Indian Heart Journal.

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Artculo de revisin.
Pgina principal de la revista: www.elsevier.com/locate/ihj
Prevencin de la fiebre reumtica: vacuna a base de protena M.
Rajendra Tandon.
Cardilogo consultor, Instituto Sitaram Bhartia de Ciencia e Investigacin, B-16,
rea Institucional Mehrauli, Nueva Delhi 110 016, India.
Informacin del artculo.
Historia del artculo.
Recibido: 26 de julio de 2013.
Aceptado: 4 de diciembre de 2013.
Disponible en lnea a partir del 7 de enero de 2014.
Palabras clave:
Protena M/ Prevencin/ Fiebre Reumtica/ Infeccin estreptoccica/ Vacuna.
Abstracto.
El estreptococo del grupo A beta hemoltico (GAS), el organismo que inicia la
fiebre reumtica (FR) sigue siendo sensible a la penicilina. Sin embargo, la
penicilina no puede evitar la FR cuando el dolor de garganta precedente es
asintomtico en ms del 70 por ciento de nios. La prevencin de la fiebre
reumtica (FR) puede ser posible slo con el uso de una vacuna. Los esfuerzos
para disear una vacuna basada en la identificacin de genes emm de GAS, se ha
usado la protena M por ms de 40 aos, y es probable que tenga xito. La

protena M es la cepa especfica. La infeccin con una cepa no proporciona

inmunidad frente a la infeccin con otra cepa. Basado en la identificacin genes
emm, de 250 o ms cepas de la bacteria GAS, se sabe que la distribucin es
heterognea y sigue cambiando. La secuencia del gen M-protena del organismo
tiende a mutar. Una vacuna que prepar a partir de cepas disponibles puede no
ser eficaz contra una cepa siguiente mutacin.
El sndrome de shock txico letal debido a la infeccin por GAS se ha descrito con
organismos sin Protena M identificable o funcional. La Protena M se ha excluido
como el antgeno responsable de la glomerulonefritis aguda (GN). Por lo tanto la
Protena M no juega ningn papel en una supurativa (sndrome de shock txico) y
una manifestacin no supurativa (aguda GN) debido a una infeccin por GAS. Por
ltimo no hay evidencia directa para indicar que la Protena M est implicada en la
induccin de FR. El papel de la protena M y el componente de GAS resultante de
las manifestaciones de las infecciones supurativas de GAS como pioderma, artritis
sptica o fascitis necrotizante, etc. es desconocido. Para que una vacuna sea
eficaz, un eptopo de la Streptococcus que sea estable y uniformemente presente
en todas las cepas, necesita ser identificado y probado para su seguridad y
confianza, as como, su eficacia. La vacuna, siempre y cuando est disponible se
espera que pueda prevenir la infeccin por GAS. La prevencin de la infeccin por
GAS evitar toda la supurativa, as como manifestaciones no supurativas
incluyendo FR.
Se encuentra generalmente aceptado que la fiebre reumtica (FR) sigue al grupo
de infecciones producidas por el estreptococo A beta hemoltico (GAS). Se ha
demostrado que la infeccin por GAS se expande por gotitas con la bacteria, as
como, el hacinamiento producen un incremento en la transmisin de persona a
persona. Las personas de un estado socioeconmico bajo se encuentran en la
imposibilidad de obtener un cuidado mdico ptimo. Por lo tanto una mayor
prevalencia en pases en desarrollo es debido al predominante estado socioeconmico bajo. El resurgimiento de la fiebre reumtica en el rea de Utah en
EE.UU. ocurri en medio de familias de clase media con un estilo de vida

saludable y sin presencia de hacinamiento en su poblacin, una poblacin

suburbana con facilidades para una buena atencin mdica indica que el
mejoramiento en el nivel socio-econmico no puede ser considerado un factor
controlador de la fiebre reumtica.
La virulencia de la fiebre reumtica est relacionada a la capacidad de causar ms
o menor dao cardiaco permanente. Por lo tanto la prevencin de la enfermedad
reumtica del corazn requiere en primer lugar la prevencin de la fiebre
reumtica.
1. Prevencin secundaria.
Prevencin secundaria consiste en dar inyecciones intramusculares de penicilina
benzatnica cada 2 a 3 semanas dependiendo de la edad y la masa muscular de
pacientes que han sufrido de fiebre reumtica aguda para prevenir la recurrencia
en ellos. A los infantes que pesan ms de 20kg se les administra 1,200,000
unidades de penicilina benzatnica cada 2 o 3 semanas, mientras que nios ms
pequeos que pesan menos de 20 kg son administrados 600,000 unidades cada 2
semanas debido a que ellos no tienen suficiente masa muscular para dosis tan
altas. La profilaxis secundaria es ticamente obligatoria. Si se da de forma
apropiada, esta reduce en general el dao al corazn de ataques subsecuentes en
algunos pacientes desapareciendo de la auscultacin los hallazgos de daos
valvulares. De cualquier manera, la profilaxis secundaria no es capaza de reducir
la carga de la enfermedad. La desaparicin de los murmullos no significa que el
corazn ha vuelto a la normalidad. Las reincidencias dejan ver el dao inicial e
incrementan un dao cardiaco superior.
2. Prevencin primaria.
La profilaxis primaria consiste en identificar que el paciente tiene un dolor de
garganta, que se trata de una infeccin por GAS y del hecho de iniciar el
tratamiento con penicilina para erradicar la infeccin por GAS. La profilaxis
primaria tiene muchas lagunas y es casi imposible llevar a cabo incluso en
pacientes individuales. El resurgimiento de la fiebre reumtica en EE.UU. indica

que el dolor de garganta causado por una infeccin por GAS se present de forma
asintomtica en el 22-71% de los pacientes.; el 18% con dolor de garganta
pregunt por tratamiento mdico; de un tercio a la mitad de los casos de fiebre
reumtica ocurrieron en pacientes asintomticos y aquellos que tomaron
tratamiento oral por 10 das de penicilina oral, donde el factor protector para fiebre
reumtica fall en el 15-48% de los casos. As es como la prevencin primaria es
imposible para aquellos pacientes (padres) que no buscan ayuda mdica, para los
que no completan el tratamiento y en casos donde la prescripcin de penicilina
oral no fue efectiva para prevenir la fiebre reumtica. Como tal, un tratamiento de
penicilina intramuscular es obligatorio si nosotros queremos prevenir la fiebre
reumtica. La penicilina intramuscular es dolorosa, y es conocido que incrementa
el riesgo de producir reacciones anafilcticas, e incluso causar la muerte (muy rara
vez). Muchos mdicos se niegan a la idea de aplicar penicilina inyectable y en
algunas partes de la India, la penicilina inyectable esta oficialmente prohibida.
3. Vacuna.
La profilaxis primaria es posible si una vacuna anti-GAS se hace disponible. A
pesar de que un nmero de componentes se estn estudiando con el fin de
realizar una vacuna, el ms comn y mximo esfuerzo se ha dirigido hacia
aquellas vacunas que tienen como base la protena M. El rol especfico de la
protena M estreptoccica en la patogenia de la fiebre reumtica no es claro an.
Lancefield aisl la protena M y la dise como el factor de virulencia del GAS. La
protena M ha sido extensamente estudiada, Esta tiene estabilidad trmica,
propiedades anti-patognica, capacidad de iniciar la respuesta inmune para la
infeccin de otra cepa bacteriana y tiene similitud estructural con la tropomiosina.
La protena M, es una cepa especfica

y produce un tipo de respuesta con

anticuerpos especficos. Estos resultados en cada cepa con su protena M

especifica fueron negativos al momento de querer demostrar una inmunidad
cruzada para alguna infeccin producida por otra cepa. Hasta el da de hoy y de
acuerdo con la clasificacin de la protena M, se conocen 250 cepas de
organismos GAS. La protena M tiene una estructura alfa-helicoidal enrollada,

similar a la miosina y a la tropomiosina. El mimetismo molecular entre estas

protenas resulta en anticuerpos reactivos cruzados. Se cree que esto se debe a
las similitudes de su estructura de bobina enrollada en el husped de las protenas
y la protena M estreptoccica produciendo un aumento en el ttulo de las
variedades de los auto-anticuerpos contra estas protenas que se suscita en la
fiebre reumtica. Anticuerpos contra una amplia variedad de antgenos de origen
cardiaco, nuclear y estreptoccico se encuentran presentes en la fiebre reumtica.
La presencia de anticuerpos antimiosina no es un indicativo de dao muscular
cardaco, Anticuerpos especficos de miosina se encuentran presentes en
poliomiositis, coxsackie B, miocarditis y en pacientes que han sido intervenidos
quirrgicamente a nivel cardiaco. Una vacuna multivalente basada en la
hipervariable amino (N) pptidos terminales de la protena M de 26 cepas
clasificadas de emm del GAS de Europa y EE. UU. ha sido usada en tratamientos
clnicos. Subsecuentemente una vacuna basada en 30 pptidos valentes de la
protena M ha sido evaluada, Esta produce anticuerpos bactericidas contra los
serotipos del GAS en la vacuna. Adicionalmente la vacuna produce anticuerpos
contra 24 de 40 cepas no propias del GAS, indicando una utilidad ms amplia.
Como sea, con ms de 250 cepas identificas del GAS no se cree que resulte
eficiente globalmente debido a la heterogeneidad del GAS y la distribucin de la
cepa emm, pero tambin por su gran capacidad de mutar. Las razones por las
cuales los esfuerzos de producir una vacuna basada en la protena M, se han
realizado por ms de 40 aos, aunque se cree que hay pocas probabilidades de
xito de acuerdo a lo que se describe a continuacin.

La tipificacin gentica del emm para todas las cepas del GAS aislados de
nios que presentaban dolor de garganta en el norte de la India
(Chandigarh) y en el sur de la India (Vellore) fue realizada. De los 71
aislados del GAS en el norte de la India 14 tipos de emm fueron
encontrados. De los 227 aislados del GAS en el sur de la India 59 tipos de
emm fueron encontrados. Comparando los aislados del norte y el sur, solo
11 tipos de emm se encontraron en comn en ambos lugares. Los tipos de
emm en los GASs variaron de una escuela a otra y de una villa a otras dos

en el norte y sur de la India. En el norte de la India dos encuestas fueron

realizadas con tres aos de diferencia. Las cepas del GAS circulando en la
comunidad

eran

completamente

diferentes

en

las

dos

encuestas

(informacin no publicada). Desde que la inmunidad a la protena M del

GAS se encuentra en una cepa especfica, es obvio que una vacuna
polivalente contra los asilados circulando en el norte de la India no seran
tiles en el sur de la India o ni siquiera en el propio norte de la India en tres

aos.
Estudios de Kaplan y asociados en una comunidad semi-cerrada indicaron
los cambios rpidos que ocurren en los serotipos causando infecciones y
un no amplio tipo de inmunidad especfica se llevaba a cabo. Las
infecciones fueron producidas por el GAS M1, cepa que fue seguida por la
cepa M6 entre 4.3-27.7 semanas an en una comunidad parcialmente
cerrada. En consecuencia la infeccin por la cepa M1 no protege contra la
infeccin por la cepa M6 incluso dentro de un periodo corto. Las mutaciones
ocurren en la secuencia del gen emm. Seis de cada 106 cepas de M6 se
encontraron en el estudio diferentes de aquellos que se encontraban en la
base de datos del laboratorio de referencia estreptoccica de la OMS. Los
autores fijaron datos que tambin elevan a un punto importante respecto a
la efectividad de la vacuna para el grupo candidato. Una vacuna
estreptoccica que sea dirigida ya sea hacia algn epitopo de la protena M
o productos extracelulares del organismo. La mutacin puede resultar en
una ineficacia de la vacuna contra la infeccin por la mutacin del

organismo.
Durante la reciente resurgencia de la fiebre reumtica en los EE. UU. cepas
M18 y M3 altamente encapsuladas que producen colonias mucoides fueron
encontradas. En la rea intermontaosa las colonias mucoides de las cepas
no resultaron en un faringitis ms severa. El cabio en el carcter de la
colonia y el hecho de que la fiebre reumtica en su resurgimiento ocurrieron
a mismo tiempo indica que un cambio en el organismo ha ocurrido. El
cambio result en el desarrollo de su capsula, creciendo como una colonia
mucoide y resultando virulenta en la fiebre reumtica. Krishna kumar et al

discuten la epidemiologa del estado de

la infeccin estreptoccica

diciendo que es probable que la reumatogentica de ciertos serotipos de

estreptococos se debe a la emergencia clonal de una cepa virulenta, por la
adquisicin de genes virulentos. Una depilacin y menguante de un fondo
normal de una infeccin por grupo A de estreptococo. Una infeccin
estreptoccica ocurre con un serotipo que permanece prevalente en una
poblacin determinada. Un clon virulento de este serotipo especfico

podras resultar en una epidemia.

Bennett-Wood y asociados han descrito el sndrome del shock txico,
secundario a la infeccin causada por el GAS en dos nios sin relacin
alguna en Australia. Un nio muri por sndrome del shock txico. Los
GASs fueron asilados de la sangre en ambos infantes. Las dos cepas
aisladas de GAS no expresaron la protena M. Microscopa electrnica no
podra identificar la protena M sobre la superficie del organismo que fall al
resistir la fagocitosis, sugestionado la ausencia de la Protena M funcional.
La interferencia del estudio podra ser que el sndrome del shock txico
-inclusive letal- podra no estar relacionado con la protena M, desde que la
protena M no est involucrada. La virulencia debe ser debido a otros
componentes del organismo GAS y la protena M no puede ser el nico

factor de virulencia del organismo GAS.

La infeccin por GAS resulta en dos no supurativas manifestaciones
clnicas-

Fiebre

reumtica

aguda

una

glomerulonefritis

aguda.

Lgicamente las similitudes podran presentarse en la patognesis de dos

manifestaciones inmunolgicas. Estudio en glomerulonefritis aguda han

excluido a la protena M como el antgeno responsable del padecimiento.

Carditis reumtica se crea como resultado de un dao de miosina. La
protena M designada como el factor de virulencia del GAS fue escogida
como responsable del dao de la miosina debido a su similitud estructural.
En el presente, nosotros conocemos que la fiebre reumtica no causa
miocarditis o dao de miosina. Por lo tanto, la utilidad de la protena M la
cual toma miosina para formular la vacuna anti-GAS

no parece estar

justificado. A pesar de todos los estudios, en el presente, no hay evidencia

en la literatura que indique que la protena M es el antgeno GAS

responsable de inducir la fiebre reumtica.
Comentarios.
La infeccin por GAS resulta en dos manifestaciones no supurativas, fiebre
reumtica aguda y glomerulonefritis aguda as como un buen nmero de
manifestaciones supurativas como el sndrome del shock txico, fascitis
necrosante, pioderma, artritis sptica y otras. Previniendo la infeccin por GAS
podra ayudar en la prevencin de ambos tipos de manifestaciones.
La evaluacin de hallazgos relacionados con la protena M Indican que:

La protena M es una cepa especifica. La infeccin de una cepa no

proporciona inmunidad para la infeccin de otra cepa, incluso en un periodo
de tiempo corto de 4-6 semanas. Se han descrito 250 cepas, una vacuna
polivalente basada en la clasificacin del gen emm de protenas M podra
volverse complicado de organizar, en conservadas y no conservadas reas

utilizadas de la protena M.
Sobre las bases de la clasificacin gentica del gen emm, la distribucin de
las cepas del GAS en la comunidad son muy variables y heterogneas que
una vacuna polivalente de un rea no podra ser eficiente en otra rea
(Norte y Sur de la India) o inclusive en la misma rea algn tiempo

despus.
La mutacin en el gen emm ocurre frecuentemente suficientemente que la
cepa mutada puede ser capaz de dar lugar a fiebre reumtica a pesar de
ser un componente (en un estado no mutado) de una vacuna polivalente

debido a la estructura gentica alterada.

La ausencia de la expresin de la protena M en un organismo GAS letal
indica que no puede ser el nico o ms importante factor de virulencia del

organismo GAS.
La protena M ha sido exlcuida como la causante antignica para la
glomerulonefritis aguda, la otra manifestacin inmunolgica de la infeccin

por GAS. En la actualidad no evidencia directa de la protena M sea el

antgeno causante de la fiebre reumtica.
Las preguntas que necesitan ser respondidas son:
(i)

Por qu es tan necesario empezar de la fiebre reumtica y su relacin

(ii)

con la protena M GAS en el intento de producir una vacuna?

Cul es el papel de la protena M en la causa del pioderma ode otros

(iii)

padecimientos supurativos?
Por qu no se ha buscado un epitopo virulento del GAS proveniente de
infecciones que causan shock txico, pioderma o artritis sptica para
una idoneidad para una vacuna anti-GAS?

Si la infeccin por GAS puede ser prevenida por una vacuna diseada de
organismos que causan artritis, sepsis o pioderma, debera ser lo suficientemente
bueno para prevenir todos los GASs relacionados a las manifestaciones de los
padecimientos. La protena est involucrada en la patognesis

de la

glomerulonefritis aguda la otra manifestacin no supurativa de la infeccin por

GAS. La infeccin por GAS ha resultado mortal debido al sndrome del shock
txico en la ausencia de protena M estando presente, o expresada. Por lo tanto la
glomerulonefritis aguda una manifestacin no supurativa y el sndrome del shock
txico una manifestacin supurativa podran no ser prevenidas por una vacuna
basada en la protena M. Es necesario ir en busca del epitopo que resulto en la
muerte de un nio debido al sndrome del shock txico derivado de la infeccin por
GAS sin identificar la protena M funcional. El enfoque del uso de la protena M no
dado el impacto necesario en ms de 40 aos.
Para poder crear una vacuna, un buen intento seria identificar un componente con
propiedades inmuno-reactivas los cuales se encuentran esparcidos en todas las
cepas de GAS, que no altere o retenga su especificidad an despus de una
mutacin. Un segunda posibilidad podra ser que todos los emm identificados
basados en los GASs (cepas) sean reclasificadas utilizando uno o ms conjuntos
como barrera celular/protena de membrana, glicoprotena, polisacridos

estreptoccicas, etc. Dentro de grupos con caractersticas idnticas, en vas de

reducir los requerimientos del nmero de cepas para fabricar una vacuna.
Una vacuna polivalente basadas en la identificacin de los genes emm de ms de
250 cepas de protenas M, las cuales dan como resultado una inmunidad
especfica contra una cepa, que no provee de inmunidad contra otra cepa incluso
por algunas pocas semanas, tienen una distribucin heterognea en la
comunidad; la mutacin continua con el tiempo con las cepas mutadas que
podran tener la capacidad de causar una infeccin y padecimientos a pesar de
ser un componente (en un estado no mutado) en la vacuna, no se cree que
suceda.
Si la acuna puede prevenir la infeccin por GAS esta podra prevenir todas las
manifestaciones clnicas de la infeccin por GAS. Prevenir la discapacidad
procedente de la fiebre reumtica o la muerte por el sndrome del shock txico por
medio de una vacuna diseada para prevenir el pioderma de la infeccin por GAS
sera un tremendo logro.
4. Conlclusiones.
La prevencin primaria de la fiebre reumtica es nicamente posible con una
vacuna. La penicilina inyectable puede prevenir la fiebre reumtica, pero esta no
podra posiblemente proteger aun de forma individual de la fiebre reumtica
utilizando penicilina.

Si el antecedente del dolor de garganta e asintomtico.

Desde que se han identificado la tipificacin del emm se ha conseguido descubrir

250 cepas, cada una de las cuales provee de una inmunidad individual especfica,
utilizando la protena M como la base de una vacuna anti-GAS no se ve como una
opcin prometedora. En la actualidad no hay evidencia que indique que la protena
M sea la responsable de la fiebre reumtica. Ha sido tambin excluidad como la
causa de la glomerulonefritis aguda, la otra manifestacin no supurativa de la
infeccin por GAS. Se necesita hacer un intento para identificar un epitopo de un
organismo GAS el cual este presente, uniformemente en todas las cepas, sea

estable aun a pesar de las mutaciones y pueda ser utilizado para producir una
vacuna.
Conflictos de inters.
El autor no declara ninguno.
Reconocimientos.
El autor agradece al Sr. Sunil Kumar por ayudar en la preparacin del manuscrito.