PROTOCOLO DE CONSENSO

PROFILAXIS, TRATAMIENTO EMPRICO Y DIRIGIDO

DE LA INFECCIN FNGICA INVASORA
EN NIOS INGRESADOS EN LA UNIDAD DE
ONCOHEMATOLOGA INFANTIL
Seccin Enfermedades Infecciosas, Seccin Oncohematologa
Servicio de Pediatra
Hospital General Universitario Gregorio Maran

Versin (ao)

2.0 (2015)

Revisin

2016

1.

2.

ESTRATEGIAS PARA EL ABORDAJE DE LA INFECCIN FNGICA INVASORA (IFI)

Profilaxis antifngica

Administracin de antifngicos (AF) en pacientes de alto riesgo de IFI sin evidencia

de la misma.

Tratamiento emprico

Inicio o modificacin de una tratamiento AF en pacientes con fiebre persistente

y/o falta de mejora clnica a pesar de tratamiento antibitico adecuado, sin ningn
aislamiento microbiolgico.

Tratamiento dirigido o
especfico

Inicio o modificacin de un tratamiento AF dirigido al aislamiento microbiolgico

de un hongo que resulte clnicamente significativo.
14

PROFILAXIS ANTIFNGICA .
La indicacin de la profilaxis AF se basa en el riesgo de desarrollar una IFI
RIESGO
Alto riesgo

% IFI
>10%

Bajo riesgo

<5%

Espordico

Espordico

QT o neutropenia:
- LMA bajo riesgo*
- LLA alto riesgo*
- Sd Down

TPH autlogo

TPH alognico
LMA
LLA recidiva

Situacin clnica
TPH alognico
LMA
LLA recidiva
Individualizar: LLA alto riesgo, Burkitt, TPH autlogo
LLA
LMA de bajo riesgo
Linfoma No Hodgkin
TPH autlogo
Tumores rgano slido
Linfoma de Hodgkin

ANTIFNGICO
QT LLA
QT otros tumores

1,2,520

DOSIS y VA

DURACIN

No precisa
Eleccin: Fluconazol

8-12 mg/kg/24h iv/vo

Si hepatopata, intolerancia
Ingreso: Micafungina
Alta: Voriconazol (<13a),
posaconazol (>13a)
Eleccin: Fluconazol

1 mg/kg/da iv
6 mg/kg/12h iv/vo
200 mg/8h vo
8-12 mg/kg/24h iv/vo

Si hepatopata, intolerancia
Ingreso: Micafungina
Alta: Voriconazol (<13a)**,
posaconazol (>13a)

Desde: Inicio QT o inicio

neutropenia
Hasta: Fin QT o fin de
neutropenia
Desde:
Acondicionamiento

1 mg/kg/da iv
6 mg/kg/12h iv/vo
200 mg/8h vo

Eleccin
Ingreso: Micafungina

1 mg/kg/da iv

Alta: Voriconazol (<13a)**,

posaconazol (>13a)
EICH nio > 13a: Posaconazol

6 mg/kg/12h iv/vo
200 mg/8h vo
200 mg/8h vo

Hasta: Fin de neutropenia

Desde:
Acondicionamiento
Hasta: Fin
inmunosupresores (>75)

Mantener si EICH
*Individualizar
**En pacientes seleccionados <13a, considerar: (a) micafungina intermitente (4mg/kg/dia cada 48h) + niveles (ver
protocolo Oncohematologa) o (b) posaconazol + niveles (10-14kg 6 mg/kg/12 h; 15-19kg 100 mg/12h; 20-24 kg
21,22
200 mg/12h; 25-29 kg 220 mg/12 h; 30-34 kg 260 mg/12 h; 35-39kg 280 mg/12 h; 40 kg 300 mg/12 h)
.
Monitorizacin hongos filamentosos: Debe iniciarse al comienzo de la neutropenia o en el momento de la infusin de
progenitores, y finalizar al producirse la recuperacin hematolgica.
Procedimiento: Determinacin de Galactomano 2 veces a semana.
Rango positividad: 2 veces >0,5 o 1 vez >0.8.
Descartar falsos positivos de galactomanano (piperacilina/tazobactam, amoxicilina/clavulanico, EICH,
Histoplasma, Penicillium, transfusin plaquetas).

3. TRATAMIENTO EMPRICO23
Inicio o modificacin de un tratamiento antifngico en pacientes con fiebre persistente y/o falta de mejora clnica a
pesar de tratamiento antibitico adecuado, sin ningn aislamiento microbiolgico.
Indicacin: Leucemia aguda o TPH alognico, neutropnicos (<500 neutrfilos >10 das) con fiebre >96h de evolucin,
de causa no filiada, sin respuesta a tratamiento con antibiticos de amplio espectro
ANTIFNGICO

DOSIS

ELECCIN

Anf B liposomal (AI)

3 mg/kg/da iv

ALTERNATIVA

Caspofungina (AI)

75 (da 1) - 50 mg/m2/da iv

DURACIN
Inicio:
FN persistente o recurrente
tras 96h de ABT amplio
espectro
Fin
72h tras resolucin de la
neutropenia (100-500/ul) en
ausencia de IFI

Factores de riesgo
* Alto riesgo: Fiebre > 96h y neutropenia esperada >10 d pese a antibitico amplio espectro en (BI)
LMA
LLA en recidiva
QT muy mielosupresora en otros tumores
TPH alognico
Factores clnicos (neutropenia grave prolongada, mucositis, CVC, corticoides, PCR elevada da 4 NF)
Considerar exposicin ambiental
* Bajo riesgo: En el resto de pacientes, considerar tratamiento emprico en el contexto de FN persistente (CII)
Recomendaciones diagnstico
Galactomanano (rango positividad 2 veces >0,5 o 1 vez >0.8)
o En sangre: Alto riesgo: 2 vc/semana (BII); bajo riesgo: no de rutina (CI)
o En BAL y LCR si sospecha pulmonar o SNC (CII)
BD Glucano: no en nios (CI)
Imagen: en alto riesgo si 96 horas FN
o TC pulmonar (BI)
o TC otras localizaciones si sntomas (BI)
o TC senos: considerar si >2 aos (CII)

4.

TRATAMIENTO DIRIGIDO O ESPECFICO

23-26

ELECCIN

CANDIDEMIA Y
CANDIDIASIS
INVASORA

ASPERGILOSIS
INVASORA

MUCORMICOSIS

Anf B liposomal 3 mg/kg/da (AI)

Caspofungina 70 (da 1) 50
mg/m2/da (AI)
Micafungina 2-4 mg/kg/da (AI)

Voriconazol
< 12a: 9 (da 1) 8 mg/kg/12h
> 12a: 6 (da 1) 4 mg/kg/12h

Anfotericina B liposomal 5-10

mg/kg/da

ALTERNATIVA
Fluconazol 8-12 mg/kg/da (BI), slo
si
Paciente clnicamente estable
No profilaxis con fluconazol
Candida sensible a fluconazol
Voriconazol
< 12a: 9 (da 1) 8 mg/kg/12h
> 12a: 6 (da 1) 4 mg/kg/12h
Anfotericina B liposomal 5 mg/kg/da
Caspofungina 70 (da1)
50mg/m2/da
Combinacin: Voriconazol +
caspofungina
- Afectacin SNC
- Cuadros graves
- Tratamiento rescate
Posaconazol vo 400mg/12h en >12 a
Combinacin: Anfotericina B +
Caspofungina o Posaconazol

DURACIN
Al menos, 14 das tras
el primer HC negativo
Estudio de extensin
Retirada CVC

6-12 semanas
Estudio de extensin
Considerar ciruga

Consultar experto.
Profilaxis secundaria
Ciruga precoz

ANEXOS
CRITERIOS DIAGNSTICOS INFECCIN FNGICA INVASORA (IFI)

IFI PROBADA

Histopatologa y/o cultivo positivo a partir de una muestra estril en un

paciente con clnica o radiologa compatible con infeccin.

IFI PROBABLE

Al menos uno de los criterios de cada uno de los apartados A,B,C.

IFI POSIBLE

A.

FACTORES DEL HUSPED

1.
2.
3.
4.
5.
6.

B.

Neutropenia <500 de > 10 das

Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos
Esteroides >3 semanas (dosis mayor de 0,3 mg/kg/da) en los ltimos 3 meses
Inmunosupresores anti-linfocitos T (ciclosporina, anti TNF, alemtuzumab o anlogos
nuclesidos) en los ltimos 3 meses.
Inmunodeficiencia congnita grave (Inmunodeficiencia Combinada Severa,
Enfermedad Granulomatosa Crnica)
EICH agudo: grados II-III-IV. EICH crnico: individualizar en funcin de la extensin y
del tratamiento inmunosupresor del paciente

CRITERIOS CLNICOS
1.
2.
3.
4.
5.

C.

Al menos un criterio de los apartados A y B, no de C

Infeccin tracto respiratorio inferior con hallazgos sugerentes en el TAC pulmonar

(Infiltrados nodulares con/sin signo del halo, signo de la media luna, cavitacin).
Traqueobronquitis: broncoscopia con lceras, ndulos, pseudomembranas, placas
o escaras.
Sinusitis confirmada en TAC/RM de senos paranasales
Infeccin SNC confirmada en LCR o con hallazgos compatibles en TAC/RM cerebral
(lesiones focales, reforzamiento menngeo)
Candidiasis Diseminada: >1 de los siguientes hallazgos en paciente con/sin
candidemia en las dos semanas previas
a. Afectacin hepatoesplnica: abscesos en ojo de buey
b. Exudados retinianos, endoftalmitis
c. Endocarditis
d. Lesiones cutneas
e. Afectacin renal
f. Afectacin del SNC

CRITERIOS MICROBIOLGICOS
a.
b.

Test directo positivo (citologa, microscopia directa, cultivo)

Tracto respiratorio: visin directa de hifas por calcoflor o cultivo
Test indirecto positivo
i. Galactomanano en plasma y BAL (en BAL no criterio definitorio)

ESPECTRO DE ACTIVIDAD ANTIFNGICOS

AmB
+
Aspergillus spp

A. flavus
+
A. fumigatus
+
A. niger
A. terreus
+
Candida spp
+
C. albicans
+
C. glabrata
+
C. krusei
C. lusitaniae
+
C. parapsilosis
+
C. tropicalis
+
Cryptococcus neoformans
+
Coccidioides spp
+
Bastomyces
+
Histoplasma spp

Fusarium spp

Scedosporium apiospermum
Scedosporium prolificans

Zygomicetos
FARMACOCINTICA ANTIFNGICOS
Biodisponibilidad (%)
Efecto comida
Unin a protenas (%)

24

Flu

Itr

Vor

Pos

Anidula

Caspof

Micaf

Flucit

+
+

+
+
+
+
+
+
+
-

+
+
+

+
+
+

+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+
+
+
+
+
+
+
+

+
+
+

+
+
+
+
-

Caspo

Mica

Flucit

<5

<5

80

24

LAmB

Fluco

Itra

Vori

Posa

<5

95

10

96
Estmago
vacio
59

Comida

>95%

50
Estmago
vacio
99.8

84

84

99

Penetracin en SNC (%)

0-4

>60

<10

60

<5

<5

<5

75

Penetracin vtrea (%)

0-38

28-75

10

38

<1

49

Penetracin orina (%)

90
Heptico
(-)
Orina

1-10

<2

<2

<2

<2

Heptico

Heptico

Heptico

Heptico

Eliminacin

3-20
Heptico
(-)
Heces

Hep

Renal

Heces

Orina

Heces

90
Intestinal
(-)
Renal

Vida media

50

31

24

26

30

15

3-6

Metabolismo

EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES ANTIFNGICOS

FLUCONAZOL
ITRACONAZOL

VORICONAZOL

POSACONAZOL
CASPOFUNGINA
MICAFUNGINA
ANFOTERICINA B

EFECTOS ADVERSOS
Intolerancia digestiva (-), prurito, elevacin ALT y AST.
Fungemia brecha C. glabrata y C. krusei
Intolerancia digestiva (+), prurito, elevacin ALT y AST.
Neuropata perifrcia, ataxia, alucinac. Inotrpico
negativo.
Intolerancia digestiva, elevacin ALT y AST. Alts visuales
reversibles (fotopsias, visin borrosa, alt colores). Alt
dermatolgicas. Cefalea, confusin , alucinaciones
Fungemia de brecha por zigomicetos
Intolerancia digestiva (+), prurito, elevacin ALT y AST.
Neuropata perifrica. Toxicodermia. Alargamiento QT.
Fiebre, cefalea, flebitis, elevacin ALT, AST, FA
Diarrea, vmitos, cealea.
Displasia heptica, tumores hepticos modelo murino
Nefrotoxicidad. Elevacin ALT, AST, FA. Hipopotasemia.
Reacciones alrgicas.

PRECAUCIONES
Inhibidor dbil CYP3A4
No aprobado en nios
Inhibidor CYP3A4 (+)
Medir niveles
Inhibidor CYP 3A4 (+)
No aprobado en nios
Inhibidor CYP3A4 (+)
Ingerir con comidas
Inhibidor dbil CYP3A4
Inhibidor dbil CYP3A4

Interacciones farmacolgicas
Anfotericina B liposomal
Frmaco
Amikacina, ciclosporina.
Ciclofosfamida,
cisplatino, citarabina,
etopsido, hidroxiurea,
ifosfamida, irinotecan,
mercaptopurina, MTX,
temozolamida,
vincristina, vinorelbina
Dexametasona,
prednisona, M-prednisol
Caspofungina
Frmaco
Ciclosporina
Dexametasona

Fluconazol
Frmaco
Ciclosporina
Cotrimoxazol
Dexametasona,
prednisona, M-prednisol
Fentanilo
Ifosfamida
Irinotecan
Omeprazol
Ondansetron
Vincristina, vinorelbina

Posaconazol
Frmaco
Ciclosporina
Dexametasona,
prednisona, M-prednisol
Etopsido
Fentanilo
Ifosfamida
Irinotecan
Omeprazol
Ranitidina
Vincristina, vinorelbina

Itraconazol
Frmaco
Ciclosporina

Gravedad de la interaccin
Moderada: nefrotoxicidad.
Alta: efectos adversos anfotericina..

Manejo
Vigilar nefrotoxicidad
Monitorizacin nefrotoxicidad,
broncoespasmo e hipotensin.

Alta: pueden efectos hipopotasmicos

de la anfotericina.

Monitorizar funcin cardiaca y electrolitos.

Gravedad de la interaccin
Alta: hepatotoxicidad de caspofungina

Manejo
Asociar ambos frmacos solo si el beneficio >
riesgo. Monitorizar funcin heptica
Puede requerirse dosis caspofungina hasta
2
70 mg/m , dosis mxima 70 mg, vigilando la
aparicin de efectos adversos.

Alta: dexametasona eliminacin de

caspofungina

Gravedad de la interaccin
Moderada: fluconazol niveles CsA.
Alta: fluconazol niveles STX
Moderada: fluconazol niveles corticoides.

Manejo
Monitorizar niveles CsA y creatinina.
Considerar alternativas.
Monitorizar efectos adversos corticoides.

Alta: fluconazol niveles de fentanilo y sus

efectos adversos (depresin respiratoria).
Moderada: fluconazol efectos
teraputicos de la ifosfamida y toxicidad.
Alta: fluconazol toxicidad irinotecan.
Moderada: fluconazol los niveles de IBP.
Moderada: riesgo de prolongacin QT.

Vigilar toxicidad y valorar dosis fentanilo.

Moderada: fluconazol metabolismo de

dichos frmacos, niveles.

Tipo de interaccin
Alta: posaconazol metabolismo CsA,
niveles.
Moderada: posaconazol metabolismo
corticoides, niveles.
Alta: posaconazol metabolismo
etopsido, niveles.
Alta: posaconazol niveles y toxicidad de
fentanilo (depresin respiratoria).
Moderada: posaconazol efectos
teraputicos de la ifosfamida y toxicidad
Alta: posaconazol toxicidad irinotecan.
Muy alta: IBP impiden absorcin posa.
Alta: ranitidina absorcin de posa.
Alta: posaconazol toxicidad de
alcaloides de la vinca.

Tipo de interaccin
Alta: itraconazol metabolismo y niveles

Monitorizar toxicidad de ifosfamida.

Asociacin contraindicada. Vigilar toxicidad.
Monitorizar toxicidad de IBP.
Monitorizar ECG. Evitar en pacientes riesgo
(bradicardia, hipopotasemia, hipomagnesem)
Monitorizar toxicidad.

Manejo
Se recomienda 50-80% la dosis de CsA.
Monitorizar niveles CsA y toxicidad.
Monitorizar toxicidad corticoides
Considerar alternativas. Vigilar toxicidad.
Vigilar toxicidad y valorar dosis fentanilo.
Vigilar toxicidad ifosfamida
Asociacin contraindicada. Vigilar toxicidad.
Evitar combinacin.
Considerar uso de otros antifngicos
Puede requerirse dosis de alcaloides vinca.
Vigilar toxicidad neurolgica y gastrointestinal

Manejo
Se recomienda 50-80% la dosis de CsA.

Deferasirox

Dexametasona,
prednisona, M-prednisol
Etopsido
Fentanilo

CsA
Moderada: deferasirox las concentraciones
de itraconazol.

Irinotecan

Moderada: itraconazol metabolismo

corticoides, niveles.
Alta: itracmetab etopsido, niveles.
Alta: itraconazol niveles y toxicidad de
fentanilo (depresin respiratoria).
Moderada: itraconazol efectos teraputicos
de la ifosfamida y toxicidad
Alta: itraconazol toxicidad irinotecan.

Metotrexato

Moderada: itraconazol niveles de MTX

Omeprazol

Alta: los IBP absorcin de itraconazol

cuando se administra en forma de cpsulas.

Ondansetron

Moderada: riesgo prolongacin QT.

Ranitidina

Alta: ranitidina absorcin de itraconazol

cuando se administra en forma de cpsulas.

Vincristina, Vinorelbina

Alta: itraconazol toxicidad de alcaloides de

la vinca.

Ifosfamida

Voriconazol
Frmaco
Ciclosporina
Cotrimoxazol,
ondansetrn.
Dexametasona,
prednisona, M-prednisol
Etopsido
Fentanilo
Ibuprofeno
Ifosfamida
Irinotecan
Omeprazol

Tipo de interaccin
Alta: voriconazol metabolismo y niveles
CsA
Moderada: posible prolongacin QT

Moderada: voriconazol metabolismo

corticoides, niveles.
Alta: voric metabo etopsido, niveles.
Alta: voriconazol niveles y toxicidad de
fentanilo (depresin respiratoria).
Moderada: voril niveles ibuprofeno.
Moderada: voriconazol efectos
teraputicos de la ifosfamida y toxicidad
Alta: voriconazol toxicidad irinotecan.
Moderada: los IBP incrementan las
concentraciones de voriconazol.

Monitorizar niveles CsA y toxicidad.

Monitorizar efecto teraputico de
itraconazol. Si actividad, considerar
alternativa.
Monitorizar toxicidad corticoides.
Considerar alternativas. Vigilar toxicidad.
Vigilar toxicidad y valorar dosis
fentanilo.
Vigilar toxicidad ifosfamida
Asociacin contraindicada. Vigilar
toxicidad.
Monitorizar niveles de MTX. Vigilar
toxicidad.
Evitar combinacin (omeprazol +
itraconazol cpsulas). Uso de itraconazol
jarabe .
Monitorizar ECG. Evitar en pacientes
riesgo (bradicardia, hipopotasemia,
hipomagnesem).
Evitar combinacin (ranitidina +
itraconazol cpsulas). Uso de itraconazol
jarabe.
Puede requerirse dosis de alcaloides
vinca. Vigilar toxicidad neurolgica y
gastrointestinal

Manejo
Se recomienda 50-80% la dosis de CsA.
Monitorizar niveles CsA y toxicidad.
Monitorizar ECG. Evitar en pacientes
riesgo (bradicardia, hipopotasemia,
hipomagnesem).
Monitorizar posibles efectos adversos de
corticoides
Considerar alternativas. Vigilar toxicidad.
Vigilar toxicidad y valorar dosis
fentanilo.
Monitorizar toxicidad ibuprofeno.
Monitorizar toxicidad de ifosfamida
Asociacin contraindicada. Vigilar
toxicidad.
Debe reducirse la dosis de omeprazol en
pacientes que estn recibiendo > 40
mg/da.

BIBLIOGRAFA
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