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Herencia Polignica
y Multifactorial

Caractersticas genticas

Cualitativas (Discretas)
Cuantitativas (Continuas)

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Biomtricos v/s Mendelianos

Darwin (1859) y Mendel (1865 -> 1900)

Se crey por mucho tiempo que los caracteres cuantitativos y los mendelianos
obedecen a leyes distintas. Naturaleza variacin importante para la evolucin:
Biomtricos (caracteres cuantitativos) y mendelianos (caracteres cualitativos).

1918:

Sir Ronald Fisher integra el mendelismo con la biometra.

Demuestra que la variacin cuantitativa es una consecuencia natural de la

herencia mendeliana.

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Caractersticas generales
Concepto de gen una caracterstica modelo Mendeliano
Concepto de Poligenes y ambiente (patrn no Mendeliano)
Diferentes caracteres: PA, color piel, altura, CI, tasa
metablica, patrones conductuales, produccin animal y
vegetal
Herencia polignica en enfermedades patrn no mendeliano
Heterogeneidad gentica: allica y no allica

Variacin cuantitativa v/s mendeliana (o cualitativa)

Distribucin de la altura de
varones adultos de Via del Mar

Caracteres cualitativos mendelianos

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Variacin cuantitativa: continua o discreta

Carcter cuantitativo continuo

Caracteres cuantitativos discreto

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MODELO CUANTITATIVO
POLIGENICO

Supongamos control del carcter por dos genes idnticos con dos alelos
cada uno, sin dominancia, y donde la intensidad del color rojo depende del
nmero de alelos maysculas (que son los que producen el pigmento rojo)

P
F1

Rojo
AABB

Blanco
aabb

Color intermedio (Rojo medio)

AaBb

F2 Rojo oscuro: Rojo medio oscuro : Rojo medio : Rojo claro : Blanco
AABB
AaBB
AaBb
Aabb aabb
AABb
AAbb
aaBb
aaBB
1: 4 : 6: 4 : 1

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Generalizacin del modelo aditivo

1 locus
Gametos distintos producidos
2
por el multihbrido en la F1
(A,a)

2 loci

3 loci

n loci

4
8
2n
(AB, Ab, aB, ab) (ABC, Abc,...
...,abc)

Nmero de genotipos distintos

en la F2
3
9
27
3n
(AA,Aa,aa) (AABB, AABb, (AABBCC,...
Aabb, AaBb,...
...,aabb)
...,aabbcc)
Nmero de fenotipos distintos en
la F2
3
5
7
2n+1
Proporcin de la F2 con un fenotipo
extremo como el de una de
1/4
las lneas parentales

1/16

1/64

1/4n

(AA aa) (AABB aabb) (AABBCC aabbcc)

Proporcin fenotpica de la F2

1:2:1

1:4:6:4:1

1:6:15:20:15:6:1 (A+a)2n

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Distribucin de frecuencia

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Caractersticas cualitativa

Caractersticas cuantitativa

Caracteres de clase

Caracteres de grado

Variacin discontinua, clases

fenotpicas discretas

Variacin continua, mediciones

fenotpicas de un espectro

Efectos discernibles de un solo gen

Control polignico, efectos de un solo

gen demasiado sutiles para ser
detectado

Se relaciona con apareamientos

individuales y su progenie

Se relaciona con una poblacin de

organismos consistente de todos los
tipos posibles de apareamientos

Analizada por conteos y proporciones

Los anlisis estadsticos dan

estimaciones de parmetros pobla
cionales como la media y la desviacin
estndar

Enfermedades de tipo Polignica

Alzheimer
Enfermedades coronarias
Paladar hendido
Labio leporino y paladar hendido
Enfermedades cardiovasculares
Esquizofrenia
Diabetes
Dislocacin de cadera
Estrabismo
Psoriasis

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METODOLOGIA: Identificar origen gentico de un

trastorno
Ocurrencia de la enfermedad en proporciones definidas entre
personas emparentadas biolgicamente
Edad de inicio y curso de la enfermedad caractersticos
Inicio de la enfermedad en ausencia de factores precipitantes
conocidos
Mayor concordancia de la enfermedad entre mellizos
Presencia en el propositus de una caracterstica fenotpica y una
anomala cromosmica demostrable, con o sin antecedentes familiares
de un trastorno similar o parecido

Cmo se presenta el rasgo

Polignico?
Rasgos que muestran discontinuidad

Rasgos que muestran continuidad

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Poligenes en rasgos discontinuos

La medida de una caracterstica muestra discontinuidades entre los fenotipos
( resistencia a enfermedades)
Segn ley del todo o nada
Relacin poligenes y caracteres discontinuos surge establecimiento de
umbrales
Expresin genotipos presentan valores por encima del umbral: labio leporino,
paladar hendido, defectos tubo neural, estenosis pilrica, pie zambo,
cardiopatas congnitas
Valor umbral diferente en ej. estenosis pilrica en > 5 veces, dislocacin
congnita de cadera en > 7 veces

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Umbrales

MODELO CUANTITATIVO
MULTIFACTORIAL

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La base gentica para la herencia multifactorial

consiste en:
Varios genes estn involucrados en la expresin del rasgo
No es monognica por lo tanto no tienen un patrn de
herencia mendeliana
Todos los genes actan de forma aditiva, cada uno suma o
resta una pequea cantidad al fenotipo final
El genotipo y el ambiente interactan para producir el
fenotipo final
Este tipo de patologa gentica es el modelo de la mayora
de las enfermedades de la vida adulta y muchas
malformaciones congnitas aisladas.

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Clasificacin Enfermedades o alteraciones

multifactoriales
Casos extremos de una distribucin cuantitativa normal: retraso
mental inespecfico, talla baja o alta (teora polignica)
Enfermedades o alteraciones discretas presentes o ausentes no hay
situaciones intermedias. Labio leporino (umbral + teora
polignica)
Enfermedades comunes vida adulta. Cncer, enfermedad
coronaria (ambiente y poligenes)

Anlisis de los caracteres cuantitativos

Interaccin fuerte entre genotipos y ambiente
Se trabaja con una muestra
Se trabaja al azar en la seleccin de una muestra
Se trabaja con estadsticos o parmetros
La media, varianza y desviacin
Varianza y error standard de la media
La Varianza de la Media es aditiva
Correlacin y regresin

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Media aritmtica

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Desviacin estndar

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Formula para calcular N de pares de

genes

N = D2 / 8(2 PF2 2PF1)

Prueba t
Evaluar hiptesis en torno a una media
Se evalua diferencias entre media de la muestra y la
media poblacional
Tamao de la muestra < 30

t = x - / sx
Comparacin entre 2 medias:

t = 1 - 2 / s 1/n1 + s 2/n2

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Ejemplo: si tomamos las medidas de distancia interpupilar en mm en 2

muestras de Chilenos adultos una de 100 hombres (muestra 1) y otra
de 131 mujeres (muestra 2) teniendo los siguientes datos:

n1 = 100 , 1 = 62,02 ; s21 = 8.00

n2 = 131; 2 = 59,20; s22 = 7,61
F (99; 130) = 8.00 / 7,61 = 1,05 es < F critico entre 1,27 y 1,39)

t (229) = 62,02 59,20 / 8/100 + 7,61/131 = 7,589 ; P< 0,001

Rechazamos la Ho y aceptar la Ha

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FORMA DE ANALISIS DEL MODELO

MULTIFACTORIAL GENES Y
AMBIENTE

Varianza y desviacin estndar

Varianza mejor medida de dispersin o su raz cuadrada
(desviacin estndar)
Varianza se representa 2 para el universo o poblacin
s2 cuando se trata de la muestra
La varianza se expresa en unidades de variable al
cuadrado y la desviacin en unidades de variable
s2 y s son estadgrafos, valores que cambian de muestra
en muestra dentro poblacin
2 y parmetros cte para la poblacin

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Interpretacin de Varianza
Alto valor de varianza, los datos estn alejados del
promedio
Al tener dos valores de varianza se nota mas su
significado
Si A=18 y B= 25, los datos de la muestra B tienen >
dispersin que A
Los datos de A estn ms cerca del promedio que los de B

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Coeficiente de variacin
Medida de dispersin relativa de los datos
Se define como la desviacin estndar de la muestra expresada
como % de la media muestral
til para comparar la dispersin entre variables con distintas
unidades de medida
El CV independiente de la unidad de medida de la variable de
estudio

REGRESION Y
CORRELACION

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Caractersticas
Conceptos muy unidos
Regresin b: busca si hay una dependencia. Como se
modifica una variable cuando cambia la otra. Esto se
puede predecir
Correlacin r : busca si hay asociacin entre las
variables
La fuerza de asociacin se mide Coeficiente de
Correlacin
Prueba t se usa para la significacin de r y b

Regresin Lineal
Trmino regresin significa funcin
Y es funcin X, o regresin de Y sobre X
Funcin que representa linea recta se habla de regresin lineal
Su expresin matemtica es la funcin de la recta

y = a + bx

y = variable dependiente x = variable independiente a y b cte

b = coeficiente de regresin a= intercepto, valor de y cdo x=0

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Calculo coeficiente de regresin

Una linea recta minimo cuadrtica que aproxima el
conjunto de puntos tiene por ecuacin:

Y = bo + b1 X
bo= (y) (x2) (x ) (xy) / n(x2) (x)2
b1 = n(xy) (x) (y) / n( x2) (x)2

Sentido de la regresin
Coefic de regresin de una variable sobre otra no
difiere significativa./ de 0, eso significa
ambos
caracteres no estan relacionados
Si difiere significativa./ de 0 ,porque es < (b < 0) o >
de 0, por tanto hay correlacin entre los dos
carcteres

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CORRELACION

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CORRELACION
DIRECCION Y MAGNITUD
PENDIENTE
TIPO DE CORRELACION
COEFICIENTE DE CORRELACION (Pearson, rho
Spearman)

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Clculo del coeficiente de

correlacin

Componentes de la varianza fenotpica

Da la variacin de los caracteres que se mide
Causada por diferencias genticas, ambientales e interacciones
Anlisis de varianza:

VF = VG + VE + VGE

VE= localidad, aos, ambientes diferentes, secuencia de nacimiento

VGE= los genotipos varan segn ambiente
VG = tiene diversas fuentes efectos aditivos, dominancia, epistaticos

VG = VA + VD + VI

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Concepto de Heredabilidad
La fraccin de variacin fenotpica de un rasgo se debe diferec
genticas se mide por Heredabilidad del rasgo

H2 = VG/VF

H 2 = V G / V G + VE

h2 = VA / VF

Para medir la H es medir la VF en grupos de parientes con grado

conocido de parentesco (gemelos)

La H2 puede variar en distintos caracteres del mismo organismo y

para el mismo carcter en organismos distintos
Si el coefic de regresin es grande la aditividad y la H2 se
consideran grandes, si es 0 la H2 se considera baja o nula.

Estudio de la base gentica en la herencia

multifactorial
Existencia de agregacin familiar calcula riesgo relativo
familiar (cociente ) % hijos afectos /% afectos poblacin gral
> de 1 da agregacin familiar: debido genes, ambiente, ambos
Estudios de Casos y Controles
Para separar ambiente y genes: estudios de gemelos univitelinos
y observar concordancia comparada entre hermanos
Hermanos criados familias adoptivas anulando efecto ambiente
como factor de concordancia

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Casos y Controles
Medida de asociacin
Riesgo relativo indirecto
Se busca la asociacin entre exposicin y la presencia
de una anomala
Tener cuidado con variables de confusin
Ej.- Exposicin a txicos y anomalas congnitas

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Mtodos de estimacin (medida) de la heredabilidad en

poblaciones experimentales
Estima de componentes genticos por correlacin o regresin
fenotpica entre parientes

Correlacin fenotpica observada

HN =
Correlacin gentica esperada
Ejemplo: Se estudia la correlacin de los valores que toma el carcter
nmero de crestas de las huellas digitales en gemelos dicigticos.
rfenotpica observada en gemelos dicigticos = 0,48
rgentica esperada en gemelos dicigticos = 0,50

HN = 0,48 / 0,50 = 0,96. La heredabilidad es muy alta, del 96%

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Estimas de heredabilidad (H2) en algunos caracteres y

trastornos humanos

Carcter

Heredabilidad

Esquizofrenia

0,85

Diabetes mellitus
Aparicin temprana
Aparicin tarda
Asma

0,35
0,70
0,80

Labio leporino

0,76

Cardiopata
(congnita)
lcera pptica

0,35

Depresin

0,45

Estatura

1,00

0,37

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Caractersticas de la herencia enfermedades complejas

No son trastornos monognicos y no tienen modelo de herencia
mendeliana
Presentan agregacin familiar
La enfermedad es mas comn entre los parientes mas cercanos del
probando y se hace menos frecuente en parientes mas lejanos

Caracterstica de las enfermedades multifactoriales son

Agrupacin familiar sin conformar un patrn de herencia mendeliana
La constitucin gentica alterada no se expresa siempre
Hay varios genes implicados, es decir, son polignicas
Es importante el efecto del ambiente; el cual permite prevenir la aparicin de la
enfermedad o modular la severidad de la misma
Existe la posibilidad de que haya fenocopias (fenotipos muy similares debido a
causas, genticas o no )
Puede existir marcada diferencia en la incidencia por gnero, o sea tienden a
ocurrir ms frecuentemente en un sexo (estenosis congnita del ploro)
Corresponden a las malformaciones congnitas aisladas ms comunes, y a
muchas de las enfermedades ms frecuentes en la edad adulta
Tienen elevada incidencia
Su riesgo de recurrencia es variable de acuerdo a la poblacin y
caractersticas del afectado.
Son ms frecuentes en parientes cercanos, y a medida que disminuye el grado
de parentesco disminuye el riesgo.

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Enfermedades multifactoriales con distinta

ocurrencia por genero

Estudio de enfermedades multifactoriales, ciertos factores son

dificiles de cuantificar, como por ejemplo
Formas raras en las que un gen sea responsable nico o
mayoritario del fenotipo
Formas frecuentes en las que contribuyan varios genes/ y el
ambiente
Cuando la contribucin de genes / ambiente es variable en
cada familia.
Si varios genes y el ambiente contribuyen al fenotipo de
manera variable en cada individuo / familia.

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El riesgo de recurrencia es mayor

Para los familiares ms cercanos

Cuando existe ms de un miembro de la familia
afectado
A mayor severidad de la enfermedad o defecto
Si su aparicin es precoz

Ejemplos de enfermedades y defectos

congnitos de origen multifactorial
Enfermedades multifactoriales comunes del adulto:
Diabetes Mellitus I y II
Hipertensin arterial
Cardiopata coronaria
Enfermedad de Alzheimer
Autismo
Glaucoma
Epilepsia
Esquizofrenia
Depresin
Adicciones: alcoholismo
Algunos tipos de cncer

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Anomalas congnitas con herencia multifactorial:

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Conclusin
Estas enfermedades representan mayores retos a los genetistas
Son enfermedades comunes causan morbilidad y mortalidad
Familias y pacientes con estas enfermedades requieren apropiado
consejo gentico
Existe desconocimiento, sobre el N de genes, naturaleza de los alelos
y como los alelos causan la predisposicin
Genoma humano contribuir a conocer mas estas enfermedades

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