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V CONGRESO DE LA SENP

Distrofias musculares por alteracin en el espacio extracelular:


distrofia muscular congnita por dficit de merosina
P. Smeyers
MUSCULAR DYSTROPHIES DUE TO ALTERATIONS AT EXTRACELLULAR SPACE LEVEL:
MEROSIN DEFICIENT CONGENITAL MUSCULAR DYSTROPHY
Summary. Objective. This is an up-to-date analysis of congenital muscular dystrophies (CMD), especially merosin-deficientCMD, we also present our center expertise. Development. CMD are skeletal muscle degenerative hereditary diseases caused
by abnormal synthesis of structural or functional muscle proteins. Severe hypotonia, joint deformities and muscle weakness at
birth are the main features of CMD. A especial type of CMD caused by absence of 2 chain (or merosin) of laminin 2, a tissue
specific protein from muscle basement membrane which anchors extracellular matrix to dystrophin, is the paradigm of a
muscular dystrophy produced by extracellular abnormalities. CMD merosin-negative locus was assigned to chromosome 6q2,
where is localized the laminin 2 chain gene (LAMA2). Recently, LAMA2 gene mutations producing the disease have been
described. Floppy infant syndrome is its earliest symptom and CMD merosin-negative represents the most frequent cause of
muscular origin. 40% of our CMD patients are completely merorin-deficient. They had marked delayed motor milestones and never
became ambulant but their intelligence remainded normal. Nowadays we can perform a prenatal diagnosis by immunohistochemical analysis in trophoblast. Conclusion. CMD merosin-deficient represents a subset of patients with a potentially poor prognosis,
thus an early diagnosis is highly convenient in order to establish a correct follow-up [REV NEUROL 1999; 28: 141-9].
Key words. Congenital muscular dystrophy. Extracellular matrix. Laminin. Merosin.

INTRODUCCIN
El conocimiento de la estructura de la membrana plasmtica de la
fibra muscular o sarcolema ha cambiado radicalmente y a un ritmo
vertiginoso en los ltimos diez aos. Desde el descubrimiento de
la distrofina, localizada en posicin subsarcolmica formando
parte del citoesqueleto de la fibra muscular [1], se ha producido
una autntica revolucin de los conocimientos sobre la estructura
y funcin del sarcolema y las enfermedades producidas como
consecuencia de su alteracin: las distrofias musculares. De forma que podemos hablar de una era predistrofina y de una era
posdistrofina, donde la membrana muscular ha pasado de ser considerada como un mero medio transmisor pasivo del impulso elctrico nervioso, a ser la protagonista y centro de las investigaciones
encaminadas a dilucidar los mecanismos patognicos de los diversos tipos de distrofias musculares [2]. Expuesto de una forma
simple, el denominador comn de todas las distrofias consiste en
la prdida de integridad, funcional o estructural del sarcolema que
pone en marcha el proceso de necrosis-regeneracin de la fibra
muscular, fenmenos que caracterizan a todas las distrofias musculares [3]. El patrn histolgico superponible en muchos casos
imposibilita la diferenciacin entre cuadros especficos, por lo
que es necesario contar con tcnicas inmunohistoqumicas especficas para determinar la protena deficitaria. Las distrofias musRecibido: 05.06.98. Aceptado: 14.06.98.
Seccin de Neuropediatra. Hospital Infantil. Hospital Universitario La Fe.
Valencia, Espaa.
Correspondencia: Dra. Patricia Smeyers Dur. Seccin de Neuropediatra.
Hospital Infantil. Hospital Universitario La Fe. Avda. de Campanar, 21.
E-46009 Valencia. E-mail: patsmeyers@colon.net
Agradecimientos: Las imgenes histolgicas han sido cedidas amablemente
por el Dr. Fernando Mayordomo, anatomopatlogo del Servicio de Anatoma Patolgica del Hospital Universitario La Fe, quien ha realizado los
estudios inmunohistoqumicos en las muestras de biopsia muscular. Quiero
agradecer igualmente al Dr. Manuel Castro-Gago, catedrtico de Pediatra
y jefe del Servicio de Neuropediatra del Hospital General de Galicia, sus
observaciones y consejos basados en la experiencia y buen hacer.
1998, REVISTA DE NEUROLOGA

REV NEUROL 1999; 28 (161): 141-149

culares son, por tanto, enfermedades genticamente determinadas, con diferentes formas de herencia, provocadas por el dficit
parcial o total de diversas protenas que se encargan de la integridad estructural o funcional del sarcolema. Clnicamente, estos
cuadros suelen iniciarse en la infancia o en el adulto joven, y se
caracterizan por la instauracin de una debilidad muscular progresiva. La edad preferente de inicio, las diversas formas de localizacin que afectan en mayor o menor grado a ciertos grupos
musculares, la velocidad de progresin, la asociacin a alteraciones en otros rganos o tejidos y, por supuesto, la forma de herencia, son los rasgos que proporcionan diferencias, a veces sutiles,
entre las distintas entidades clnicas y definen el fenotipo que
orienta hacia uno u otro tipo de distrofia. No obstante, a veces es
muy difcil saber con exactitud cul es la protena primariamente
deficitaria, ya que incluso el anlisis inmunohistoqumico no distingue entre un dficit primario o secundario y slo se llega al
diagnstico de seguridad si se detectan mutaciones en el gen que
codifica la sntesis de dicha protena [4]. El sarcolema presenta
una estructura funcional formada por lo que se conoce como el eje
distrofina, un puente de conexin entre los filamentos de actina
intracelulares y la membrana basal muscular extracelular. Este eje
se compone de los filamentos de actina, la distrofina subsarcolmica y el complejo proteico distroglicano, integrado por el
-distroglicano (43 kDa), protena transmembrana, y el -distroglicano (156 kDa) protena extracelular que acta de anclaje entre
el eje y la cadena 2 o merosina de la laminina 2. Adems de este
grupo de protenas, otros grupos de DAG (Dystrophin Associated
Glicoproteins) actan de forma colateral en este complejo funcional. El complejo sarcoglicano, que se compone de protenas transmembrana (adhalina o -sarcoglicano de 50 kDa; -sarcoglicano
de 43 kDa, -sarcoglicano de 35 kDa; -sarcoglicano de 35 kDa), se
une de forma lateral al eje a travs del complejo distroglicano [2,5-8].
El complejo sintrofina ( y de 59 kDa) de protenas intracelulares
subsarcolmicas se une al dominio C-terminal de la distrofina (Fig.
1). El dficit especfico en la sntesis total o parcial de las protenas
del eje pone en peligro la integridad funcional de la fibra muscular
[2] y ha llevado a la denominacin genrica de los subtipos de

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P. SMEYERS

EXTRACELULAR

Cadena 1

Cadena 1

FRMACOS
Diacepam
Litio

CEREBRAL
Encefalopata H-I
Infecciones
Metabolopatas
(peroxisomales,leucodistrofias)

Laminina 2

Cadena 2
o Merosina

NIO HIPOTNICO

156K

Distroglicanos

43K

sintrofinas

DAP
25K

25K

Sarcolema

35K

MEDULAR
Lesiones

Sarcoglicanos

35

50K

NEUROMUSCULAR

59K

Distrofina

Motoneurona
SMA I (W-H)
Poliomielitis neonatal
Enf. Pompe tipo I

Nervio
Neuropatas
congnitas

F- Actina

Unin NM
M. Gravis
Botulismo
txico

Msculo
D Miotnica
DM Congnita
Miopata metablica
Miopatas
congnitas

INTRACELULAR

Figura 1. Estructura esquemtica de la membrana plasmtica muscular y


del eje distrofina, con la localizacin extracelular de la merosina.

distrofias musculares a que dan lugar como distrofinopatas, sarcoglicanopatas, merosinopatas. Se estima que el 70% de las
distrofias musculares de inicio en la infancia o edad adulta en el
varn son distrofinopatas, aunque slo alcanza el 10% en la mujer
[9-11]. Entre un 5-3% de las distrofias de comienzo infantil en
ambos sexos y con distrofina normal son sarcoglicanopatas [10].
Entre las distrofias musculares congnitas, el 30-50% son debidas
a un dficit de merosina [11,12].
DISTROFIAS MUSCULARES CONGNITAS
Las distrofias musculares congnitas (DMC) son un grupo heterogneo de enfermedades de herencia autosmica recesiva caracterizadas por la presentacin neonatal, o en algunos casos en los
primeros meses de vida, de una marcada hipotona, escasa movilidad espontnea, contracturas articulares mltiples (artrogriposis
mltiple congnita), intenso retraso del desarrollo motor, acompaadas con frecuencia de elevaciones relevantes de la enzima
CPK [12]. El patrn histolgico consiste en una gran variabilidad
en el tamao de las fibras musculares, escasos focos de fibras
necrticas y de fibras en regeneracin y, sobre todo, un llamativo
aumento del tejido colgeno endomisial [12]. El inicio precoz y su
presentacin clnica como un sndrome de nio hipotnico (floppy infant) hacen necesaria la inclusin de las DMC en su diagnstico diferencial (Fig. 2). La DMC representa la causa ms frecuente de hipotona neonatal grave de origen muscular [13-15]. Aunque
las tasas de incidencia y prevalencia no son bien conocidas, se ha
estimado en una regin del norte de Italia una incidencia para el
perodo 1979-1993 de 4,65/100.000 y una prevalencia en el ao
1993 de 6,8/1.000.000 [16]. Las DMC presentan un curso y caractersticas clnicas variables, y hasta ahora se han definido cinco
grupos aunque la falta de caracterizacin molecular completa hace
que esta clasificacin todava sea controvertida, ya que existe un
marcado solapamiento entre diversas entidades [17]. La clasificacin de las DMC se basa en la alteracin clnica concomitante
cerebral u ocular, adems de la muscular. El Consorcio Internacional sobre la DMC reconoce los siguientes grupos [18]:
DMC clsica o forma occidental o pura con dos subtipos:
CMD con dficit de merosina o merosino-negativa y CMD sin
dficit de merosina o merosino-positiva;

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TRASTORNOS
METABLICOS
Hipofosfatemia
Hipomagnesemia
Hipercalcemia

Figura 2. Diagnstico diferencial del sndrome de nio hipotnico.

DMC tipo Fukuyama (DMCF);


Enfermedad msculo-ojo-cerebro (EMOC) o sndrome de
Santavuori, y
Sndrome de Walker-Warburg (SWW).
Todava se encuentra sin resolver si la DMC tipo Fukuyama, la
enfermedad msculo-ojo-cerebro y el sndrome de Walker-Warburg son formas allicas de la alteracin de un mismo gen, o
provienen de la alteracin de diferentes genes provocando un
mismo defecto molecular, dada su similitud clnica y la agrupacin en determinadas familias [19]. La distrofia muscular congnita por dficit de merosina, denominada actualmente en la
nueva nomenclatura cadena 2 de la laminina 2 [20], es el paradigma de distrofia muscular producida por alteraciones en la matriz
extracelular de la fibra muscular.
DMC tipo Fukuyama
Una de las primeras DMC individualizadas fue la de tipo Fukuyama, descrita por este autor en 1960 en Japn, donde es muy comn
[21]. Se trata de la segunda distrofia muscular infantil ms frecuente en este pas, con una incidencia de 7-12/100.000 [17]. Se
caracteriza por una grave distrofia muscular en la que el mximo
grado de desarrollo motor alcanzado es la reptacin; el curso es
fatal, la mayora de los pacientes fallecen antes de los 20 aos.
Asocia importante retraso mental, con cocientes intelectuales
que oscilan entre 30-45 y crisis epilpticas presentes hasta en el
50% de los casos que complican todava ms la evolucin [17].
El sistema nervioso central se encuentra malformado, lo ms
tpico es polimicrogiria en la corteza cerebral y cerebelosa por
un defecto en la migracin neuronal. Otras alteraciones incluyen
hidrocefalia, heterotopa neuroglial leptomenngea, fusin interhemisfrica focal e hipoplasia de tractos corticospinales [22].
En el tronco cerebral existe una notable reduccin de neuronas
catecolaminrgicas en la formacin reticular, el ncleo vago y el
ncleo del tracto solitario [23]. Aunque no es lo ms frecuente,
pueden existir alteraciones oculares como desprendimiento retiniano congnito, lo que contribuye al solapamiento con el SWW
y la EMOC [24]. Los patrones de neuroimagen son bien conocidos
y se corresponden con las displasias corticales descritas. En el
cerebro aparecen dos tipos de lesiones, las correspondientes a la

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V CONGRESO DE LA SENP
Tabla I. Diferencias entre la distrofia muscular congnita con dficit de
merosina y sin dficit de merosina.
CMD
merosina negativa

CMD
merosina positiva

Hipotona

Marcada en perodo
neonatal

Raramente grave

Contracturas

Mltiples,
precoces y graves

Raramente graves

Desarrollo motor

Muy retrasado,
no adquieren marcha

Usualmente
retrasado. Variable,
algunos no andan

Insuf. respiratoria

Frecuente,
a veces grave y mortal

Infrecuente
y raramente grave

Desarrollo mental

Normal

Usualmente normal,
pero ms variable

Anomalas
cerebrales

reas alteracin
seal en RMN
constantes

Raras

CPK

Muy elevada
en estadios
tempranos

Muy elevada
en estadios
tempranos,
pero menos

Evolucin

Grave,
mortalidad precoz

En general,
menos grave

Ligamiento

Cromosoma 6q2

Ninguno

polimicrogiria (surcos corticales gruesos y poco profundos) con


localizacin frontal y con menos frecuencia parietotemporal, y las
correspondientes a lisencefalia tipo II (superficie lisa, grosera y
nodular) de localizacin temporoccipital. No es extrao observar
reas de alteracin de la seal en la sustancia blanca. La RMN
cerebelosa muestra reas de desorganizacin de las folia que
representan polimicrogiria y grupos de quistes intraparenquimatosos [25] que se corresponden histolgicamente con espacios
subaracnoideos dilatados por debajo de la corteza malformada
[26]. La etiologa y el mecanismo patognico de esta enfermedad son desconocidos. Hayashi et al [27] encontraron una marcada reduccin en la expresin de merosina (alrededor del 26%
de lo normal), con una localizacin habitual. Sin embargo, la
expresin normal de esta protena en fibras intrafusales hizo
dudar de un dficit primario de merosina [27,28], si bien, no se
puede descartar una alteracin primaria de la lmina basal como
causa de DMCF [24]. Esta hiptesis se apoya en los recientes
estudios de microscopa electrnica, en los que aparecen adelgazamiento e interrupciones de la lmina basal [29]. En 1993, Toda
et al localizaron el locus gentico de la DMCF en el cromosoma
9q31-33 por anlisis de ligamiento gentico [30]. Desde entonces, este grupo ha seguido estrechando la regin candidata [31]
y estudiando si el SWW y la EMOC son o no formas allicas de
la DMCF [32]. Actualmente este grupo ha diseado un YAC de
3,5 Mb de la regin candidata [33] incluyendo dos marcadores
con fuerte desequilibrio de ligamiento [34,35], que facilita los
estudios genticos de la regin y har muy pronto posible el conocimiento del gen.
Enfermedad msculo-ojo-cerebro (EMOC)
Fue descrita en Finlandia en 1977 por Santavuori, en una serie
de casos en los que la distrofia muscular se acompaaba de

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graves malformaciones congnitas cerebrales y oculares, por lo


que tambin fue llamada forma finlandesa de DMC [36]. Las
alteraciones cerebrales son semejantes a las encontradas en la
DMCF, con trastornos de la migracin neuronal del tipo paquigiria-polimicrogiria [37]. Las alteraciones visuales varan desde
miopa grave, atrofia ptica, degeneracin retiniana y ocasionalmente cataratas juveniles [38]. Estudios neuropatolgicos demuestran una desorganizacin completa de las cortezas cerebral
y cerebelosa con falta de laminacin horizontal y disposicin
neuronal en grupos aislados [37]. El aspecto macroscpico de la
corteza es el llamado en pavimento empedrado (cobblestone
cortex) o lisencefalia tipo II, es decir, una corteza grosera, nodular y lisa [37]. Este tipo de malformacin es comn a la DMCF
y al SWW. La EMOC guarda mayor similitud con el SWW,
hasta el punto que ciertos autores la consideran una variante
menos grave de este sndrome [32]. No obstante, los estudios de
ligamiento han descartado, por el momento, ligamiento al locus
DMCF, en el cromosoma 9q31-33 [39] o en cualquier otra localizacin cromosmica [18].
Sndrome de Walker-Warburg
La primera descripcin de este sndrome corresponde a Warburg.
Esta autora public en 1978 un caso, hijo de padres consanguneos, con hidrocefalia, desprendimiento de retina y microftalmia,
y sugiri que podra tratarse de un sndrome distinto de los descritos hasta entonces [40]. Diversos autores encontraron posteriormente cierta variabilidad en la expresin clnica de esta enfermedad [41], pero fue Dobyns et al [42] quienes informaron sobre la
asociacin del sndrome con una grave distrofia muscular de herencia autosmica recesiva, de curso habitualmente letal, y quienes sistematizaron los criterios diagnsticos; stos incluyen, adems de la DMC, lisencefalia tipo II, hipoplasia pontocerebelosa y
disgenesia de las cmaras anterior y posterior del ojo. El cuadro
clnico asocia grave retraso psicomotor con prdida de la visin.
Las malformaciones cerebrales incluyen agiria difusa, hidrocefalia, ausencia del septum pellucidum, cuerpo calloso, ganglios basales y tlamo, y ausencia parcial del vermis cerebeloso. Los tractos corticospinales son inidentificables [41]. Estas alteraciones lo
hacen diferenciable de la DMCF, sin embargo, a nivel histolgico,
se corresponden a los mismos patrones de alteracin que la DMCF
[24]. Se encuentra en discusin si el SWW y la EMOC son formas
diferentes de la misma enfermedad dada su gran similitud clnica
[19], as como si la lisencefalia tipo II aislada es una variante
frustrada de este sndrome, pero hasta la fecha los estudios genticos de ligamiento han resultado infructuosos [43]. La expresin
de la merosina en la biopsia muscular, tanto en el SWW como en
la EMOC, es normal [28]. Sin embargo, algunos autores detectaron una deficiente expresin de la cadena laminina 2 y de la
adhalina en las biopsias de sus pacientes con SWW [44]. Estos
datos no han sido confirmados por otros autores y, en todo caso,
podra tratase de un dficit secundario. La prevalencia de este
sndrome en nuestro pas se ha estimado en 0,21/10.000 recin
nacidos vivos [45].
DMC clsica o pura
A diferencia del resto de DMC, que se acompaan de alteraciones
cerebrales muy importantes con retrasos mentales graves, la distrofia muscular congnita pura, tambin denominada occidental,
por ser la forma ms frecuente de DMC observada en poblaciones
caucsicas [46,47], se caracteriza por su localizacin, en principio
puramente muscular, y un desarrollo intelectual normal. Sin em-

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P. SMEYERS
2

Figura 3. Representacin esquemtica de las cadenas polipeptdicas de


laminina 2. Los nmeros romanos indican dominios. Los dominios I y II
corresponden a la regin plegada en hlice alfa. Los crculos indican regiones ricas en cistena. El dominio G contiene 5 repeticiones ricas en cistena
(G1 a G5), esta regin es la que interacciona con el -distroglicano, para
el anclaje de la fibra muscular a la matriz extracelular.

bargo, cierto grupo de pacientes presentan lesiones de sustancia


blanca cerebral subclnicas detectadas con las tcnicas no invasivas de neuroimagen [48]. El marcador ms sobresaliente en las
biopsias musculares de DMC clsica es el importante aumento del
tejido conjuntivo endomisial con la relativa escasez de cambios
distrficos de necrosis-regeneracin. Esto llev a buscar la causa
de esta distrofia en la matriz extracelular [49]. En un principio,
fueron estudiados diversos componentes de la misma (colgeno,
fibronectina, enactina), con resultados poco fructferos [50,51]. El
descubrimiento del gran complejo oligomrico de protenas sarcolmicas que forma parte del eje de la distrofina y su unin con
la laminina extracelular [5], hizo pensar en la hiptesis de una
alteracin de la laminina como causa primaria de esta distrofia
por su localizacin extracelular. A raz de la observacin del
dficit parcial de merosina en los pacientes con DMC de tipo
Fukuyama [27], el grupo francs de Tom et al [52] inici el
anlisis sistemtico de las diferentes cadenas de laminina en sus
casos de DMC clsica, y descubri que 13 pacientes no expresaban cadena M o merosina (cadena 2 de la laminina 2, en la
nueva nomenclatura) en sus biopsias musculares, mientras que
sobreexpresaban cadena A (cadena 1 de la laminina). El grupo
britnico [53] corrobor la existencia de este subgrupo de pacientes carentes de merosina al describir los casos de otros 12
pacientes con la forma clsica de DMC. Posteriormente, se publicaron nuevas series que confirmaron la existencia de este
subgrupo [54]. Desde entonces, se han reconocido dos grupos de
DMC clsica segn el estado de la merosina en la biopsia muscular. La DMC merosino-negativa y la DMC merosino-positiva,
con una serie de diferencias clnicas entre ellas (Tabla I). Una de
las ms constantes es la aparicin en el grupo merosino-negativo
de lesiones en sustancia blanca detectadas en imagen de RMN,
que se describen raramente en los merosino-positivos [18]. Otra
diferencia sustancial es el, a priori, peor pronstico en los casos
en los que no se detecta merosina, con mayor hipotona neonatal,
mayor tendencia a las deformidades articulares, un retraso motor
ms acusado y una mayor mortalidad, conformando un grupo ms

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Figura 4. Nia de 4 aos con DMC merosino-negativa. Obsrvese la gran


hipotona axial con incapacidad para mantenerse en bipedestacin y en
sedestacin.

homogneo. No obstante, el grupo merosino-positivo tiene una


dispersin mayor por ser ms heterogneo y poder englobarse
dentro del mismo defectos bioqumicos variados, todava no tipificados [55]. Algunos autores han sealado que la deficiencia de
-actinina 3 (ACTN3) encontrada en la biopsia de tres de sus
pacientes con cuadros de DMC pura podra corresponder a un
subgrupo de pacientes con mutaciones en el gen de la ACTN3 en
el cromosoma 11q [56]. El grupo de Tom et al se encuentra
actualmente investigando otros genes candidatos para la DMC
merosino-positivo. Clnicamente se han distinguido cuatro formas con expresin normal de la merosina y posible identidad
propia: la DMC con hipoplasia cerebelosa, la DMC con hiperlaxitud articular distal (enfermedad de Ullrich), la DMC con
retraso mental y la llamada DMC pura, en la que la nica
alteracin patolgica es una distrofia muscular congnita sin
ningn otro signo de afectacin. Sin embargo, an no se ha
encontrado un marcador molecular para definirlas con exactitud
[57].
Distrofia muscular congnita por dficit de merosina
La merosina fue identificada por primera vez como una protena
tejidoespecfica de la membrana basal en la placenta humana
mediante el uso de tcnicas de anticuerpos monoclonales por el
grupo californiano de Engvall [58]. Estos autores demostraron,
adems de la expresin restringida de la merosina en el trofo-

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V CONGRESO DE LA SENP

Tabla II. Mutaciones del gen LAMA2 caracterizadas por el grupo francs
(Guicheney, et al).
Nombre

Tipo de
mutacin

Localizacin

Mecanismo

Efecto

4573-2
A >T

A aT
Splice site

Dominio
II

Delecin
de 193 pb

Prdida pauta:
stop prematuro

Gln 1241X

Sin sentido

Dominio
IV a

Sustitucin
C aT

Cambio codon
glutamina a stop

Glu210X

Puntual

Dominio
IV

Cambio
base G a A

Cambio codon
glu a stop (TAA)

2418G

Delecin

Dominio
III b

Delecin
citosina

Prdida pauta
y stop prematuro

Trp2316X

Sin sentido

Dominio
G (G1)

Transicin
GaA

Terminacin
prematura

6968TA

Delecin

Dominio
G (G1)

Delecin
2pb

Terminacin
prematura

blasto, la expresin en el msculo estriado y las clulas de


Schwann. Dedujeron que su funcin deba asociarse con la
maduracin y la diferenciacin celular, puesto que su expresin
era tarda y cercana al nacimiento, tanto en msculo como en el
nervio perifrico, sustituyendo a la cadena 1 predominante
durante el perodo fetal [58,59]. Ms adelante, el mismo grupo
determin que la merosina formaba parte de una lamina, la laminina 2, que es la protena mayoritaria en la membrana basal del
msculo esqueltico, cardaco, clulas de Schwann, vasos sanguneos cerebrales, trofoblasto placentario y rin [60]. Posteriormente, se demostr su existencia en la piel, en concreto en las
estructuras nerviosas (nervios cutneos, terminaciones nerviosas de los msculos erectores del pelo y el corion) [61,62]. Las
lamininas son una gran familia de protenas localizadas en la
matriz extracelular de las clulas y forman parte de la membrana
basal de los tejidos de todo el organismo. Estructuralmente se
componen de tres cadenas polipeptdicas, una cadena pesada
y dos cadenas ligeras y , codificadas por genes diferentes, conformando una molcula heterotrimrica y altamente glicosilada [63,64]. Vistas por el microscopio electrnico tienen
una forma en cruz con tres brazos cortos y uno largo [60]. Las
cadenas polipeptdicas son asignadas al grupo , o , segn su
secuencia y dominios, y cada subtipo de cadenas de laminina
tiene una estructura de dominios homloga [65,66]. Hasta la
fecha, se han identificado diez isoformas de laminina [67,68],
cada una compuesta por diferentes combinaciones de, a su vez,
varias isoformas de cadenas , y . La laminina 2 (antes llamada merosina) est formada por las cadenas 2 (ahora llamada
merosina), 1 y 1 (Fig. 3). El extremo aminoterminal de cada
cadena est compuesto por una regin repetitiva rica en cistena
interrumpida por dominios globulares, que contiene los dominios III a VI. El extremo carboxiterminal, formado por los dominios I y II de las tres cadenas (2, 1 y 1), un pequeo dominio
de la cadena 1 y el dominio G de la cadena 2, presentan una
estructura doblada sobre s misma en hlice alfa. El dominio G
de la cadena es un gran dominio globular, formado por cinco
repeticiones ricas en cistena (G1 a G5). Parece ser que los 25
aminocidos terminales del dominio I del extremo C-terminal
representan la secuencia esencial para la formacin y estabilidad
del heterotrmero. Las tres cadenas de laminina se encuentran
unidas de forma covalente por puentes disulfuro [60]. Las lami-

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ninas son protenas multifuncionales; promueven la migracin,


proliferacin y diferenciacin celular [60], y proporcionan anclaje celular, al conectar la matriz extracelular con las clulas a
travs de receptores integrina [63]. La laminina 2, adems,
promueve el crecimiento dendrtico en cultivos de clulas neuronales y la migracin de las clulas de Schwann, por lo que se
postul que su ausencia podra producir la alteracin del normal
desarrollo del sistema nervioso [69]. En el msculo esqueltico,
el complejo distrofina-distroglicano sirve de receptor no integrina para conectar el aparato contrctil muscular a la matriz extracelular [69]. El mecanismo por el cual un dficit de cadena 2
provoca una distrofia congnita no est aclarado, a pesar de
disponerse de un modelo animal de ratn distrfico, el ratn dy/
dy [70], y murino [71]. La falta de laminina 2 produce un
dficit en el anclaje de la fibra muscular a la matriz extracelular
y como resultado la fibra acaba degenerndose. Estudios anatomopatolgicos de microscopa electrnica demuestran interrupciones en la membrana plasmtica muscular de los pacientes con
dficit de merosina [69], pero se desconoce cmo la alteracin
de la membrana basal lleva a la necrosis de la fibra muscular.
Pegoraro et al [4] propusieron un mecanismo inmunitario por el
cual el dficit gentico de cadena 2 provocara un ataque autoinmune contra las miofibras debido a la alteracin en la membrana basal. Secundariamente, la regeneracin de la miofibra se
vera frenada al no poder formarse una membrana basal de tipo
adulto, por la carencia de merosina, sino slo una de tipo fetal
inefectiva, al sobreexpresarse de forma compensatoria cadena
1. Este modelo se basa en el hallazgo de un patrn inflamatorio
mioptico congnito en las biopsias tomadas muy tempranamente de tres pacientes con ausencia completa de merosina.
Gentica de la DMC por dficit de merosina
Hillaire et al [72] describieron por primera vez un ligamiento
gentico por cartografiado de homocigosidad en cuatro familias
consanguneas y definieron la localizacin del locus DMC merosino-negativa en una regin de 16cM en el cromosoma 6q2, donde
haba sido asignado el gen de la laminina 2 (LAMA2) [73]. El
mapa refinado de la regin acot la localizacin del locus a 3 cM
entre los marcadores D6S407 y D6S1705, y la localizacin del
gen de la LAMA2 en dicha regin se confirm por cartografiado
de radiacin hbrida [74]. Posteriormente, el gen LAMA2 fue
secuenciado [75] y se describieron las dos primeras mutaciones en
dos familias consanguneas diferentes [76]. Paralelamente, en el
modelo animal, el ratn distrfico por dficit de merosina dy/dy,
se ha descrito ligamiento al locus dy y mutaciones asociadas al
gen LAMA2 de ratn [70]. Hasta la fecha, no se ha identificado
ninguna familia consangunea que no muestre ligamiento al locus 6q22-23, incluso familias con dficit parcial de merosina se
encuentran ligadas a este locus. Se han descrito mutaciones de
diversos tipos, entre ellas inserciones, deleciones, mutaciones
sin sentido y mutaciones puntuales que llevan a un cambio clave
de un aminocido [18]. Las deleciones e inserciones llevan a una
prdida en la pauta de lectura produciendo una terminacin prematura por codon stop. De las mutaciones comunicadas hasta
ahora, las ms frecuentes son las deleciones. Sin embargo, no
existe en el gen LAMA2 ningn punto caliente [4]; y, por otro
lado, el gran tamao del gen LAMA2 (10 Kb), la abundancia de
polimorfismos y la frecuencia de errores de la Taq polimerasa
durante la PCR en el anlisis de este gen [64], hacen muy difcil
la caracterizacin de las mutaciones, por lo que stas se han detectado en una minora de pacientes. El grupo francs [64] ha descrito

145

P. SMEYERS
a

Figura 5. Biopsia muscular de la nia de la figura 4. Ntese el marcado aumento de tejido conectivo endomisial y perimisial, reduccin del nmero de fibras musculares con variabilidad en su
tamao y sustitucin por tejido graso.

Figura 6. Anlisis inmunohistoqumico con anticuerpos monoclonales anticadena laminina 2 de


merosina de ratn (Novo Castra). a) Caso de la figura 5, que muestra una ausencia de tincin,
concordante con estado negativo de la merosina; b) Control normal, que muestra una tincin completa alrededor de cada fibra muscular, concordante con estado positivo de la merosina.

seis mutaciones en pacientes con dficit completo de merosina


(Tabla II). Las mutaciones 4573-2A>T, Gln1241X, Glu210X y
2418G dan lugar a una protena truncada donde slo se sintetiza parte del brazo corto de la laminina 2, a estas lamininas les
falta el dominio G del extremo carboxiterminal por lo que no
pueden formarse las molculas heterotrimricas. Las mutaciones Trp2316X y 6968TA, que ocurren en la repeticin G1 del
dominio globular del extremo carboxiterminal, permiten la sntesis de cadenas 2, si bien faltando las repeticiones G2 a G5,
por lo que forman molculas heterotrimricas pero de vida media reducida que no pueden asociarse al -distroglicano y, por
tanto, llevan a la prdida completa de la funcin. Este mismo
grupo [77] describi la primera mutacin asociada a un dficit
parcial de merosina, consistente en la sustitucin por arginina de
la cistena en posicin 996 de uno de los motivos ricos en cistena, del brazo corto de laminina 2, en el dominio IIIb, debido a
la transicin de una timina a una citosina. En este caso se produce una sntesis normal con formacin del heterotrmero. El
mecanismo no es an conocido pero probablemente se altera la
formacin de puentes disulfuro con una estructura cuaternaria
alterada, impidiendo la funcin de anclaje y disminuyendo la
vida media, o bien aumentando la sensibilidad a la degradacin
proteoltica del brazo corto [77].
Caractersticas clnicas
Clnicamente, la DMC por dficit de merosina se manifiesta
desde el nacimiento con una gran hipotona neonatal e inmovilidad. En nuestra serie, la DMC por dficit de merosina represent el 40% de todos los casos con DMC, pero este nmero podra
ser mayor ya que casos antiguos sin diagnstico especfico podran presentar dficit de merosina, lo cual se est revaluando en
la actualidad. Es frecuente la asociacin a un cuadro de artrogriposis mltiple congnita, aunque en nuestra serie las retracciones articulares no se establecieron en poca neonatal, sino ms
adelante en la evolucin, prevaleciendo siempre una marcada
hipotona. Despus de un perodo neonatal crtico se produce
una mejora relativa, aunque la hipotona persiste, con inicio de
la movilizacin de grupos musculares, sobre todo distales; se
recupera ligeramente la movilidad de los miembros, asocindose no obstante un retraso motor muy evidente. Habitualmente los
nios alcanzan el control de la cabeza muy lentamente, y la
sedestacin con apoyo se retrasa incluso ms all de los dos
aos. Rara vez consiguen la marcha en los casos de dficit completo (Fig. 4). Todo ello contrasta con una inteligencia normal y

146

una ausencia de afectacin marcada en la musculatura facial y


bulbar, a pesar del gran esfuerzo que realizan incluso para mantener una posicin erguida sin apoyo en su propia silla. La potencia muscular permanece estable durante el desarrollo. En el
brote de crecimiento es frecuente la instauracin de una escoliosis que requiere vigilancia y, eventualmente, tratamiento quirrgico [57].
Adems de la afectacin muscular, se han comunicado trastornos en la velocidad de conduccin nerviosa motora con normalidad de la sensitiva, indicando el desarrollo de una neuropata
perifrica desmielinizante motora, secundaria a la afectacin de la
merosina de la membrana basal de la clula de Schwann [78].
Segn algunos autores [78], la deteccin de esta neuropata ayudara a la diferenciacin de los casos con dficit total (que la
desarrollaran) y con dficit parcial (que no la desarrollaran). Sin
embargo, esto no siempre se cumple y se han descrito casos con
dficit parcial y neuropata [79]. Lo que s representa una constante son las reas de desmielinizacin central en sustancia blanca
periventricular y subcortical observadas en pacientes de todas las
series [18] y detectadas por neuroimagen con RMN, siendo ste
el mtodo ms sensible para su deteccin [80].
Las biopsias musculares muestran, sobre todo, variacin en el
tamao de fibras, un marcado aumento del tejido conjuntivo endomisial y una importante sustitucin grasa. Los focos de necrosis-regeneracin, al menos en nuestros casos, son escasos (Fig. 5).
El anlisis inmunohistoqumico con anticuerpos antimerosina produce un patrn de ausencia completa de tincin (Fig. 6a), a diferencia de los controles normales donde cada fibra presenta una
marcada tincin alrededor de la misma (Fig. 6b).
El diagnstico de sospecha debe hacerse en todo neonato con
una hipotona neonatal intensa y constante a pesar de la correccin de factores metablicos y de otras patologas concomitantes (infecciosas, insuficiencia respiratoria, etc.), debilidad muscular marcada o inmovilidad, con unas cifras de CPK muy elevadas (al menos ms de 1.000 unidades), descartando otras causas
de hipotona de origen central o metabolopatas. El EMG mostrar un patrn mioptico, que orientar hacia el origen muscular
de la hipotona. Pero la confirmacin diagnstica pasa por el
estudio del estado de la merosina en msculo tras biopsia mediante tcnicas inmunohistoqumicas con anticuerpo monoclonal anticadena laminina 2 de merosina o con tcnicas de immunoblotting. Se ha valorado la posibilidad del diagnstico mediante biopsia de piel, especialmente en casos en los que no es
posible obtener una biopsia muscular. Diversos autores la con-

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V CONGRESO DE LA SENP

sideran una alternativa vlida [81]. Se especula con la posibilidad de que el estudio innumoqumico de la merosina en LCR
pueda representar en el futuro un mtodo sencillo de despistaje
y de apoyo diagnstico, ya que la merosina se puede detectar
como un componente menor de las protenas totales, secretada
por las clulas de plexos coroideos [82].
En general, el pronstico vital es malo por las frecuentes
complicaciones respiratorias,sobre todo en el primer ao de vida
[57], que eventualmente producen el fallecimiento; no obstante,
existe cierta variabilidad clnica, que suele correlacionarse con
el nivel de expresin de merosina en msculo. Se han descrito
fenotipos ms leves con mejor evolucin, que consiguen la deambulacin independiente con retraso, generalmente antes de los 4
aos, y que se corresponden con un dficit parcial de merosina
[79,83]. Ms sorprendentes resultan los casos de diagnstico a
los 40, 29 y 28 aos, con nula clnica neonatal, historia de retraso
de la marcha en el primero, y que quedaron ambulantes hasta los
38, 28 y 29 aos, respectivamente, desarrollando en la edad
adulta un cuadro de debilidad muscular progresiva [18]. Lo ms
constante en el diagnstico, sin embargo, es la presencia de
lesiones de sustancia blanca que siguen existiendo con independencia de que el dficit de merosina sea parcial o total [83]. No
obstante, este grupo es menos numeroso quizs por su escasa
deteccin clnica ya que el fenotipo es fcilmente confundible
con otras distrofias (Emery-Dreyfus o la de tipo cinturas). Por el
contrario, se han descrito otros fenotipos merosino-negativos,
variantes ms graves [84], con extensas malformaciones cerebrales, polimicrogiria y laceraciones de sustancia blanca cerebral; y otros no tan graves asociados a displasias corticales focales y epilepsia o bien a epilepsia sin displasia cortical [18],
complicaciones que no hemos encontrado por el momento en
nuestros casos, pese a que se ha estimado que la epilepsia puede
aparecer en el 30% de los pacientes [57]
Diagnstico prenatal
La merosina humana se expresa en las muestras de vellosidad
corial de placenta humana de fetos desde la octava semana, como
fue probado por el grupo francs [85]. Ms adelante, se realiz
el primer diagnstico prenatal por tcnicas inmunohistoqumicas en la segunda gestacin de una madre cuyo primer hijo era
portador de DMC merosino-negativa [86]. Diferentes grupos
han utilizado tcnicas inmunohistoqumicas con anticuerpos
monoclonales antimerosina, y han demostrado que se trata de un
mtodo reproducible y fiable, de forma que la presencia de
merosina normal en el trofoblasto de fetos con riesgo excluye el
estado de afectado [87]. La realizacin de estudios de ligamiento

en las muestras de vellosidad corial de placenta concluyen una


buena correlacin con el anlisis inmunohistoqumico. Se ha
propuesto como ideal una combinacin de ambos mtodos, ya
que el anlisis de ligamiento permite el diagnstico del estado de
portador asintomtico [64]. Guicheney et al [64] comunicaron el
primer diagnstico prenatal realizado por anlisis de mutaciones
directas en el gen LAMA2, en el trofoblasto de un feto con riesgo
por ser la tercera gestacin de una familia consangunea con dos
hijos previos afectados. La familia era portadora de una mutacin conocida (2418DC). Nuestro grupo est realizando actualmente tests inmunohistoqumicos con anticuerpos monoclonales anticadena laminina 2 en placentas normales para la
obtencin de controles (datos no publicados); ello nos permitir
ofrecer un diagnstico prenatal en las familias de riesgo como
nica va de prevencin en parejas jvenes y, muy a menudo,
deseosas de aumentar su descendencia, ya que por el momento
esta grave distrofia carece de tratamiento especfico. Se han hecho
intentos teraputicos en el ratn distrfico merosino-negativo
dy/dy mediante trasplante de clulas musculares en cultivo, habindose conseguido una restauracin parcial de la cadena 2
[88].
CONCLUSIONES
La DMC por dficit de merosina constituye un subgrupo bien
definido dentro de las DMC, estimndose su frecuencia en el
50% de stas. Cuando el dficit es completo se manifiesta como
un sndrome de nio hipotnico con aumento marcado de CPK
y representa la causa de origen muscular ms frecuente. El hecho
de que se cuente con un mtodo diagnstico confirmatorio mediante biopsia y estudio inmunohistoqumico facilita su diagnstico precoz ante la sospecha clnica. Por otro lado, se cuenta
con la posibilidad de realizar diagnsticos prenatales por estudios inmunohistoqumicos en vellosidad corial de un feto con
riesgo, que proporciona una herramienta de prevencin de nuevos casos. No hay que olvidar que este trastorno podra ser ms
frecuente, ya que el dficit parcial de merosina se confunde con
otras distrofias, especialmente la de tipo cinturas. La importancia del reciente descubrimiento de esta distrofia muscular, producida por el dficit de una protena de la membrana basal
muscular, de funcin clave en el anclaje de la clula muscular
radica en que, dada su situacin extracelular, el abordaje teraputico mediante nuevas estrategias [88] podra ser ms accesible que para otras protenas intracelulares o de membrana, y,
quiz, se obtendra una va para modificar el grave curso de esta
invalidante enfermedad.

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DISTROFIAS MUSCULARES POR ALTERACIN


EN EL ESPACIO EXTRACELULAR: DISTROFIA
MUSCULAR CONGNITA POR DFICIT DE MEROSINA
Resumen. Objetivo. Se pretende hacer una puesta al da de la distrofia muscular congnita (DMC), en especial por dficit de merosina, y presentar la experiencia de nuestro centro. Desarrollo. Las
distrofias musculares son enfermedades hereditarias degenerativas
del msculo esqueltico, producidas por la alteracin de las protenas estructurales o funcionales del mismo. La DMC aparece en poca
neonatal con hipotona marcada, deformidades articulares y debilidad muscular. Un tipo de DMC producida por ausencia de cadena
2 (merosina) de la laminina 2, protena especfica de la membrana
basal muscular, que acta como anclaje entre la matriz extracelular
y la distrofina, constituye el paradigma de distrofia muscular por
alteracin de la matriz extracelular. El locus DMC merosina negativa fue asignado al cromosoma 6q2, donde se encuentra el gen de
la cadena 2 (LAMA2). Recientemente, se han definido varias mutaciones en este gen causantes de la enfermedad. Su manifestacin
ms precoz es la de un sndrome de nio hipotnico, siendo la causa
ms frecuente del origen muscular. En nuestra serie representa el
40% de los casos con diagnstico de DMC, y se asocia a un gran
retraso motor, sin alcanzar la marcha, y a una inteligencia normal.
Actualmente, podemos ofrecer un diagnstico prenatal fiable con
tcnicas inmunohistoqumicas en vellosidad corial. Conclusin. La
DMC merosino-negativa comprende un subgrupo de pacientes con
potencial peor pronstico dentro de la DMC clsica, por lo que es
conveniente su diagnstico precoz mediante el estudio del estado de
la merosina, para realizar un estrecho seguimiento de estos pacientes [REV NEUROL 1999; 28: 141-9].
Palabras clave. Distrofia muscular congnita. Laminina. Matriz
extracelular. Merosina.

DISTROFIAS MUSCULARES POR ALTERAO A NVEL


DO ESPAO EXTRACELULAR: DISTROFIA MUSCULAR
CONGNITA POR DFICE DE MEROSINA
Resumo. Objectivo. Pretende-se fazer uma reviso da distrofia
muscular congnita (DMC), em especial por dfice de merosina, e
apresentar a experincia do nosso centro. Desenvolvimento. As
distrofias musculares so doenas hereditrias degenerativas do
msculo esqueltico, produzidas pela alterao das protenas estruturais ou funcionais do mesmo. A DMC aparece no perodo
neonatal com hipotonia marcada, deformaes articulares e fraqueza muscular. Um tipo de DMC produzida por ausncia de cadena 2 (merosina) da laminina 2, protena especfica da membrana basal muscular, que actua como ligao entre a matriz
extracelular e a distrofina, constitui o paradigma de distrofia
muscular por alterao da matriz extracelular. O locus DMC
merosina negativa foi atribudo ao cromossoma 6q2, que onde se
localiza o gene da cadena 2 (LAMA2). Recentemente, definiramse vrias mutaes neste gene que provocam a doena. A sua
manifestao mais precoce a dum sndrome de criana hipotnica sendo a causa mais frequente de origem muscular. Na nossa
amostra representa 40% dos casos com diagnstico de DMC, associa-se a grande atraso motor, sem atingir a marcha e cognitivamente normal. Actualmente, podemos oferecer um diagnstico
pr-natal fivel, com tcnicas imuno-histoqumicas na vilosidade
corial. Concluso. A DMC merosina negativa compreende um
subgrupo de doentes com potencial pior prognstico dentro da
DMC clssica, pelo que conveniente o seu diagnstico precoce
atravs do estudo do estado da merosina, para fazer um seguimento atento destes doentes [REV NEUROL 1999; 28: 141-9].
Palavras chave. Distrofia muscular congnita. Laminina. Matriz
extracelular. Merosina.

REV NEUROL 1999; 28 (161): 141-149

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