que normalmente se
expresan en las fibras C, aparecern tambin en las fibras A. Cientos de genes involucrados suponen cientos
de posibles molculas involucradas en el dolor neuroptico, todava no bien conocidas, y posibles dianas teraputicas.
A nivel espinal existen circuitos inhibitorios locales y
tambin proyecciones supraespinales descendentes inhibitorias que modulan la va nociceptiva. Se ha demostrado que la descarga continua de las fibras C daadas
reduce este control inhibitorio (reduccin del control
inhibitorio-desinhibicin). Entre las molculas ms interesantes involucradas en el control inhibitorio hay que
subrayar el papel del cido gamma aminobutrico
(GABA) y de la glicina. Estas molculas son importantes por su modulacin sobre la va nociceptiva: la desinhibicin produce la hiperalgesia y la alodinia. El dolor
provocado por estmulos que normalmente no son dolorosos (alodinia 1) representa, posiblemente, la clnica
de alguna de estas modificaciones plsticas a nivel espinal. La fibras sensitivas tctiles A activan la porcin
medular ms dedicada a la transmisin nociceptiva (fibras C, lamina II). El dao de las neuronas e interneuronas espinales produce ms dolor neuroptico en pacientes con lesin medular traumtica11.
La hiperexcitabilidad producida por desinhibicin
(por falta de control inhibitorio GABA sobre neuronas
glutamatrgicas) sera la responsable de los mecanis-

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mos de excitotoxicidad y de inducir la apoptosis.As, un


cambio plstico en principio reversible se transforma
en un proceso degenerativo.
Estos cambios producen una amplia gama de manifestaciones como hiperexcitabilidad celular, expansin
de los campos receptivos, cambio en la modalidad sensorial de respuesta de las neuronas, reclutamiento de
neuronas y circuitos usualmente silentes, y finalmente
cambios tambin cerebrales10,12.
Estas modificaciones plsticas no slo estn presentes a nivel espinal, sino que tambin se han descrito a
todos los niveles del neuroeje, y son de particular importancia los fenmenos de neuroplasticidad talmica y
cortical. Este tipo de plasticidad causa el dolor del
miembro fantasma, los dolores por debajo del nivel
de lesin en pacientes con lesin medular completa y
algunos dolores en pacientes con lesiones vasculares
del sistema nervioso central 13-15. La prdida de las aferencias, y posiblemente tambin de las eferencias, ocasiona una alteracin en el sistema nervioso central a
nivel talmico y cortical, pero las modificaciones que se
producen (por ejemplo, el cambio de la cartografa cerebral) no siempre originan cambios que mejoren las
funciones (por ello se define como plasticidad maladaptativa) 16,17. La forma ms significativa es el dolor
del miembro fantasma. Este dolor llega a ser el sntoma principal en un nmero enorme de amputados; hasta el 80 % de estos pacientes ha tenido alguna experiencia con este tipo de dolor 14. Los estudios de
neuroimagen y de neurofisiologa han permitido demostrar cmo el sistema sensorial y motor cambia
profundamente tras la prdida de aferencias y eferencias causada por la amputacin 15. Cuando se produce
un cambio en la periferia (amputacin), las reas cerebrales sensitivas y motoras son capaces de modificar
rpidamente sus interrelaciones, su excitabilidad y probablemente sus conexiones sinpticas. Estos fenme-

nos plsticos pueden ser transitorios o permanentes,


como demuestra el dolor de miembros fantasma; este
sntoma es ms frecuente en los meses que siguen a la
amputacin, pero tambin puede acompaar a algunos
desafortunados pacientes durante toda la vida.
La plasticidad cerebral maladaptativa es la causa de
este tipo de dolor. Es posible que dicha plasticidad sea
la base del aprendizaje y de la memoria, probablemente
desempee un papel importante en la recuperacin
funcional de algunos pacientes con lesiones del sistema
nervioso central, pero todava no sabemos cmo orientarla, y por esta razn, a veces, produce efectos no deseados (adems del dolor del miembro fantasma, muchas distonas idiopticas y profesionales representan
una patolgica activacin de la neuroplasticidad) 18,19.
En los ltimos aos, muchos investigadores han orientado su inters en comprender la plasticidad desde su
base bioqumica y molecular hasta los circuitos espinales y cerebrales 20,21. Su objetivo no slo ha sido comprender la fisiologa de la plasticidad, sino tambin conseguir modular y orientar esta plasticidad.
En un futuro, la utilizacin y el estudio de nuevas molculas permitirn el tratamiento del dolor neuroptico
actuando sobre los distintos niveles donde se genera. La
comprensin de las relaciones entre sintomatologa,
mecanismos fisiopatolgicos y etiologa del dolor neuroptico permitir tratar a los pacientes a la carta: a
cada paciente con una asociacin individualizada de frmacos. Adems, tambin se tratarn los fenmenos de
plasticidad que la patologa o el mismo dolor han generado. Aunque es posible que esta intervencin sea de
tipo farmacolgico, no se debe olvidar que las bases
moleculares de la plasticidad (maladapativa) son compartidas por los procesos de recuperacin funcional,
aprendizaje y memoria, previndose la necesidad de
realizar tratamientos integrales que engloben a todas
estas reas 22-24. En este sentido, la rehabilitacin y la
neuroestimulacin podran desempear un papel importante en el tratamiento del dolor neuroptico causado por la plasticidad maladaplativa, sin que esto impida la posibilidad de que los mismos substratos
bioqumicos ayuden a la recuperacin funcional de otras
reas 25-28.
En la mayora de los casos el dolor neuroptico es
generado por ms de un mecanismo fisiopatolgico. El
procesamiento del dolor pasa por muchas estructuras
anatmicas desde la periferia hasta llegar al cerebro y a
la conciencia. Descartes ya describi una aproximacin
a una va de dolor (fig. 1), y los anatomistas, fisilogos y
clnicos siempre han utilizado el conjunto de informaciones anatomo-funcionales para el estudio del dolor.
En los ltimos aos, las tcnicas de neuroimagen funcional han dado diversas informaciones sobre el procesamiento del dolor en vivo. Sera lgico pensar que con
la neuroimagen funcional se intentar estudiar mejor el

Fig. 1.Las vas de dolor segn Descartes, LHomme (1644).


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TABLA 3. Sntomas y mecanismos productores del dolor neuroptico


Definicin
Dolor espontneo
Parestesias
Disestesia
Dolor paroxstico
Dolor ardiente continuo
Dolor evocado
Hiperalgesia
Hiperalgesia punctata
Alodinia
Hiperalgesia al fro

Mecanismo fisiopatolgico principal

Sensacin anormal, espontnea o evocada


Sensacin anormal molesta, espontnea o evocada

Respuesta aumentada a un estmulo normalmente


doloroso
Respuesta aumentada a un estmulo normalmente
doloroso repetitivo (windup)
Dolor provocado por estmulos que normalmente
no son dolorosos
Dolor producido por fro

papel del sistema nervioso central en el dolor neuroptico, ya sea de origen central o perifrico.
LOS SNTOMAS Y LOS MECANISMOS
La sintomatologa del dolor neuroptico puede ser
muy variable, y esto no tendra que sorprendernos
porque cada uno de los mecanismos fisiopatolgicos
puede producir una sintomatologa distinta. Cada sntoma que se manifiesta en el dolor neuroptico central y
perifrico es, probablemente, el resultado de la mezcla
de varios mecanismos fisiopatolgicos, sin embargo, en
la clnica es de gran utilidad identificar el mecanismo o
los mecanismos que se asocian prioritariamente a un
sntoma concreto 29,30. Esto nos ayudar en el diagnstico y en la eleccin del tratamiento ms adecuado para
cada paciente.

Descargas espontneas de fibras A


Descargas espontneas de fibras C y A
Descargas espontneas de fibras C
Sensibilizacin perifrica
Descargas espontnea de fibras C

Sensibilizacin perifrica
Sensibilizacin central de fibras A
Sensibilizacin central de fibras A
Sensibilizacin central

Esquemticamente, en la tabla 3 podemos resumir


los principales sntomas, sus definiciones segn la IASP y
los mecanismos implicados. Existen cinco mecanismos
bsicos que producen la mayora de los sntomas positivos del dolor neuroptico: las descargas ectpicas, la
sensibilizacin perifrica, la sensibilizacin central, la reduccin de los mecanismos inhibitorios locales o descendentes y los fenmenos de neuroplasticidad central
(fig. 2). Las descargas ectpicas son responsables de las
disestesias, de las parestesias, del dolor quemante continuo y de los dolores paroxsticos, como por ejemplo la
neuralgia del trigmino. Posiblemente, la sensibilizacin
perifrica est implicada en la aparicin de la hiperalgesia trmica, mecnica y qumica; la disminucin de la modulacin inhibitoria est involucrada, junto con la sensibilizacin central, en la generacin de la alodinia, y la
sensibilizacin central sea la principal responsable de la
hiperalgesia punctata y de la hiperalgesia al fro. Los fe-

Fig. 2.Izquierda (normal). El


diagrama muestra los principales flujos de informacin nociceptiva desde la periferia al
cerebro y los controles inhibitorios locales y supraespinales.
De recha (ejemplo de dolor
neu roptico). Se evidencian
tres mecanismos importantes:
las descargas ectpicas que
aumentan la entrada de informacin nociceptiva en el sistema nervioso, las reducciones
de actividad de control inhibitorio local y supraespinal y la
neuroplasticidad cerebral.
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nmenos de neuroplasticidad cortical y talmica son los


responsables del dolor del miembro fantasma y del dolor de caractersticas similares que se encuentra por
debajo del nivel de lesin en las lesiones medulares.
CONCLUSIONES
Las lesiones del sistema nervioso central o perifrico
pueden producir dolor neuroptico. Un punto clave de
la fisiopatologa parece ser la lesin de las vas y estructuras nerviosas relacionadas con la sensibilidad. Cinco
mecanismos bsicos producen la mayora de los sntomas positivos del dolor neuroptico: las descargas ectpicas, la sensibilizacin perifrica, la sensibilizacin central, la reduccin de mecanismos inhibitorios locales o
descendentes y los fenmenos de neuroplasticidad central. Los canales de sodio, los receptores de glutamato
NMDA, los circuitos inhibitorios mediados por el GABA
y la neuroplasticidad tambin desempean un papel importante. Los diferentes mecanismos implicados producen manifestaciones clnicas diversas, como parestesias,
hiperalgesia, dolor quemante, alodinia, etc. La mayor
comprensin de los mecanismos fisiopatolgicos y de la
sintomatologa que estos generan permitir tratar a
cada paciente de forma individualizada, no excluyendo la
necesidad de tratar tambin los fenmenos de plasticidad originados por la patologa o por el mismo dolor. La
rehabilitacin y la neuroestimulacin podran desempear un papel importante en el tratamiento del dolor
neuroptico causado por dicha forma de plasticidad.
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