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Sntesis y opinin personal del artculo:

Schizophrenia, "just the facts": What we know in 2008 Part 3:


Neurobiology. (Keshavan M. S., Tandon R., Boutros, N.N. y Nasrallah H. A., 2008).
*El resto de referencias son extradas de las citas de los autores del texto original.

El presente artculo instiga a desentramar las bases neurobiolgicas que subyacen a la


esquizofrenia; de suma importancia para el establecimiento de criterios diagnsticos adecuados, predecir el
avance de la enfermedad en pacientes, conocer los mecanismos causales y plantear objetivos de tratamiento
en base a ellos. Desarrolla los descubrimientos ms trascendentes sobre alteraciones a nivel estructural,
funcional y neuroqumico; por cuestiones de sntesis tan solo se mencionarn los hallazgos que se han
considerado ms relevantes para la comprensin del desorden psiquitrico.
A nivel neuroanatmico, se denotan numerosas alteraciones sobre la estructura global del cerebro,
sobre todo se reflejan reducciones de volumen y conectividad en la zona temporal medial y superior y en la
corteza prefrontal. (Keshavan, Tandon,Boutros y Nasrallah, 2008). Otros autores como Falkai y su equipo
(1995) encuentran notable asimetra hemisfrica, que podra ser especfica y crtica para la etiopatogenia de
la esquizofrenia ( Crow y cols.,1989; Delisi y cols. 1994).
La Tomografa por Emisin de Positrones ( PET) y las tcnicas de neuroimagen, desvelan
alteraciones a nivel de funcionamiento cerebral. Se sugiere una ineficiente respuesta frontal
"hipofrontalidad" (Berman y Meyer-Lindenberg, 2004). Aunque con alta variabilidad entre estudios, que
podra deberse al uso de distintas tareas neuropsicolgicas de evaluacin.
Por su parte tcnicas neurofisiolgicas evalan la actividad elctrica: MMN ("Mismatch negativity") se
encuentra reducida en la esquizofrenia, hallazgo bastante consistente a lo largo de los estudios y con un
importante tamao del efecto.(Umbricht y cols.2003), se relaciona con dficits en la memoria sensorial y
disfuncin del receptor NMDA. (Javitt y cols. 2008).
Otras pruebas han dado resultados para la esquizofrenia: como latencia retrasada para P300 (Bramon y
cols.2004), dficit en la atenuacin de respuesta P50 (Blumenfeld y Clementz, 2001) y la reduccin de
inhibicin prepulso, no se muestran especficas ya que se dan tambin en otros desordenes psiquitrico
( Geyer 2006 y Turestsky y cols, 2007).
Se detectan anormalidades en los movimientos oculares, pero nuevamente no parecen especficos para la
esquizofrenia y se alude a que podran confundirse con los efectos producidos por la medicacin
antipsictica ( Reilly y cols, 2006). Tambin hay anomalas en la arquitectura del sueo existe basta cantidad
de literatura: reducciones del sueo total , sueo no rem y ms tiempo despiertos ( Monti y Monti 2005),
pero existe falta de estudios longitudinales.
Por otro lado, existen alteraciones en la sincrona neural entre regiones cerebrales, principalmente en bajas
frecuencias como Theta que plantean la hiptesis de disfuncin de la integracin tlamo cortical
(Johannesen y cols 2008). No obstante, faltan estudios de su especificidad diagnstica.
En cuanto a las alteraciones neuroqumicas, los estudios apuntan a reducciones en la integridad neuronal y
de la membrana, en regiones cerebrales donde se presentan alteraciones. El exceso de dopamina es una de
las hiptesis ms viejas y extensas sobre fisiopatologa de la esquizofrenia. Datos post mortem y estudios
PET sugieren un incremento de unin al receptor D2. (Zakzanis y Hansen, 1998, Erritzoe y cols. 2003;
Laruelle, 1998). Sin embargo la hiptesis dopaminrgica solo tiene poder explicativo para sus sntomas
positivos.

Se ha observado disminucin de las concentraciones de glutamato en el fluido cerebro espinal, no obstante


falta replicacin pues el descubrimiento est ms basado en observaciones clnicas, adems se encuentra
distribuido por todo el sistema nervioso dificultando la localizacin de la disfuncin. (Crow, 1995).
Por su parte GABA cuenta con una expresin reducida en la corteza prefrontal y sobreexpresin de
receptores como respuesta compensatoria, ello podra encajar con las alteraciones de sincrona neural y el
deterioro de la memoria de trabajo (Lewis y Gonzalez-Burgos,2006).
Finalmente, cabe mencionar que muchas personas con esquizofrenia fuman cigarrillos de forma compulsiva,
las hiptesis al respecto se centran en una respuesta compensatoria a un dficit sobre los receptores
colinrgicos nicotnicos (Keshavan y cols 2008).
En las alteraciones neuroendocrinas el estrs se relaciona con el desencadenamiento y recada de los
episodios psicticos (Norman y Malla, 1993) adems, el cortisol, se asocia a mayor severidad, deterioro
cognitivo y ensanchamiento ventricular ( Walder y cols 2000, Tandon y cols 1991). Existe gran numero de
estudios que apuntan a una sobre activacin del eje"Hipotalmico-hipofisiario-adrenal". (Tandon y cols,
1991).
La bsqueda de biomarcadores y genes candidatos para arrogar luz a la etiologa de la esquizofrenia parece
no haber resultado muy fructfera. Para ello se propone una nueva estrategia interesante, los endofenotipos o
fenotipos intermedios. Comparto la visin de los autores, sobre la importancia de la utilidad de tales
herramientas para la diagnosis clnica. Una de las mayores crticas a la psiquiatra es la utilizacin de los
criterios categoriales del DSM y la entrevista clnica para la diagnosis. Esta dificultad de aproximacin
podra solventarse a travs del uso de endofenotipos. Aunque los criterios diagnsticos son establecidos de
forma consensuada por expertos, su integracin, aadira objetividad a la diagnosis, aunque es cierto que
algunos de estos siguen sin ser especficos y se solapan con otros desordenes esquizoafectivos (Malhi y cols
2008). He comprobado como el nuevo DSM V apuesta, no sin generar controversia, por una visin ms
dimensional de las patologas psiquitricas, teniendo en cuenta mltiples factores, diferenciando la
intensidad de los sntomas, gravedad y la funcionalidad de las personas afectadas. Entre los once indicadores
propuestos incluye: sustratos neurolgicos compartidos, rasgos familiares, factores de riesgo genticos y
ambientales, as como ciertos biomarcadores o dficits cognitivos manifiestos.
Concretamente, la inclusin de biomarcadores para la esquizofrenia puede ayudar a prever la evolucin as
como mejorar el tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, se necesita tiempo y proliferacin de estudios
para que estos se adapten progresivamente al manejo de la condicin psiquitrica. Respecto su tratamiento,
se debe lograr el mayor conocimiento posible sobre la mecanismos subyacentes, para que ello repercuta
sobre la efectividad de las posibilidades teraputicas. Se comparte la necesidad del desarrollo de modelos
explicativos sin embargo, y aunque el artculo proponga diversos modelos, todo apunta a que la visin o
enfoque ms apropiado debe integrar los hechos hasta da de hoy ms consistentes.
En modelos fisiopatolgicos los descubrimientos ms slidos parecen ser las implicaciones de distintos
sistema de neurotransmisin (dopaminrgico, glutaminergico, gabaminrgico, colinrgico y
serotoninergico), una aberrante conectividad interhemisfrica por la prdida de asimetra ( Crow y cols,
1989), alteraciones en el cuerpo calloso ( Nasralla,1985) y disfuncin circuito cortico-talmico cerebeloso.
(Andreasen 1999). Las teoras de la patognesis, incluyen interesantes modelos de neurodesarrollo
temprano, donde la hiptesis reside en la interrupcin de la migracin o proliferacin neuronal temprana
(Murray y Lewis, 1987) y teoras sobre neurodegeneracin para explicar el deterioro paulatino durante el
proceso de enfermedad a travs de la exitotoxicidad neuronal y sensibilizacin neuroqumica (DeLisi, 1997;
Lieberman y cols, 1997). Los modelos etiolgicos por su parte, buscan los factores genticos involucrados,
factores epigenticos y expresin de gnica anormal en interaccin con mltiples factores ambientales.
En la actualidad no existe ningn modelo especialmente correcto o definitivo, para una mejora de la
compresin de la enfermedad se requiere aunar los conocimientos existentes a nivel estructural, fisiolgico,
neuroqumico y etiolgico. Para ello, resulta vital el apoyo de los instrumentos punteros de los que se sirven
las Ciencias de la Salud, como son "FMRI o PET" o la electrofisiologa. Los autores comentan que las

tcnicas de imagen "in vivo" han mejorado en gran manera nuestra capacidad de observacin del cerebro,
pero sabemos que tienen altos costes de compra y mantenimiento.
Para concluir, recalcar que una nica teora parece hasta ahora no poder explicar por si msma todos los
aspectos implicados en la esquizofrenia. A ello se aade la heterogeneidad de alteraciones descubiertas y sus
distintas posibilidades etiolgicas, que suman dificultades para la elaboracin de un modelo comn. Para
combatir esto, los autores sugieren la inclusin en estudios de pacientes con distintos subtipos de la
enfermedad, ganando un mayor potencial explicativo y significacin. Tampoco parece tarea fcil, encontrar
marcadores neuropatolgicos ya que en comparacin con otras enfermedades como el Alzheimer
( indicadores como la presencia de placas y ovillos neurofibrilares) son ms evidentes que para la
esquizofrenia.
Adems el desarrollo de modelos animales que emulen un desorden psiquitrico como la esquizofrenia son
complicados puesto que fenotpicamente se trata de una enfermedad compleja.
Personalmente considero que la gentica aun tiene que aportar descubriendo genes susceptibles sin olvidar la
importancia de intervenir las presiones ambientales ( maltrato y abandono infantil, ingesta de drogas...) que
pueden modular su expresin. La neurofarmacologa tambin tiene desafos pendientes, no solo a nivel de
tratamiento si no tambin revelando alteraciones dinmicas entre la neurotrasmisin y los receptores
implicados. Destacar el efecto beneficioso de ciertos antagonistas serotoninrgicos ( como clozapina o
risperidona) que al interaccionan con el sistema de la dopamina y la serotonina, nos revelan que se trata de
mecanismos claves en el origen de las alteraciones observadas.
Por tanto se requiere ms investigacin y estudios destinados a elucidar nuevos conocimientos para una
mejor diagnosis, reversibilidad de la sintomatologa y la mejora de la calidad de vida de las personas con
esquizofrenia.

Irene Retuerta Piquero


Neurociencias y Psiquiatra Clnica
Mster de Neurociencias y Dolor

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