ANTIMICOBACTERIALES

Los dos grmenes que producen infecciones a micobacterias son:

Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium leprae

DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LA

TUBERCULOSIS
a) Drogas de primera eleccin:

Isoniazida
Rifampicina
Etambutol
Estreptomicina

b) Drogas de segunda eleccin:

p-aminosaliclico
Etionamida
Pirazinamida
Cicloserina

ISONIAZIDA
ESTRUCTURA

C
O

N
H

NH2

ISONIAZIDA

HISTORIA
Su descubrimiento fue bastante fortuito. Al estudiar derivados de la
piridina se plane la sntesis de la Tiosemicarbazona del
isonicotinaldehdo a partir del ster Metlico del cido Isonicotnico.

N
C6H5SO2Cl

N2H4
H2O
C

C
O

Cloruro de
Benceno Sulfonilo

OCH3

N
H

NH2

H
N

C
O

N
H

SO2C6H5

ISONIAZIDA
N
Na2CO3
H2N NH C NH2
S
Tiosemicarbazida

HC
(Z) N

H
N

C
S

NH2

Tiosemicarbazona del
isonicotinaldehido

MECANISMO DE ACCIN
Es desconocido, hay varias hiptesis :

- Efectos sobre lpidos, biosntesis de cidos nucleicos y

gluclisis
- Inhibe la sntesis de cidos miclicos, dado que impide la
elongacin de cidos grasos de cadena larga precursores de
los mismos e importantes constituyentes de la pared celular
microbiana.
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

1
N

2
3

5
4

C
C

N
H

ISONIAZIDA

1)

NH2

N
N
H

CH3
CH3

Isopropiazida
(derivado ms activo)

Reducen la actividad:
- desplazamiento de la funcin hidracida a 2 y 3
- conversin a cido hidroxmico, amida
- sustitucin por grupo trialquilo en hidracida

2)

Mantienen la actividad
- sustitucin por dialquilo en la hidracida en N 2.
- el N 1 de la hidracida debe ser bsico
5

FARMACOLOGA

Es tuberculosttico y tuberculicida, afecta slo a clulas en divisin.

Desarrolla resistencia a pocas semanas de tratamiento.

FARMACODINAMIA

Se absorbe por va oral y parenteral. Penetra con facilidad en clulas y

fluidos corporales. Se excreta por orina acetilada o hidrolizada a cido
isonicotnico.

EFECTOS SECUNDARIOS

Neuritis perifrica debido a una competencia con el piridoxal (vit B6).

Puede dar fiebre, erupciones cutneas y hepatitis.
Debe efectuarse control de la visin por neuritis ptica

RIFAMPICINAS
Son

Antibiticos

mediterraneii.

macrocclicos

producidos

por

Streptomyces

La RIFAMPINA es un derivado semisinttico de

RIFAMICINA B.

Estructura : RIFAMPINA
Es un macrlido de la familia de los ANSAMACRLIDOS.

CH3

CH3
21

HO
O
H3C

(E)

23
O

25

H3CO

(E)

OH
CH3

15

H3C
OH
1

H 3C
CH3

OH
2

NH

C
H

Caracterstica: cadena aliftica

formando un puente entre
dos posiciones no adyacentes
a una cadena aromtica

Formilo derivatizado
como hidrazona

(E)

4
12

CH3

OH

CH3

La Rifamicina B no
posee sustituyente
en este carbono

MECANISMO DE ACCIN:
Inhibe la sntesis del RNA controlada por DNA. Se cree que interfiere con
la RNA polimerasa en su etapa de iniciacin

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

- Modificaciones en la posicin aliftica reducen la actividad.

- La presencia de amidas N,N disustitudas la anula por completo (en
posicin 4).
- Los anlogos con un aldehdo en posicin 3 son activos.
- Los hidroxilos de la cadena deben mantenerse libres en C1,
C8, C21 y C23 para unirse a enzimas.

FARMACOLOGA

Se desarrolla rpidamente resistencia al frmaco. Se emplea en la

profilaxis.

FARMACODINAMIA

La mayora de las Rifamicinas se absorben mal por va oral. Se

administran tambin por va parenteral. Se excretan por bilis y heces.
Rifampicina se absorbe por va oral y se excreta tambin por orina
aunque la va de excrecin primaria es por bilis, por lo que hay
reabsorcin gastrointestinal.

EFECTOS SECUNDARIOS

Es escasamente txica salvo en dosis elevadas. Ya que provoca

alteraciones hepticas, trastornos gastrointestinales y del SNC.
8

ETAMBUTOL
ESTRUCTURA
CH2OH
NH
H

C2H5
H

NH
C2H5
CH2OH

Es hidrosoluble y termoestable. El (+) enantimero es de 200 a 500 veces

mas activo que el (-)
MECANISMO DE ACCIN
Impide la sntesis de protenas y DNA. Reduce la del RNA
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Sustitucin de los grupos sec-butilo por isopropilo o ter-butilo
hidoxilados elimina la actividad
Lo mismo sucede cuando se desplaza al grupo hidroxilo a las
posiciones 3 y 4 del sec-butilo. Tambin si se reemplaza el hidroxilo
por: fenxido, tiol o amino.
Los

derivados

O-etilados

O-metilados

son

activos

por

desalquilacin metablica.

FARMACOLOGA
Desarrolla lentamente resistencia por eso se lo usa en combinacin con
otros. Es activo frente a la Lepra tambin.
FARMACODINAMIA
Se absorbe bien por va oral y se excreta por rin como dihaldehdo o
dicido.
EFECTOS SECUNDARIOS
Casi no tiene. Sin embargo puede disminuir la agudeza visual.
9

ESTREPTOMICINA
Fue la primera droga clnicamente efectiva que se conoci para tratar la
tuberculosis y desde 1947 a 1952, la nica disponible.
Es un antibitico aminoglicsido y su actividad procede de su accin
sobre los ribosomas a travs de la interaccin con la protena P 10 de la
subunidad 30 S.
Inhibe la sntesis de protenas y la polimerizacin de AA.

ESTRUCTURA

N-metil glucosamina
NH2
HO
C
HO

NHCH3

NH Guanidina

HN

HOH2C

OH

HO
H 3C
OHC

HO

Estreptidina

HN

NH2

NH

L-estreptosa

Soluble en agua. Tiene propiedades bsicas. Su naturaleza hidroflica

resulta en una pobre absorcin Gastro Intestinal (GI). Entonces se
administra por va Intra Muscular (IM).

10

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
- La reduccin

del aldehdo de Estreptosa es tan activo como

estreptomicina pero ms txico para la rama auditiva.

- Las guanidinas de la Estreptidina no pueden removerse.
- La oxidacin del aldehdo a cido disminuye la actividad.
- La formacin de Oxima, semicarbazona o fenil hidrazona tambin
disminuyen la actividad.
- La demetilacin de Glucosamina o el reemplazo por grupos alquilos de
mayor tamao reduce la actividad.

FARMACOLOGA
in vitro es bacteriosttico y bactericida. No es profilctico.
Produce resistencia rpidamente por lo que se administra con otros
frmacos.

FARMACODINAMIA

Se absorbe por va oral subcutnea e intramuscular y se excreta por

orina.

EFECTOS SECUNDARIOS

Transtornos vestibulares: vrtigo

Lesin de la funcin auditiva del octavo nervio craneal que disminuye la
capacidad de audicin.

11

ACIDO p-AMINO SALICLICO

ESTRUCTURA:
CO2H
OH

NH2
p-amino saliclico

CO2H

NH2
p-amino benzoico PABA

SO2NH2

NH2
sulfanil amida

MECANISMO DE ACCIN

Anlogo estructural del PABA, tiene mecanismo de accin similar a las

sulfonamidas.
Inhibidores competitivos de la enzima responsable de la incorporacin del
PABA a un precursor del cido flico: dihidropteroico.
Es bacteriosttico, solo acta sobre bacilos en desarrollo

12

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

La sustitucin de grupos amino primario por hidroxilo, alcoxilo, aminas

terciarias o amidas, produce compuestos inactivos.
Si se modifica el hidroxilo como ester, o se sustituye por tiol o amino
tambin, as como la transformacin del grupo carboxilo en ester, amida
o nitrato.

FARMACOLOGA

Es un tuberculosttico dbil .
Es til porque retrasa la resistencia a Isoniazida y Estreptomicina.

FARMACODINAMIA

Se absorbe por tracto gastrointestinal y se excreta por orina .

Mantener el pH alcalino para que no precipiten cristales.

EFECTOS SECUNDARIOS

Irritacin gastrointestinal, reacciones alrgicas, trastornos en los niveles

de cationes plasmticos.
13

CICLOSERINA (SEROMYCIN)
O
CH3

(E)

+H3N

OD-Alanina

+H3N

O
H
D-4-amino-3-isoxazolidona
CICLOSERINA

Antibitico de amplio espectro producido por St. Orchidacens aislado en

1955 y luego sintetizado.

MECANISMO DE ACCIN
Interfiere con la sntesis proteica e inhibe la incorporacin de D-Alanina a
la pared bacteriana.

FARMACODINAMIA
Se absorbe por va oral, se distribuye bien en todos los lquidos y tejidos,
se excreta por orina.

EFECTOS SECUNDARIOS
Afecta al S.N.C., lo que puede evitarse por administracin de piridoxina

ETIONAMIDA
S
C

NH2

C2H5

ANLOGO DE ISONICOTINAMIDA

Droga de segunda eleccin para tratar Tuberculosis

Mecanismo de accin: similar a Isoniazida
14

TIOSEMICARBAZONAS

S
Sustitucin
en para

CH N

NH

NH2

Tiosemicarbazona del Benzaldehdo

MECANISMO DE ACCIN
Es desconocido, no son inhibidores competitivos de PABA. No hay
resistencia cruzada con Isoniazida, por lo tanto no actan por
mecanismos similares
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

-Reemplazo de la tiosemicarbazona por semicarbazona, hidrazona y

oxima, inactivan la molcula.
-La sustitucin alqulica de la amina primaria o el reemplazo del S por O
o N disminuyen la actividad.
-El orden de actividad es
(CH3)2CHNH > NH2 = CH3CNH= (CH3)2N > NO2
O
DROGA AMITIOZONA CUANDO EL SUSTITUYENTE ES ESTE

FARMACOLOGA Y FARMACODINAMIA
Tuberculosttico, se usa en el tratamiento de Lepra. Se absorbe bien por
va oral.

15

TIOUREAS

Son antifngicos activos contra M.tuberculosis resistentes a Isoniazida

S
R

NH

NH

Difeniltiourea 4,4' disustituda

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

Se requieren grupos R dadores de electrones para la actividad:

Halgenos dialquilaminos, alquilos o alcoxilos. Otros cambios anulan la
actividad.

FARMACOLOGA Y FARMACODINAMIA

Activos contra grmenes resistentes a Isoniazida, Estreptomicina y pamino saliclico.

Se absorbe mal por va oral entonces se debe administrar por va
parenteral.

16

PIRAZINAMIDA
CONH2

CONH2

Nicotinamida

Anlogo de Nicotinamida. Activo contra cepas resistentes a

Estreptomicina e Isoniazida. Desarrolla resistencia.

FLUOROQUINOLONAS:
Son drogas antibacterianas de amplio espectro que tienen actividad
contra las Micobacterias: tuberculosis, Kansaii, xenopi, fortuitum, aviumintracellulare y Leprae. Son atractivas para el tratamiento de TBC ya que
actan en bajas concentraciones, se concentran en los macrfagos y
tienen pocos efectos colaterales.
O
F

R3

(Z)

R2

R1

CO2H

6-Fluoro-4-quinolonas

OTRAS DROGAS:
KANAMICINA: ATB aminoglicsido
AMICANCINA: ATB aminoglicsido
CAPREOMICINA: Pptido Cclico
QUIMIOTERAPIA DE TUBERCULOSIS
El tratamiento incluye por lo menos dos drogas Isoniazida y Rifampina.
Si la enfermedad es mas profunda o hay resistencia se usa una tercera
droga desde el comienzo (Etambutol o Estreptomicina)
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MICOBACTERIAS MENOS COMUNES

Mycobacterium kansaii: causa enfermedad similar a la tuberculosis pero

mas benigna. Se trata con : Isoniazida, Rifampicina, Etambutol.

Mycobacterium avium-intracellulare:
(Bacilo de Battly): causa una enfermedad con sntomas similares a
Bronquitis crnica .
Hay cavidades en los pulmones.
Se usa: Isoniazida, Rifamicina, Estreptomicina, Etambutol, Cicloserina.
Los pacientes con SIDA que lo contraen desarrollan una enfermedad
diseminada que progresa rpidamente.
Drogas Nuevas (no muy efectivas):
Combinadas por otras drogas: Ansamicina (Rifampina Experimental)
Clofazimina.
Mycobacterium marinun: produce lesiones cutneas.

Mycobacterium scrofulaceum: linfadenitis cervical en nios quirrgicas.

Mycobacterium fortuitum (incluye al M.Chelonei) : son generalmente

saprofitos pero pueden causar enfermedades pulmonares crnicas y
afecciones en piel y tejidos blandos.

18

DROGAS PARA LA LEPRA

Hay 12 millones de leprosos en el mundo an en la actualidad.

SULFONAS

Son derivadas de la 4,4 diaminodifenilSulfona (DAPSONA, DDS)

O
H2N

NH2

O
DAPSONA

O
NaO2SH2CHN

NHCH2SO2Na

O
SULFOXONA SDICA

SO2NH2

NH2
SULFANILAMIDA

Debido a su similitud estructural con las sulfonamidas, actan por un

mecanismo similar (Inhiben incorporacin del PABA, precursor de cido
flico)

19

RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD

- Anlogos de DAPSONA con hidroxilo, amino, cloro, metoxilo

o metilo sobre el anillo, son inactivos
- Sustitucin de grupos amino por: hidroxilo, nitro o
hidroxilamino: son inactivos
- Sustitucin de la sulfona por sulfxido , disminuye la
actividad.
- Sustitucin de la sulfona por tioeter, elimina la actividad.
- Complejos por combinacin bisulftica de un aldehdo
producen productos activos: Sulfoxona Sdica
La DAPSONA es un oxidante fuerte aumenta la Meta hemoglobina por lo
que hay hemlisis produciendo anemia hemoltica.

FARMACOLOGA
Bacteriosttico a organismos susceptibles. Al tratar con sulfonas la Lepra
humana hay reduccin de infeccin del 90% en un mes.

FARMACODINAMIA
La DAPSONA se absorbe por va oral (lenta pero completamente) y se
excreta por orina.

EFECTOS SECUNDARIOS
Hemlisis, vmitos, nuseas y anorexia. Hay una exacerbacin de la
Lepra Lepromatosa Efecto Sulfona o Sndrome Sulfona que se
produce 5 a 6 semanas luego de iniciado el tratamiento.
20

OTRAS DROGAS
RIFAMPICINA: mencionado por su uso en tratamiento de
tuberculosis .
CLOFAZIMINA: se usa en terapias multidroga y es tambin
antiinflamatorio.
Cl

CH3
10
N

1
2

N
H

C
H

CH3

Cl

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
Se investigaron sustituyentes en el grupo imino de la posicin 2, p-Cl
sustitucin en fenilos en C-3 y N-10 as como la sustitucin en C-7
- El sustituyente imino en la posicin 2 parece ser esencial y su
actividad est aumentada cuando el grupo imino est
sustituido con alquilo y cicloalquilo.
- La sustitucin por halgeno en la posicin para de los dos
fenilos en la posicin C-3 y N-10 aumenta la actividad pero no
son esenciales en la misma.
- Se report el siguiente orden de actividad :
Br>Cl>CH3>EtO>H.

21

- En los anlogos estudiados, el aumento de la actividad se

correlaciona bien con las actividades prooxidativas de la
molcula, por ejemplo la habilidad para generar aniones
superxido as como el aumento de la lipofilicidad.
ETIONAMIDA Y ESTREPTOMICINA: mencionadas en
Tuberculosis.
TALIDOMIDA: se usa la talidomida racmica en la forma
Erythema Nodosum Leprosum(ENL) . Produce un alivio de los
sntomas inhibiendo la secrecin de ciertas citoquinas
inflamatorias. SOLO debe usarse en varones y mujeres post
menopusicas por sus efectos teratognicos.
O
H
N

N
H

TALIDOMIDA

QUIMIOTERAPIA DE LA LEPRA

Frmacos de eleccin: sulfonas.

Si hay resistencia se aplica clofazimina y rifampicina.
De segunda eleccin: Sulfonamidas de accin prolongada, Etionamida y
Estreptomicina.

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TIPOS DE LEPRA

Hay cinco tipos clnicos de Lepra: en un extremo, el ms benigno est la

LEPRA TUBERCULOIDE:

Presenta mculas cutneas con centros claros y bordes bien definidos,

anestesiadas e insensibles. Sin M. leprae en frotis pero que pueden
aparecer durante la actividad.
Lepromina (+) (inyeccin intradrmica con suspensin de tejidos con
bacilo atenuado)
La enfermedad tiene remisiones prolongadas con reactivacin peridica.

En el extremo mas virulento est la

LEPRA LEPROMATOSA:

Forma mas diseminada de la enfermedad. Lepromina (-). Los pacientes

tienen la piel gruesa, corrugada y brillante; pueden aparecer reas
hipoestsicas . Mycobacterium leprae en frotis. A medida que la
enfermedad avanza: anestesia, atrofia de piel y msculos , reabsorcin
de huesos pequeos y ulceracin con amputaciones espontneas.

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