Normograma de anticoagulacin con heparina

Normograma de anticoagulacion con heparina:

Dilucin de la dosis: Colocar 25000 U e heparina (1 frasco completo de 5 ml que tre 5000 U
por ml) en 500 cc de SF o DA 5%. De esta manera quedan 50 U por ml.
Frmula para calcular los ml/hr de la bomba:

unidades a pasar por Kg x peso del paciente x 0.02

Se usa 0.02 si la dilucin en 25000 U en 500 cc. Si es 50.000 U en 500 cc, la constante es
0.01. El peso del paciente utilizado para realizar los clculos iniciales debe figurar en la
historia clnica para que todos usemos los mismos datos.
Para iniciar la anticagulacin:
Tomar muestras de Quick (Tp o tiempo de protrombina) y Kptt basales. Se administra un bolo
de 5000 U endovenoso y 15 U/Kg/hr en bomba de infusin continua. Por ejemplo: para un
paciente de 70 Kg, el clculo es 15/Kg/hr x 70 kg x 0.02 = 21 ml/hr (unidades a pasar).
Continuacin de anticoagulacin:
Se realiza el primer control en 6 hs. Si est en rango (1.5 a 2.5 del Kptt basal, dependiendo del
paciente y la enfermedad de base) no se hace nada y el prximo control es a las 24 hs.
Si no est en rango:
Kptt de 1 a 1.3 veces: dar 2.500 U en bolo endovenoso y aumentar la dosis en 4 U/Kg/hr
(utilizar la frmula antes descripta. Por ejemplo: 4 U/kg/hr x 70 Kg x 0.02 = 6 ml/hr. O sea
que si la bomba estaba a 21 ml/hr pasar a 27 ml/hr.).
Kptt de 1.3 a 1.5 veces: dar 2500 U en bolo endovenoso y aumentar dosis en 2 U/kg/hr.
Kptt de 1.5 a 2.5 veces: sonreir e irse a dormir feliz de la vida.
Kptt de 2.5 a 3 veces: disminuir 2 U/kg/hr. (se usa la frmula antes descripta y el resultado
se resta a los ml/hr que tiene la bomba en ese momento).
Kptt mayor de 3 veces: suspender la bomba 1 hora y reiniciar disminuyendo 3 U/Kg/hr.

En todos los casos en que se deba variar la dosis de heparina por estar fuera de rango el
paciente el prximo control se realizar en 6 hs y de haber entrado en rango el siguiente en 24
hs.

(Kg del Pte.)

TERAPIA ANTICOAGULANTE
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TERAPIA ANTICOAGULANTE
INTRODUCCION
COAGULACIN SANGUNEA
El sistema hemosttico est constituido por un endotelio vascular ntegro y la presencia en el
torrente circulatorio de plaquetas y factores de coagulacin. Su principal funcin es mantener la
fluidez de la sangre y detener la hemorragia cuando se produce un dao vascular. Se requiere un
complejo equilibrio entre los mecanismos de coagulacin o de formacin de fibrina, y los
mecanismos fibrinolticos o de destruccin de aqulla. El cogulo de fibrina es el resultado final de
la activacin del sistema hemosttico en el que se distinguen tres fases implicadas entre s:
1. vascular (vasoconstriccin local),
2. plaquetaria (formacin de la red plaquetaria, liberacin de factores que aumentan la
vasoconstriccin y la adherencia plaquetaria e inicio de la coagulacin plasmtica)
3. la coagulacin.
El modelo clsico de las dos vas de la coagulacin, intrnseca y extrnseca, se ha revisado en los
ltimos aos, integrndose en una nica va. Este sistema est regulado por una serie de enzimas
inhibidores de la coagulacin: antitrombina-III, protena C y protena S.

Cascada de Coagulacin
Las fases vascular y plaquetaria constituyen la hemostasia primaria, que puede ocluir un vaso
lesionado si es de pequeo calibre. Si no es suficiente, entra en funcionamiento la coagulacin
plasmtica o hemostasia secundaria crendose una red de fibrina que consolida el tapn
plaquetario, siendo al final degradado por el sistema fibrinoltico y cubierta la lesin de la pared
vascular por endotelio.
El tratamiento anticoagulante es una indicacin frecuente en la clnica. Las razones son extensas,
siendo algunas de ellas, profilaxis para enfermedad tromboemblica, fibrilacin auricular, cirugas y
tratamiento de patologas como Sndromes de hipercoagulabilidad, sndrome de antifosfolpidos,
Dficit de antitrombina III, etc.
Los anticoagulantes son un grupo de sustancias de distinta naturaleza qumica, relacionados por
su efecto biolgico, los cuales no disuelven cogulos ya formados,si no que evitan que continen
aumentando de tamao.
A grandes rasgos se dividen en:
A.- ANTICOAGULANTES DE ACCION DIRECTA:
- Definidos como aquellos que por s solos son capaces de inhibir la cascada de coagulacin.
Ejemplos de esto son : Inhibidores directos de la trombina (hirudina, argatroban)
B.- ANTICOAGULANTES DE ACCION INDIRECTA. (en cual nos centraremos)
- Son aquellos que mediante su interaccin con otras protenas o vas metablicas, alteran la
cascada de coagulacin. Ejemplo de esto son: Inhibidores mediados por antitrombina III (Heparina

no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, danaparoide sdico e Inhibidores de la sntesis

de factores de coagulacin ( derivados del dicumarol).
1. HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF):
La heparina es un polisacrido sulfatado y se asla de tejidos de mamfero ricos en mastocitos. La
mayor parte dela heparina comercial se deriva de mucosa intestinal de porcino y es un polmero de
cido D-glucurnico y residuos de N-acetil-D-glucosamina alternados. Es una mezcla de
glicosaminoglicanos con cargas negativas. Existen formas comerciales con pesos moleculares
entre 5 y 3 kD, con un promedio de 15 kD.
MECANISMO DE ACCIN
La heparina se une POR medio de una secuencia de pentasacrido singular (que se encuentra en
33% de las cadenas de heparina comercial) a la antitrombina IIIACTIVANDOLA.
El resto de las cadenas de heparina que carecen de esta secuencia de pentasacrido tienen
escasa o nula actividad anticoagulante. Una vez unida a la antitrombina, la heparina desencadena
un cambio en la configuracin del asa del centro reactivo de la antitrombina que la vuelve ms
accesible a sus proteasas destinatarias (trombina, Xa, y IXa). Este cambio en la configuracin
aumenta la rapidez con la cual la antitrombina inhibe al factor Xa por lo menos dos veces, pero
tiene un mnimo efecto sobre la rapidez de la inhibicin de la trombina por la antitrombina. Para
catalizar la inhibicin de la trombina, la heparina sirve de templado que se une a la antitrombina y
trombina simultneamente. La formacin de este complejo ternario, lleva a la enzima muy cerca del
inhibidor, favoreciendo de esta manera la formacin de un complejo de trombina-antitrombina
covalente que es estable.

Mecanismo de accin de la HNF: La heparina se une a la antitrombina a travs de su secuencia de

pentasacrido. Esto desencadena un cambio en el asa central reactiva de la antitrombina que acelera su
interaccin con el factor Xa. Para potenciar la inhibicin de la trombina, la heparina debe fijarse
simultneamente a la antitrombina y a la trombina. Slo las cadenas deheparina que constan de por lo menos

18 U de sacridos, que corresponde a un peso molecularde 5 400, tienen suficiente longitud para llevar a cabo
esta funcin de puente. Con un peso molecular medio de 15 000, todas las cadenas de heparina son lo
suficientemente largas para hacer esto.
Es decir, Para que la inactivacin de trombina sea acelerada debe formarse un complejo terciario
de ATIII + heparina + trombina, mientras que el factor Xa solo requiere del cambio
conformacional. En consecuencia, por definicin, la heparina posee el mismo potencial para
fomentar la inhibicin de la trombina y el factor Xa a travs de la antitrombina y se le asigna
un cociente de antifactor Xa a antifactor IIa (trombina) de 1:1.
La heparina provoca la liberacin del inhibidor de la va del factor hstico (tissue factor pathway
inhibitor, TFPI) del endotelio. Un inhibidor del factor VIIa unido al factor hstico supeditado al factor
Xa, el TFPI, contribuye a la actividad antitrombtica de la heparina. Las cadenas de heparina ms
largas inducen la liberacin de ms cadenas de TFPI que de cadenas cortas.
La limitacin biolgica de la reaccin est determinada por la incapacidad del complejo ATIII
+ heparina de inhibir el factor Xa y a la trombina que ya estn unidas al cogulo.
FARMACOLOGA
La heparina se debe administrar por va parenteral. Por lo general se administra por va
subcutnea (SC) o intravenosa (IV). Cuando se utiliza con fines teraputicos se prefiere la va
intravenosa. Si se administra heparina por va subcutnea para el tratamiento de la
trombosis, la dosis debe ser tal que supere la biodisponibilidad limitada inherente a su
mtodo de administracin.
En la circulacin, la heparina se une al endotelio y las protenas plasmticas excepto la
antitrombina. La unin de la heparina y las clulas endoteliales explica su eliminacin supeditada a
la dosis. A dosis bajas, la semivida de la heparina es breve pero se une con rapidez al endotelio. A
dosis ms altas, la semivida es ms prolongada puesto que se elimina con ms lentitud una vez
que se satura el endotelio. La eliminacin es principalmente extrarrenal; la heparina se une a los
macrfagos, los cuales fagocitan y despolimerizan las cadenas largas y secretan de nuevo
cadenas ms cortas hacia la circulacin; de este modo, la vida media de la heparina depende
del tamao de las molculas y de la dosis administrada.
Como su depuracin ocurre por depolimerizacin intracelular, las molculas ms grandes son las
que ms rpido se depuran. El sistema es saturable, de modo que una dosis de 100 UI/kg en bolo
e.v. es depurada en 1 hora, mientras una de 25 UI/ kg slo en media hora.
Una vez que la heparina entra en la circulacin, se une a otras protenas plasmticas excepto a la
antitrombina, fenmeno que reduce su actividad anticoagulante. Algunas de las protenas fijadoras
de heparina que se encuentran en el plasma reaccionan durante la fase aguda y su concentracin
se eleva en todos los enfermos. Este fenmeno atena el potencial de la heparina para suprimir el
crecimiento del trombo.
Dado que la concentracin de protenas fijadoras de heparina en el plasma vara de una
persona a otra, la respuesta anticoagulante a una dosis fija o ajustada segn el peso de
heparina es imprevisible. En consecuencia, es indispensable vigilar la coagulacin para
garantizar una respuesta teraputica. Esto es especialmente importante cuando se administra
heparina como tratamiento de una trombosis documentada puesto que la respuesta subteraputica
al anticoagulante aumenta el riesgo de una trombosis recidivante, en tanto que la anticoagulacin
excesiva aumenta el riesgo de hemorragia
VIGILANCIA DEL EFECTO ANTICOAGULANTE
Las limitaciones farmacocinticas expuestas obligan a realizar un control estricto de la terapia, para
evitar la sobre o subdosificacin. Esto es vlido cuando la heparina es utilizada a dosis
teraputicas, buscando anticoagulacin inmediata. Cuando se utiliza a dosis bajas, como
prevencin de tromboembolismo venoso, no se requiere de control.
Se pueden monitorizar directamente los niveles plasmticos de heparina por titulacin con
protamina o midiendo la actividad anti-Xa del suero heparinizado. Si se utilizan estas tcnicas se

recomienda mantener niveles plasmticos de 0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/ ml
con la segunda.
En clnica lo ms frecuente es utilizar un test de coagulacin funcional, como el TTPK (o
TTPA), que mide los 3 factores inhibidos. Esto ltimo debe acompaarse de la estandarizacin del
TTPK por el laboratorio local, ya que los diferentes tipos de reactantes y equipos de medicin
disponibles, arrojan diferentes tiempos de TTPK para una misma concentracin plasmtica de
heparina.
Hasta 25% de los pacientes tratados con heparina y que tienen tromboembolia venosa requieren
ms que 35 000 U/da para alcanzar un TTPK teraputico. Estos pacientes se
consideran resistentes a la heparina. En dichos casos lo ms recomendable es solicitar la
medicin de los niveles de heparina, antes de seguir subiendo las dosis, ya que muchos tendrn
una concentracin teraputica del antifactor Xa pese a un TTPK subteraputico. Esta disociacin
en los resultados del anlisis se debe a la elevacin en las concentraciones plasmticas de
fibringeno y factor VIII, los cuales son protenas de fase aguda, abrevian el TTPK pero no tienen
efecto sobre las concentraciones de antifactor Xa. El tratamiento con heparina en los pacientes con
este trastorno se vigila mejor utilizando las concentraciones de antifactor Xa en vez del TTPK. Los
pacientes con deficiencia congnita o adquirida de antitrombina y aquellos con elevacin en las
concentraciones de protenas fijadoras de heparina tambin requieren dosis elevadas de heparina
para alcanzar un TTPK teraputico o una concentracin de antifactor Xa. Si existe una buena
correlacin entre el TTPK y las concentraciones de antifactor Xa, se puede utilizar cualquiera de las
dos pruebas para vigilar el tratamiento con heparina.
DOSIFICACIN
Para la profilaxis, suele administrarse heparina en dosis fijas de 5 000 U SC dos o tres veces
al da. Con estas dosis bajas es innecesaria la vigilancia de la coagulacin. En cambio, la vigilancia
es esencial cuando se administra el frmaco en dosis teraputicas. Se utilizan los nomogramas
para heparina de dosis fija o basados en el peso del paciente para estandarizar la dosis de
heparina y abreviar el tiempo que se requiere para alcanzar una respuesta teraputica al
anticoagulante. Se han validado por lo menos dos nomogramas de la heparina en pacientes con
tromboembolia venosa y reducen el tiempo que se requiere para alcanzar un TTPK teraputico.
Tambin se han valorado nomogramas de la heparina ajustados al peso en pacientes con
sndrome coronario agudo. Despus de un bolo intravenoso de heparina de 5 000 U o 70 U/kg,
suele administrarse una venoclisis con heparina a dosis de 12 a 15 U/kg por hora. En cambio, los
nomogramas de heparina ajustados al peso en pacientes con tromboembolia venosa, utilizan una
carga inicial de 5 000 U u 80 U/kg, seguidas de un goteo continuo de 18 U/kg por hora. Por
consiguiente, los pacientes con tromboembolia venosa al parecer requieren dosis ms altas de
heparina para lograr un TTPK teraputico que los pacientes con sndrome coronario agudo. Esto
refleja diferencias en la carga de trombo. La heparina se une a la fibrina y el contenido de fibrina en
trombos de venas profundos extensos es mayor que el de pequeos trombos coronarios
Usos Clnicos:
Puede usarse en la prevencin o el tratamiento de cuadros trombticos:

1.

Prevencin tromboembolismo venoso: En patologas medicas con factores de tiesgo de

comlicaciones con trombosis venosa (TVP) como cncer, insuficiencia cardaca enfermedad
pulmonar crnica severa, infarto agudo al miocardio, accidente cerebrovascular con paresia o
paralisis, y en los enfermos postrados. En estos casos se recomienda usar dosis de 5000 Uc/12
via SC. En los pacientes con ciruga general con o sin factores de riesgo y aquellos con ciruga
ginecolgica o urologica sin factores de riesgo de TVP, tambin se recomienda 5000 Uc/12h SC.
En los pacientes con ciruga ginecolgica o urolgica que tienen factores de riesgo de desarrollar
TVP (cncer), se recomienda 5000 U c/12 h SC asociado a mtodos de prevencin mecnicos
(compresin neumticaintermitente de extremidades inferiores o vendaje elstico)

2.

Tratamiento de Enfermedades Tromboembolicas: El tratamiento se debe iniciar con un

bolo intravenoso de 5000 UI seguido, bien de una infusin intravenosa de 1400 U/hora o por una
inyeccin subcutnea de 17.500 unidades dos veces al da. Tambin puede utilizarse un rgimen
de dosificacin ajustado al peso del paciente. Este rgimen consiste en una infusin intravenosa
continua con un bolo de 80 U/kg seguido de una infusin de 18 U/kg/h. El tiempo de tromboplastina
parcial (TTPK) debe determinarse 6 horas despus del bolo y al comienzo de la infusin continua y
luego diariamente para mantenerlo en un rango teraputico equivalente a unos niveles de heparina
de 0. 3 a 0,7 U/m o o de 0.3 a 0.6 u/ml, dependiendo si se una la titulacin con protamina o la
actividad anti- Xa respectivamente. En los estudios clnicos, la comparacin de los ndices de
recurrencia entre los subgrupos de enfermos demostraron que el riesgo de recurrencia aumentaba
si la razn entre los TTPKa eran inferiores a 1,5 la media del valor normal.

3.

Tromboembolismo Pulmonar: se recomienda infusin continua con heparina para

alcanzar TTPK equivlente a nieles plasmticos para TVP.

4.

Insuficiencia Arterial Aguda extremidades inferiores (embolia o trombosis): se

recomienda infusin continua con heparina con igual meta que para TVP.

5.

Sndrome Coronario Agudo: Se recomienda bolo intravenoso de heparina inicial de 5 000

U o 70 U/kg, y luego administrarse una venoclisis con heparina a dosis de 12 a 15 U/kg por hora.
LIMITACIONES
La heparina tiene limitaciones farmacocinticas y biofsicas. Las limitaciones farmacocinticas reflejan la
propensin de la heparina a unirse de una manera independiente del pentasacrido a clulas y protenas
plasmticas. La unin de la heparina a las clulas endoteliales explica su eliminacin dependiente de la dosis,
mientras que la unin a las protenas plasmticas produce una respuesta anticoagulante variable y puede
desencadenar resistencia a la heparina. Las limitaciones biofsicas de la heparina reflejan la imposibilidad del
complejo heparina-antitrombina para: 1) inhibir al factor Xa cuando se incorpora en el complejo de
protrombinasa, el complejo que convierte la protrombina en trombina, y 2) inhibir a la trombina unida a la
fibrina. En consecuencia, el factor Xa unido a las plaquetas activadas dentro de los trombos ricos en
plaquetas puede generar trombina, aun cuando en presencia de heparina. Una vez que esta trombina se une
a la fibrina, tambin es protegida de la inhibicin por el complejo heparina-antitrombina. La trombina
relacionada con cogulos puede entonces desencadenar el crecimiento del trombo al activar localmente las
plaquetas y amplificar su propia generacin a travs de la activacin realimentaria de factores V, VIII y XI. Se
complica ms el problema por la posibilidad de que se neutralice la heparina a consecuencia de las altas
concentraciones de PF4 liberado por las plaquetas activadas en el trombo rico en plaquetas.

LIMITACIONES HNF
Limitaciones

Mecanismo

Deficiente biodisponibilidad a dosis bajas

Se une a protenas en sitios de depsito subcutneo

Depuracin dependiente de la dosis

Se une a macrfagos

Respuesta anticoagulante variable

Se une a protenas plasmticas cuyas concentraciones

varan de un paciente a otro

Menor actividad en la cercana de trombos ricos

en plaquetas

Neutralizada por factor plaquetario 4 liberado por las

plaquetas activadas

Actividad limitada contra factor Xa incorporada Menor capacidad de complejo heparina-antitrombina para
en el complejo de protrombinasa y trombina unida inhibir al factor Xa unido a las plaquetas activadas y a la

a la fibrina

trombina unida a la fibrina

REACCIONES ADVERSAS
Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el sangrado es leve basta con suspender la infusin por 1
hora, y reiniciar con una dosis ms baja. Si esta complicacin amenaza la vida, puede usarse el
antagonista Sulfato de Protamina (1 mg neutraliza 100 UI de heparina).El clculo de la dosis
de protamina requerida para antagonizar toda la heparina administrada, puede efectuarse
sumando el total pasado en 1 hora, ms la mitad de la dosis de la hora previa, ms un cuarto de la
dosis pasada 3 horas antes.
Ejemplo: Para una infusin de 1500 U/hora el clculo es: 1500UI+750UI+ 375UI =2625UI de
heparina a neutralizar =26,25 mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min. Los diabticos en
tratamiento con insulina NPHpueden presentar anafilaxia, por lo que se sugieres antagonizar
efecto.
Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis. La heparina induce reabsorcin sea acelerada. En
general se observa luego de 3 meses de uso.
Asociadas a formacin de complejos inmunes: Sndrome de trombocitopenia / trombosis y
necrosis cutnea por heparina. La unin de heparina con el factor plaquetario 4 (PAF4) puede
inducir la formacin de autoanticuerpos. Los complejos inmunes (PAF4-heparina-IgG), son capaces
de activar a las plaquetas provocando un estado de hipercoagulabilidad paradjico, con consumo
plaquetario (trombocitopenia), y coagulacin intravascular (trombosis y necrosis cutnea por
isquemia). El cuadro se desarrolla luego de 5 das de tratamiento con heparina en hasta el 5% de
lo sacientes, y puede evitarse acortando el tiempo de su utilizacin al superponer precozmente la
infusinde heparina con los anticoagulantes orales.
Asociada a impurezas en la mezcla: urticaria.
2. HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM):

HNF vs HBPM :

Las heparinas de bajo peso molecular se obtienen a partir de la heparina no fraccionada por
diversos procedimientos, obtenindose molculas que van desde los 3 mil a 9 mil Daltons.
La heparina no fraccionada, para ejercer su accin anticoagulante, necesita de 18 sacridos para
la formacin de un compuesto ternario unindose a la antitrombina y a la trombina (IIa).En cambio,
la heparina se bajo peso molecular tiene una gran proporcin de cadenas de menos de 18
sacridos, por lo que posee una mayor capacidad antitrombtica (anti Xa) que anticoagulante (anti
IIa) ya que esta necesita solo cadenas de 5 sacridos para unirse a la antitrombina e inhibir el
factor Xa.
Otra propiedad de las HBPM es su menor afinidad a las protenas plasmticas, por las clulas
endoteliales, una mayor biodisponibilidad, una eliminacion ms lenta (por lo que la vida media es
ms prolongada quela HNF), menos complicaciones hemorrgicas y trombopenia que conla HNF.
Junto con que poseen una respuesta antitrombtica predecible, y no necesitan control de
laboratorio (excepto en insuficiencia renal importante, obesidad mrbida o embarazo).
VENTAJAS DE LA HBPM RESPECTO DE LA HEPARINA NO FRACCIONADA

Ventaja

Consecuencia

Mejor biodisponibilidad y semivida ms

Se puede administrar por va subcutnea una o dos veces al

prolongada despus de la inyeccin subcutnea

da tanto para la profilaxis como para el tratamiento

Depuracin independiente de la dosis

Dosificacin simplificada

Respuesta anticoagulante previsible

Es innecesaria la vigilancia de la coagulacin en la mayora

de los pacientes

Menor riesgo de trombocitopenia provocada por Es ms seguro que la heparina para la administracin a
la heparina
corto o a largo plazo
Menor riesgo de osteoporosis

Ms seguro que la heparina para la administracin

prolongada

HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR:

Sustancia heterogenia a partir de la heparina clsica por mtodos de depolimerizacin qumica o

enzimtica, consiguindose diferentes productos con distintas propiedades
anticoagulantes/antitrombticas. En la siguiente tabla se mencionan las diferentes heparinas
moleculares y el mtodo utilizado para su obtencin.

MECANISMO DE ACCIN:

La accin antitrombtica de la heparina, como en la heparina clsica, no es propia de la molcula,

si no que necesita de lA presencia de uno de los inhibidores fisiolgicos ms importantes de la
coagulacin, la antitrombina.
Cuando existe heparina circulante, la antitrombina sufre un cambio en su forma que hace ms
accesible su centro activo, lo que acelera su actividad inhibitoria. La antitrombina se une a la
heparina a travs de un penta sacrido especfico que se encuentra en solo un tercio dela HNF.

La HBPM tiene mayor capacidad para potenciar la inhibicin del factor Xa mediante la antitrombina que
mediante la trombina en virtud de que, con un peso molecular medio de 4 500 a 5 000, cuando menos la mitad
de las cadenas de LMWH son demasiado cortas para conectar antitrombina con trombina
As, independiente de el numero de sacridos que tenga la cadena, si ya se formo este complejo
heparina-antitrombina, el factor Xa puede ser inhibido, sin embargo, como fue antes mencionado,
para la inhibicin del factor IIa es necesaria la formacin de un complejo ternario, el cual no se
formara si la heparina no es de al menos 18 sacridos (realizndose la accinanticoagulante).
Es por esto, que luego de la depolimerizacin qumica o enzimtica, el producto son cadenas de
menos de 18 sacridos en su gran mayora, por lo que tiene un efecto inhibitorio sobre el factor Xa
mayoritariamente sobre el IIa hacindose el cociente ANTI Xa/ANTI IIa siempre mayor de 1.

FARMACOCINTICA

Las diferencias farmacocinticas que sabemos de inters clnico indudable son:

Biodisponibilidad: Las cadenas cortas de heparina se absorben mejor por va subcutnea, y como
consecuencia de ello, las HBPM presentan una biodisponibilidad del 90 al 96% frente al 15 29%
de biodisponibilidad de la HNF.
Metabolismo: La HNF presenta dos mecanismos de eliminacin: uno rpido y saturable de unin
a clulas endoteliales y macrfagos, y otro ms lento, renal con una cintica de eliminacin de
primer orden, dosis dependiente. En las HBPM el metabolismo es independiente de la dosis,
fundamentalmente renal, lento y prcticamente completo a las 24 horas.
Vida media: La vida media de las HBPM es mayor a la de la HNF. Administradas por va
subcutnea, y medida como actividad anti Xa, es de unas 4 horas. Tras administracin endovenosa
es de unas 2 horas frente a los 4560 minutos de la
HNF. Este hecho es seguramente secundario a su menor afinidad por las clulas endoteliales.

CONTROL DE LABORATORIO

Debido a la farmacocinetica faborable de la HBPM ( Una respuesta antitrombtica predecible

cuando son utilizadas por va subcutnea, segn el peso del paciente, en una o dos dosis diarias),
no es necesario el control de laboratorio de rutina. sin embargo, en algunos casos es necesario y lo
hacemos midiendo la actividad anti-Xa:
Situaciones en las que se recomienda control:
Insuficiencia renal importante (creatinina 3 mg/100 ml)
en la que se puede acumular el frmaco y alargar su vida media.
Obesidad mrbida.
Embarazo.
En las dos ltimas situaciones se pierde la relacin peso/volumen corporal, necesitndose
probablemente comprobar que si la dosis aplicada segn el peso es suficiente.
Las HBPM no alteran las pruebas bsicas de la coagulacin, como son la actividad de protrombina
o el tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa), por lo que no son estas las tcnicas de
control, sino que se debe utilizar la
valoracin mediante tcnica cromognica de la actividad anti-Xa que debe mantenerse entre 0,5
1,0 UI anti-Xa/ml.

COMPLICACIONES

Las HBPM presentan menos complicaciones que la HNF. La menor longitud de la cadena de
sacridos de las HBPM hace que su carga negativa sea tambin menor que en el caso de la
heparina clsica, por lo que tambin presentan menor reactividad frente a las plaquetas, y como
consecuencia existe una menor incidencia de trombopenia inducida por heparina.
Las complicaciones hemorrgicas de la heparina estn ligadas a su accin antitrombina y son
dosis dependientes, por lo que la presencia de hemorragias mayores con el uso de HBPM es
mucho menos frecuente. Como sabemos, la accin de la HNF se puede neutralizar con la
administracin de sulfato de protamina. Con HBPM tambin puede utilizarse el sulfato de
protamina en caso de necesidad, aunque dicha neutralizacin sea parcial para estos preparados
porque la actividad anti Xa se neutraliza solo parcialmente, sin embargo, en estudios
experimentales, se ha comprobado el control de la hemorragia.
3.- ANTI COAGULANTES ORALES:
El tratamiento con anticoagulantes orales se ha usado desde hace aos con demostrada eficacia
en la profilaxis primaria y secundaria de la enfermedad tromboemblica.
Corresponde a un grupo de medicamentes que presentan una excelente biodisponibilidad al ser
administrados por va oral. Los ms utilizados son derivados del dicumarol, corresponden a
warfarina y acenocumarol.

Mecanismo de Accin:

Actan a travs de la inhibicin de la vitamina K epxido reductasa, una enzima que recicla la
vitamina k oxidada a su forma reducida despus de que haya participado en la carboxilacin de
varias protenas de la coagulacin de la sangre. Por esta razn, los medicamentos de esta clase
tambin se conocen como antagonistas de la vitamina K.
La vitamina K es el cofactor esencial para la sntesis heptica de las protenas K dependientes.
Estas protenas son factores de coagulacin como la protrombina, factor VII, IX,X y protenas
anticoagulantes, como la protena C, protena S, y Antitrombina III, lo que implica que los
anticoagulantes derivados del dicumarol inducen una sntesis defectuosa de todas las protenas K
dependientes.Cabe destacar que, sin embargo, el efecto anticoagulante ocurre por una
disminucin de los niveles plasmticos de protrombina funcional.

La vitamina K tambin puede ser reducida por una va alterna dependiente de NADH. Esta va no
es inhibida por los anticoagulantes y opera con niveles plasmticos de vitamina K muy altos, lo que
explica porqu ciertos pacientes con suplementos de esta vitamina, por ejemplo, cuando se
encuentra con nutricin parenteral, se hagan refractarios a la terapia anticoagulante.

FARMACOCINTICA:

Debido a su buena solubilidad en lpidos les permite ser absorbidos rpida y completamente desde
el tubo digestivo, traspasando incluso la barrera placentaria.
El acenocumarol presenta una vida media de 9 horas y la warfarina de 36 horas, alcanzando su
efecto teraputico a las 68 y 84 horas respectivamente. En el plasma circulan unidos a albmina en
un 98% hasta que se liberan el el hgado para entrar a los hepatocitos, donde alteran la sntesis de
protenas dependientes de vitamina k y son metabolizados.Presentan eliminacin por va renal.
Es preciso mencionar que presentan interacin con frmacos alterando su absorcin o su
metabolismo heptico, por ejemplo, retardan el metabolismo de la amiodarona, fenilbutazona,
metronidazol, cotrimoxazol, cimetidina, omeprazol, entre otros. Adems existen otros frmacos que
potencian el efecto anticoagulante como AINEs, antibioticos de amplio espectro y tiroxina.
Tambin existen enfermedades que modifican la respuesta a los anticoagulantes, por ejemplo
pancreatitis crnica, sndrome de mala absorcin, fiebre e hipertiroidismo.
En el caso de la warfarina, el frmaco atraviesa la placenta y alcanza en el feto concentraciones
plasmticas similares a las cifras maternas y es excretada por la leche materna en forma inactiva.

En la siguiente tabla, se muestra comparacin entre acenocumarol y

warfarina, respecto a dosis de inicio, efecto, y duracin del efecto.

La dosis de warfarina habitual en adultos es de 5 a 7,5 mg/da durante 2 a 4 das, lo que luego se
ajusta a dosis acorde al valor de INR a 2 a 7,5 mg/da de warfarina. Las dosis teraputicas de
warfarina disminuyen entre un 30 a 50% la cantidad total de cada factor dependiente de vitamina K.
El tiempo en que se demoran los anticoagulantes en realizar su efecto teraputico, esta
directamente ligado a la inhibicin de las diferentes protenas involucradas en la coagulacin, es
por esto que se muestra el siguiente grfico, en donde se presenta el orden de inhibicin de cada
factor acorde a los das iniciales de tratamiento anticoagulante, es por esto, que se genera el un
estado de hipercoagulabilidad en los primeros das de terapia, ya que protenas anticoagulantes
tambin son inhibidas y de forma ms temprana que las involucradas en la cascada de
coagulacin, siendo necesario el uso en conjunto de Heparina para anticoagular en este perodo de
tiempo, para luego hacer el traslape a anticoagulacin netamente oral.
La dosis de acenocumarol es variable, pero se ha visto que dosis entre 2 a 4 mg da, en un inicio,
con control posterior de INR en rango teraputico, para ajustar dosis semanal acorde a este ndice.
En pacientes con patologa asociada como insuficiencia heptica severa, enfermedades
concomitantes graves, desnutricin, o en caso de pacientes ancianos se puede comenzar con
dosis ms bajas.
Una vez iniciado el tratamiento se citar al paciente a la primera consulta el tercer o cuarto da y
durante una o dos semanas se recomienda controlarlo cada tres o cuatro das para despus ir
espaciando segn los resultados hasta conseguir el INR adecuado. La estabilizacin se suele
alcanzar un mes despus del inicio del tratamiento; las modificaciones y muy especialmente en
esta fase deben hacerse en pequea cantidad y de forma progresiva, segn la dosis total semanal.
Una vez que el paciente ha conseguido la dosis de mantenimiento estable, el seguimiento del
tratamiento puede hacerse en los centros de atencin primaria, si es que no se inici ya en ese
centro. En general los controles deben ser cada 4-6 semanas o con anterioridad si hay que realizar
modificaciones en la dosificacin. En cada paciente es recomendable indicar una nica forma de
presentacin del frmaco.
Es importante manejar bien el concepto de Dosis Total Semanal (DTS) que viene a ser la cantidad
de medicamento en mg que toma la persona a lo largo de la semana; si el paciente toma 4 mg de
acenocumarol tres das a la semana y 2 mg los otros cuatro das, la DTS es de 20 mg.

CONTROL DE TERAPIA

Es posible determinar los niveles plasmticos del frmaco, pero en la prctica clnica se ha vuelto
comn controlar la terapia con un test funcional como el tiempo de protrombina, evitando la
complejidad del control.
El tiempo de protrombina tiene la ventaja de evaluar el funcionamiento de factor VII, X y
protrombina. Debido a que esta tcnica depende de los tipos de reactantes, tipos de sistemas de
medicin, etc se utiliza el valor de INR (International Normalized ratio), que corresponde al tiempo
de protrombina corregido.
El nivel teraputico para la mayora de las enfermedades requieren un INR entre 2,0 y 3,0. A
medida que aumenta el rango de INR aumenta el riesgo de sangrado, como se muestra en la
grfica "Riesgo de trombosis o sangrado segn INR".
Sndrome antifosfolpidos : rango entre 2,5-3,5.
Vlvulas protsicas mecnicas: rango 2,5 - 3,5 ( vlvulas de velo en rango es de 2, salvo aquellas
en posicin artica)

COMPLICACIONES DE LA TERAPIA ANTICOAGULANTE

La medida de las complicaciones es la que mide realmente la eficacia del tratamiento, ya que la
intencin primaria del tratamiento anticoagulante es evitar los tromboembolismos, aunque ello
implique un riesgo de hemorragia. Las complicaciones suelen clasificarse en mayores y menores.
Las complicaciones mayores incluyen sangrados, trombosis y/o tromboembolismos. Los accidentes
hemorrgicos mayores o graves son los que han precisado ingreso o transfusin y los accidentes
emblicos graves, aquellos que dejan secuela, es decir, los que no entran en la categora de
accidente isqumico transitorio reversible. La actitud ante cualquier complicacin hemorrgica
depender de la importancia y localizacin del sangrado, as como del nivel de anticoagulacin.
Hemorragias con riesgo vital inminente
Hemorragias importantes no peligrosas para la vida
Hemorragias de menor importancia

En casos de hemorragia continua o grave, para contrarrestar el efecto anticoagulante, se debe

utilizar vitamina K, sin embargo, se debe tener en consideracin el valor de INR para dosificar
adecuadamente la vitamina K, en donde se requieren de al menos 24 horas para obtener efecto
mximo.Por ejemplo,- si tenemos un INR < 5: suspender los anticoagulantes y reiniciar a una dosis
similar o inferior cuando el INR se encuentre nuevamente entre 2 - 3.- Si INR es entre 5 y 9:
suspender los anticoagulantes orales y reiniciar a dosis menores cuando el INR est nuevamente
en rango teraputico, en el caso que el paciente tenga un alto riesgo de sangrado, suspender una
dosis y considerar la administracin de vitamina K de 1 a 2,5 mg VO. Si el paciente necesita
normalizar rpidamente su INR, por ejemplo para una ciruga de urgencia, se pueden administrar
2-4mg de vitamina k VO. Si el INR no desciende en 24 horas, se debe volver a administrar otra

dosis de vitamina K de 1 a 2 mg.- Si INR es >9 y <20: suspender anticoagulantes, y administar

dosis de vitamina k 3 a 5mg VO. Es importante monitorizar INR y repetir dosis de vitamina k si
fuese necesario hasta alcanzar rango teraputico.- INR >20 o riesgo severo de sangrado: una vez
ms la indicacin consiste en suspender el anticoagulante, suspender anticoagulantes orales,
administrar 10mg de vitamina K en una infusin intravenosa lenta y plasma fresco congelado o
concentrados de complejos de protrombina, dependiendo de la urgencia de la situacin. la
administracin de vitamina puede repetirse cada 12 horas.Cuando nos enfrentamos a un sangrado
con compromiso vital, se deben suspender los anticoagulantes orales y administrar complejo de
protrombina con 10mg de vitamina k en perfusin intravenosa lenta y taponar si es que fuese
posible.

CUNDO NO USAR ACENOCUMAROL?

En las siguientes situaciones, podra ser necesaria una evaluacin ms detallada sobre el uso de
acenocumarol, para evitar complicaciones o resultados complejos:
ABSOLUTAS
1. Hemorragia subaracnoidea o cerebral
2. Hemorragia activa grave (post-operatoria, espontnea, traumatismos, etc)
3. Cirugia ocular o del SNC reciente
4. HTA no controlada (crisis hipertensiva)
5. Trombocitopenia inducida por heparina
RELATIVAS
1. Hemorragia gastrointestinal crnica
2. Ditesis hemorrgica
3. Cirugia mayor reciente (<4-5 dias)
4. Hipertensin crnica mal controlada
5. Endocarditis bacteriana
6. Insuficiencia renal grave
7. Insuficiencia heptica grave
8. Edad muy avanzada
9. Embarazo (contraindicados durante el primer trimestre y el ltimo mes