Virus de las hepatitis

N. Cordeiro, R. Taroco, H. Chiaparelli

Actualizado por D. Ruchansky y V. Machado (2014)

INTRODUCCIN
La hepatitis viral es una enfermedad infecciosa del hgado causada por distintos virus, y
caracterizada por necrosis hepatocelular e inflamacin. El cuadro clnico y las lesiones histolgicas
producidas por los distintos agentes virales son prcticamente idnticos, pero existen diferencias en
el mecanismo de transmisin, el perodo de incubacin y la evolucin, sobre todo en los
marcadores serolgicos que permiten reconocer el agente responsable.
Se definen como hepatotropos primarios aquellos virus que tienen un tropismo especial por los
hepatocitos y por lo tanto, los infectan en forma preferencial lo cual no quiere decir que no
infecten otros tipos celulares; y se definen como hepatotropos secundarios aquellos virus que
infectan primariamente a otros tipos celulares pero que pueden, en el contexto de una infeccin
generalizada infectar los hepatocitos.
Tradicionalmente la hepatitis viral se dividi en dos tipos: la hepatitis A o infecciosa causada
por el virus de la hepatitis A, y la hepatitis srica causada por el virus de la hepatitis B. En el
transcurso de estos ltimos 40 aos se han identificado nuevos virus causantes de hepatitis en
forma primaria: el virus de la hepatitis delta (VHD), el virus de la hepatitis C responsable de la
hepatitis no A no B clsica transmitida por va parenteral (VHC), hepatitis no A no B epidmica
que se transmite por va entrica denominado virus de la hepatitis E (VHE).
Investigaciones recientes destinadas a la identificacin de nuevos virus causales de hepatitis
condujeron al descubrimiento de otros candidatos potenciales, el virus de la hepatitis F el cual hasta
el momento no ha sido comprobado como tal; el virus C de la hepatitis GB (HGBVC) y el virus de
la hepatitis G, ambos terminaron siendo el mismo agente con algunas pequeas diferencias
genmicas que se detallan ms adelante.
Se conocen muchos virus (hepatotropos secundarios) capaces de infectar el hgado e inducir un
sndrome similar a la hepatitis, pero ello ocurre en el contexto de una patologa ms generalizada.
Como por ejemplo virus de Epstein Barr, Citomegalovirus (CMV), y Herpes simple. Algunos
agentes infecciosos no virales tambin pueden causar inflamacin heptica, infecciones bacterianas
como la neumona neumoccica y la infeccin por Leptospiras tambin.

MANIFESTACIONES CLNICAS Y DE LABORATORIO

Sin ser el objetivo de este captulo entrar en profundidad en lo que tiene que ver con las
manifestaciones clnicas de las hepatitis (a las cuales haremos referencia cuando se cite cada tipo
viral) existen algunos conceptos que queremos remarcar.
Cuando hablamos de hepatitis aguda estamos haciendo referencia temporal de una inflamacin
aguda (definida histolgicamente) que ocurre en el parnquima heptico y que puede corresponder
a una variedad de etiologas (txicas, farmacolgicas, autoinmunes, bacterianas, virales, etc.).

Indudablemente, al igual que en las hepatitis crnicas la etiologa viral es la ms frecuente.

Haciendo referencia a los virus de las hepatitis todos estos son agentes potenciales de hepatitis
aguda.
La hepatitis aguda de etiologa viral abarca desde una enfermedad asintomtica hasta una
insuficiencia heptica fulminante. Se divide en cuatro estadios clnicos: perodo de incubacin, fase
preictrica, fase ictrica y perodo de convalecencia. No siempre se cumplen todas estas etapas.
Durante el perodo de incubacin los pacientes permanecen asintomticos. La fase de mxima
infectividad tiene lugar durante los ltimos das asintomticos del perodo de incubacin y los
primeros das de sintomatologa aguda.
Los primeros sntomas son inespecficos: malestar general, anorexia, nuseas, vmitos y dolor de
tipo gravativo en el hipocondrio derecho. Estos sntomas pertenecen a la fase preictrica, y
generalmente duran entre 3 y 10 das. Luego la enfermedad ingresa en la fase ictrica sealada por
la instalacin de la ictericia; acompandose de grados variables de coluria (evidencia la presencia
de bilirrubina directa en la orina), y grados variables de hipocolia (no constituyendo generalmente
una acolia franca como ocurre en las ictericias fras obstructivas). La ictericia se observa en un 2050% de los casos de todas las hepatitis. En aquellos casos en los que no se observa ictericia igual se
ven alteraciones del funcional y enzimograma heptico, con invariablemente un aumento de la
bilirrubina. El prurito puede acompaar a la ictericia o incluso precederla.
Pueden aparecer diferentes manifestaciones clnicas como la poliartritis nodosa asociada al
VHB, la glomerulonefritis asociada al VHB y al VHC, etc. Un 10% de los pacientes con hepatitis
aguda, sobre todo los casos de infeccin por VHB, desarrollan un sndrome parecido a la
enfermedad del suero caracterizado por fiebre, erupcin cutnea y artralgias, atribuible a los
inmunocomplejos circulantes. Tambin pueden estar presentes el fenmeno de Reynaud, la
crioglobulinemia mixta, la formacin de ampollas o el eritema nudoso.
La fiebre acompaa las etapas iniciales y rara vez persiste durante la fase ictrica. Las
manifestaciones en el examen fsico son en general escasas. La ictericia se detecta en general cuando
el nivel de bilirrubina en sangre es mayor de 2,5-3,5 mg/dl y se aprecia con mayor claridad en las
esclerticas o la regin sublingual. Pueden aparecer lesiones de rascado debido al prurito intenso.
La palpacin abdominal puede revelar una ligera hepatomegalia congestiva dolorosa.
Las hepatitis crnicas tambin responden a una gran variedad de etiologas (txicas,
autoinmunitarias, virales, hereditarias, etc.). Tiempo atrs la hepatitis crnica se defina
sencillamente como el aumento de las alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa
(AST) o de ambas, por ms de 6 meses. De acuerdo con esta definicin, un paciente con un nivel
srico normal de estas enzimas no padece hepatitis crnica ni corre riesgos de complicaciones a
largo plazo. Se sabe que ciertos virus como el VHC y el VHB, casi nunca son erradicados por
completo del hgado, an cuando los niveles sricos de las transaminasas hepticas se normalicen y
no se aprecien partculas virales circulantes. Es por este y otros motivos, que la clasificacin en
hepatitis crnica dado por un factor temporal ha cado en desuso.
En general el diagnstico de hepatitis crnica se asocia con implicancias clnicas, dado que la
afeccin puede conducir a una cirrosis y a otros trastornos graves, si los pacientes no son
controlados. Por lo antedicho, se ha establecido una nueva clasificacin de las mismas, basada en
una combinacin de variables clnicas, serolgicas e histolgicas. Esta clasificacin de las hepatitis se
basa en su causa, su actividad histolgica o grado (de acuerdo a la actividad necrtica e inflamatoria
segn la biopsia) y en su grado de progresin o estadio, este ltimo basado fundamentalmente en el
grado de fibrosis (grado 0: ausencia de fibrosis; grado 1: fibrosis leve; grado 2: fibrosis moderada;
grado 3: fibrosis intensa; grado 4: cirrosis).

Esta clasificacin es una clasificacin clnico-histolgica y no hace referencia a la presencia o

ausencia de los virus, replicacin o no de aquellos virus capaces de dar lugar a hepatitis crnicas (ver
cuadro 27.1).
Dentro de los virus hepatotropos primarios causantes de hepatitis viral crnica se encuentran:
VHB y VHC. Si bien el VHD requiere de antgenos de superficie del VHB para infectar, este
tambin se asocia a hepatitis crnica. En el caso del virus de la hepatitis G (VHG) y el Torque Teno
Virus (TTV), la situacin permanece en estudio. No existe ningn hallazgo clnico que permita
diferenciar entre una infeccin crnica por hepatitis B u otros agentes virales. En general la
infeccin persistente por el VHB u otro virus es asintomtica, pero un nmero significativo de
pacientes con infeccin crnica por VHB finalmente desarrollan cirrosis.
La hepatitis fulminante es la forma ms grave de presentacin de la hepatitis. Se define como
una insuficiencia heptica aguda severa asociada a encefalopata heptica en el transcurso de las 8
semanas posteriores a la fase ictrica. Se define como insuficiencia heptica de instalacin tarda a
la que aparece en el transcurso de 8 a 12 semanas luego de la fase ictrica. El 75% de los casos de
hepatitis fulminante se deben a hepatitis viral, y de stas el VHB es responsable del 30-60% de los
casos en diferentes regiones, aunque en nuestro medio la asociacin ms frecuente es por VHA. En
un 30% de estos casos la serologa tambin es positiva para el VHD y padeceran una coinfeccin.
El VHC no ha sido implicado por s solo a hepatitis fulminante, sino como co-factor en pacientes
infectados por el VHB. Menos del 1% de los casos de infeccin por VHB evolucionan a hepatitis
fulminante.
La hepatitis fulminante puede instalarse en cualquier fase de la enfermedad. El desarrollo de una
hepatitis fulminante es anunciado por signos de encefalopata heptica como letargo, somnolencia,
confusin, trastornos de la memoria, estupor y coma. Pueden presentarse severos trastornos de la
coagulacin por sntesis inadecuada, con presencia de grandes sangrados. Una manifestacin tpica
es la presencia de asterixis.
Cuadro 27.1. Correlacin entre la nomenclatura antigua y actual de la hepatitis crnica(* Infiltrado inflamatorio
de clulas mononucleares limitado al interior del espacio porta. Hay indicios de actividad regenerativa heptica
como una distribucin en empedrado de los hepatocitos. Hay una leve fibrosis y no hay cirrosis; ** Focos de
necrosis e inflamacin en el lobulillo heptico; *** Necrosis heptica mantenida, inflamacin portal y periportal as
como fibrosis. El infiltrado mononuclear se extiende al lobulillo heptico).
Clasificacin antigua

Clasificacin Actual
Grado (actividad)

Estadio (fibrosis)

Hepatitis crnica persistente

Mnima o leve

Ninguna o leve

Hepatitis crnica lobulillar

Leve o moderada
Leve, moderada o
grave

Leve

Hepatitis crnica activa

Leve moderada o grave

Hallazgos en el laboratorio
El diagnstico del agente etiolgico especfico de las hepatitis virales depende sobre todo de las
pruebas serolgicas que sern comentados al igual que otros mtodos de estudio con cada virus. A
nivel del laboratorio general el rasgo ms distintivo de las hepatitis agudas es el notable aumento de
las aminotransferasas hepticas, la AST o transaminasa glutmico oxalactica (TGO), y la ALT o
transaminasa glutmico pirvica (TGP). Estas se elevan hasta valores 8 veces superiores al valor
normal, en el momento que se instala la ictericia. Los niveles de AST y ALT comienzan a elevarse
durante la ltima fase del perodo de incubacin, continan aumentando durante la fase preictrica
y alcanzan un pico en un estadio temprano de la fase ictrica. La fosfatasa alcalina al igual que la

lactato deshidrogenasa (LDH) se encuentran levemente aumentadas. Los niveles de bilirrubina se

encuentran invariablemente elevados sin alterar la relacin entre ambas (no hay predominio franco
de una sobre la otra). El recuento de leucocitos es normal o levemente disminuido pudiendo
observarse una linfocitosis leve. El recuento plaquetario en general es normal, y el tiempo de
protrombina tambin es normal. Aunque en pacientes con hepatitis severa se detectan niveles
elevados de ALT, los niveles altos no se correlacionan necesariamente con una evolucin adversa.
La presencia de un tiempo de protrombina alargado debe orientar hacia la posibilidad de una
necrosis heptica ms severa, que puede evolucionar hacia una hepatitis fulminante. Este es un
signo de mal pronstico. En la hepatitis fulminante puede verse alterado el recuento plaquetario y
puede sobrevenir una coagulacin intravascular diseminada (CID). El aumento de las
transaminasas es en general muy importante en aquellas hepatitis severas. En el caso de la hepatitis
fulminante puede suceder que las transaminasas estn francamente disminuidas. Esto no nos debe
confundir, y en presencia del contexto clnico de una hepatitis fulminante esto nos habla de la
extensin y gravedad de la lesin heptica. La gamma glutamil transpeptidasa (-GT) persiste en
general muy elevada como un elemento de colestasis heptica. La colinesterasa se presenta en
niveles extremadamente bajos.
En general, cuando la infeccin se asocia con hepatitis crnica persistente, los pacientes tienen
un buen estado general y presentan elevaciones persistentes o recurrentes de AST y ALT, sin
ictericia. Es comn la hepatomegalia leve y en ocasiones hay esplenomegalia. En algunos casos el
seguimiento a largo plazo no muestra evidencia de progresin y en algunos casos hay resolucin
completa. Rara vez hay desaparicin tarda del antgeno S de la hepatitis B (HBsAg). Los pacientes
con hepatitis crnica activa pueden presentar ictericia crnica, episodios intermitentes de ictericia,
o esta puede no estar presente en la evolucin de la enfermedad. Por lo general estos episodios se
asocian con elevaciones significativas de las transaminasas. Debemos tener siempre presente que la
definicin de la hepatitis crnica activa es histolgica. El pronstico de los pacientes es variable. En
algunos pacientes con hepatitis crnica activa la progresin hacia la insuficiencia heptica y la
muerte se produce antes de que pase un ao.

VIRUS DE LA HEPATITIS A
La hepatitis por virus A, otrora denominada hepatitis infecciosa, constituye un problema de salud
pblica mundial, siendo la ms frecuente de las hepatitis virales tanto en pases en desarrollo como
en pases desarrollados, mostrando un aumento de la incidencia a medida que aumenta la edad de
la poblacin. Se estima que la incidencia anual a nivel mundial excede los 1,4 millones de casos,
resultando en un enorme costo tanto en cuidado mdico como en prdida de productividad.
La identificacin del virus causante de esta enfermedad infecciosa no pudo realizarse sino hasta
principios de la dcada de 1970 mediante el uso de la microscopa electrnica. A partir de entonces
intensos trabajos se han desarrollado con este virus, logrndose el cultivo, clonado y finalmente la
secuenciacin nucleotdica completa de su genoma.

Taxonoma y clasificacin
El virus de la hepatitis A (VHA) pertenece a la familia Picornaviridae que incluye a los enterovirus y a
los rinovirus humanos. Anteriormente se lo clasificaba como enterovirus 72, pero la posterior
determinacin de su secuencia nucleotdica y aminoacdica y su mayor resistencia a la inactivacin
trmica, resultaron en la reclasificacin de este agente infeccioso dentro de un nuevo grupo/gnero:
Heparnavirus.

Caractersticas estructurales
Al igual que el resto de los picornavirus, el VHA es un virus esfrico, desnudo y presenta una
nucleocpside icosadrica de 27-30 nm, constituida por 3 polipptidos de gran tamao VP1, VP2,
VP3 y otra protena de menor tamao VP4, si bien su presencia no ha sido demostrada de manera
fehaciente. VP1 es la que se encuentra en mayor proporcin en la superficie del virin. Tambin se
puede detectar un pptido VP0 que es el precursor de la VP4 y la VP2 en especial en los viriones
inmaduros.
Las partculas virales parecen ensamblarse como precursores pentamricos, en donde 12
pentmeros se uniran, en un proceso dependiente de su concentracin para formar partculas
vacas. Entonces la cpside viral estara formada por 60 capsmeros.
Genoma
El genoma de VHA consiste en ARN simple de cadena lineal, de polaridad positiva. Posee una
protena denominada VPg unida mediante un residuo de tirosina a su extremo 5. Este ARN tiene
una longitud de aproximadamente 7500 nucletidos (cepa HM 175). Contiene un nico marco
abierto de lectura (ORF) de 6.681 nucletidos que codifica para una poliprotena de 2.227 residuos
aminoacdicos. Esta poliprotena sufre un clivaje postraduccional, mediado por una proteasa viral,
para dar lugar a protenas estructurales y no estructurales. Se distinguen as en el genoma 3
regiones: un extremo 5 no codificante (5 NTR) que no presenta cap, encontrndose en su lugar
una protena pequea denominada VPg; en segundo lugar el marco abierto de lectura
anteriormente mencionado; y en tercer lugar el extremo 3 no codificante (3 NTR) de 63
nucletidos que se continan por una cola poli A (ver figura 27.1).
Figura 27.1. Organizacin del ARN genmico del virus de hepatitis A. La protena VPg unida en forma covalente
(extremo 5) comienza el codn a 0,73 kb, y una cadena poli(A) en el extremo 3. El virus de hepatitis A est
compuesto por cuatro polipptidos de la cpside codificadas en la regin P1. Estas protenas se indican como
protenas del virin (VP1, VP2, VP3 y VP4). Las protenas no estructurales se codifican en las regiones P2 y P3.

Replicacin viral
El ciclo de infeccin celular comienza con la adsorcin de la partcula viral a los receptores de
membrana en clulas permisivas (aparentemente una protena similar a mucina) en un proceso
calcio dependiente. Los procesos de penetracin y denudamiento no se conocen con claridad. Una
vez en el interior celular, el genoma viral es traducido por los ribosomas celulares dando lugar a la
poliprotena; mediante clivajes posteriores sta da lugar a distintas protenas, entre ellas la proteasa
que acta en este proceso, al precursor de la VPg (necesaria para el comienzo de la sntesis de nuevo
ARN y para la encapsidacin de los genomas hijos) y la ARN polimerasa ARN dependiente
encargada de copiar el ARN de polaridad positiva en un ARN molde de polaridad negativa. Este
ltimo servir como molde para la sntesis de genomas hijos ARN de polaridad positiva. A
diferencia de otros picornavirus, la salida de los viriones de la clula no es por histlisis. El
resultado de la replicacin del VHA usualmente no produce lisis celular, nicamente acmulos
citoplasmticos en vesculas y membranas como cambios visibles en la estructura celular. Todo el
proceso puede durar entre 5 y 10 horas.
Variabilidad antignica
Las tres protenas mayores que forman la cpside del VHA poseen sitios antignicos
inmunodominantes que estn altamente conservados en todas las cepas humanas. El VHA tiene un
solo serotipo y no reacciona de manera cruzada con anticuerpos especficos para enterovirus. Las
cepas humanas sin embargo pueden agruparse en los genotipos IA, IB, II y III en base a diferencias
en la secuencia nucleotdica de la regin P1 del genoma.

Resistencia a los agentes fsicos y qumicos

El VHA es ms resistente al calor que otros picornavirus, siendo todava infeccioso luego de ser
sometido a 60C durante 10-12 horas. Al tratarse de un virus desnudo no presenta lpidos en su
estructura y por lo tanto ser resistente a aquellos agentes usados para inactivar virus envueltos
(solventes). As, es estable al tratamiento con ter, cloroformo, cido (es resistente a extremos de
pH, mantenindose estable a pH 3 y requirindose un pH superior a 10 para inactivarlo). La
inactivacin total de la partcula viral se da casi de inmediato a temperaturas superiores a los 90C.
La actividad viral se inhibe por ebullicin durante 5 minutos, con formalina a altas concentraciones
y por radiacin ultravioleta (UV). Por otro lado a 4 C permanece estable durante semanas a meses,
mientras que conservado de 20 a 70C mantiene su infectividad por aos. Se inactiva por la
esterilizacin con autoclave (121C durante 20 minutos), y la exposicin al cloro durante 15
minutos en concentraciones de 10,5-2,5 mg/l.
La capacidad de los virus para sobrevivir a temperaturas relativamente altas y a la inactivacin
con solvente remarca los requisitos de un cuidado meticuloso cuando se manipula materia fecal en
el contexto hospitalario o de laboratorio, y de la desinfeccin de las superficies potencialmente
contaminadas.

Epidemiologa
El VHA causa enfermedad en humanos, chimpancs, y primates inferiores. La hepatitis A es una
enfermedad aguda autolimitada que rara vez provoca la muerte. A pesar de lo antedicho, se han
comunicado casos de recidivas y colestasis de instalacin en la fase aguda tarda y de varios meses de
duracin. Estas dos variantes son inusuales y generalmente benignas. La tasa de mortalidad

asociada a la hepatitis A ictrica es de 2 casos. Nunca evoluciona a una hepatitis crnica ni

hacia estado de portador.
La hepatitis a virus A es endmica en todo el mundo y se caracteriza por presentarse de modo
epidmico o en forma de brotes aislados. Se transmite de manera predominante por va fecal-oral,
es altamente contagiosa y se transmite con rapidez a los contactos ntimos. Los casos se presentan
usualmente durante el perodo otoo-invierno asociado a su forma de transmisin. Al propagarse
por va fecal-oral la epidemiologa de este virus se relaciona directamente con las condiciones
higinicas de la poblacin, el acceso de la misma a una fuente de agua potable limpia y las
condiciones de saneamiento. Su diseminacin est dada por la eliminacin de partculas virales en
la materia fecal de individuos infectados durante la ltima etapa del perodo de incubacin. El pico
de liberacin viral en heces se da generalmente entre los 5 y 10 das previos al comienzo de los
sntomas clnicos de la enfermedad, extendindose hasta una semana despus de aparecida la
ictericia o del aumento en el nivel de las transaminasas. Este perodo es el de mayor contagio y no
se evidencia sino hasta la aparicin de los sntomas.
Las vas de transmisin son de persona a persona y relacionados con brotes por alimentos y
aguas contaminadas, con menos frecuencia se detecta transmisin en usuarios de drogas
inyectables. En ocasiones las guarderas son origen de brotes epidmicos sobre todo cuando
albergan nios que an utilizan paales. La transmisin parenteral es francamente inusual.
El perodo de incubacin no depende de la va de transmisin, y dura aproximadamente entre 2
a 7 semanas con una media de 4 semanas. Un 60-70% de los pacientes son asintomticos cuando la
infeccin se produce en los primeros aos de vida; sin embargo en adolescentes y en adultos
jvenes, el 90% o ms son formas ictricas y con sintomatologa importante. Menos del 1% de los
infectados por VHA puede sufrir una hepatitis fulminante, (totalizando un 5-10% de todas las
causadas por virus hepatotropos). Un 60% de los pacientes con hepatitis fulminante se recuperan
sin sufrir un trasplante heptico.
La poblacin de pases con condiciones higinicas y sanitarias inadecuadas se infecta durante los
primeros aos de vida, convirtindose as en una enfermedad de la primera y segunda infancia o
adolescencia, y rara vez en adultos, por lo que en estas comunidades la prevalencia de anticuerpos
en adultos es superior al 90%. En pases desarrollados el panorama es distinto, la infeccin deja de
ser frecuente en la infancia, pasando a ser espordica para todos los grupos etarios. En estos pases,
conforme disminuye la infeccin subclnica en la infancia surge una poblacin de adultos
predispuestos a la enfermedad. Parte de la importancia de dicho suceso radica en que la
enfermedad es clnicamente ms evidente en adultos, adems de ser ms grave con una mayor tasa
de morbimortalidad. El factor ms importante relacionado a la severidad de la enfermedad es la
edad del paciente al momento de la infeccin.
En nuestro pas la enfermedad es endemo-epidmica y su prevalencia ha cambiado en los
ltimos aos. En Montevideo la infeccin por virus de hepatitis A muestra una prevalencia
intermedia, con variaciones en relacin a la edad y las condiciones sanitarias, y dentro del grupo de
los manipuladores de alimentos es mayor que en la poblacin global.

Patogenia
El virus es resistente al cido, y probablemente pase al estmago, se replique en menor cantidad en
el intestino y luego es transportado hacia el hgado, sitio ms importante de replicacin. Se elimina
a partir de las clulas infectadas del hgado a travs de los sinusoides hepticos y los canalculos,
pasa al intestino y se excreta en las heces. Como se mencion anteriormente la progenie viral
emerge de los hepatocitos sin causar lisis celular, de manera que la citopatologa sera ms una

consecuencia de la respuesta inmune del husped, fundamentalmente la respuesta inmune celular,

que la inducida por el virus en s.
La presencia de grandes cantidades de partculas virales en los hepatocitos antes de inicio de la
hepatitis tambin est en contra de un efecto citoptico directo importante del VHA.
En los estudios humanos se encontr que los linfocitos de los pacientes convalecientes
producan efectos citotxicos contra lneas celulares infectadas por el VHA, y que los clones de
clulas T CD8+ mostraban actividad citotxica contra los fibroblastos autlogos infectados por
VHA. Estos hallazgos son compatibles con la hiptesis de que los linfocitos T CD8+ median el
dao celular heptico. Adems las clulas natural killer (NK) mostraron ser capaces de lisar las
clulas en cultivos de tejidos infectados por VHA.
Los anticuerpos circulantes probablemente sean ms importantes en la limitacin de la
diseminacin del virus a las clulas hepticas no infectadas y otros rganos.

Respuesta inmune
Desde el momento en que aparecen los sntomas puede detectarse anticuerpos (Ac) clase
inmunoglobulina M (IgM) circulantes, persistiendo en sangre por varios meses (rara vez persisten
ms de 6 a 12 meses). En la fase de convalecencia la aparicin de IgG (y en menor medida de la
IgA) se da poco tiempo despus de iniciada la enfermedad y generalmente persisten de por vida.
Estos ltimos tienen actividad neutralizante y protectora frente a una posible reinfeccin.
Como se dijo anteriormente, la respuesta inmune del husped es la que contribuye en mayor
medida a la patognesis de la enfermedad. La respuesta celular es el principal mecanismo
involucrado en la patologa heptica, en donde linfocitos T citotxicos CD8+ y clulas NK
actuaran eliminando a aquellos hepatocitos infectados. La respuesta inmune humoral tambin
juega un papel en el dao heptico ya que la unin de anticuerpos a clulas infectadas
desencadenara el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). El
examen de pacientes con infeccin aguda por VHA en bsqueda de la presencia de citoquinas,
mostr niveles elevados en suero de interleuquina 1a y 1p, interleuquina 6 (IL 6) y factor de
necrosis tumoral (TNF), lo que sugiere que estos mediadores qumicos puedan estar asociados a
la enfermedad y tener algn rol en el dao heptico. Se ha demostrado tambin la presencia en
suero de inmunocomplejos IgM-antgenos e IgG-antgenos, siendo los primeros los ms abundantes.
Diagnstico
El diagnstico puede hacerse por mtodos directos o indirectos. Los directos se basan en la
deteccin del virus en heces. La eliminacin de virus ocurre muy tempranamente en un perodo
bastante anterior a la aparicin de los sntomas (cuando estn presentes), por lo que las
posibilidades de xito con esta alternativa son pocas. Los mtodos empleados para la deteccin de
VHA en heces fueron entre otros, la inmunomicroscopa electrnica, usando tcnicas ms
difundidas como radioinmunoanlisis (RIA) y Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA) de doble
sandwich. En los laboratorios de investigacin se han utilizado tcnicas diagnsticas basadas en
estudios moleculares, que incluyen la hibridacin y en especial la Polymerase Chain Reaction (PCR)
cuando se requiere una prueba muy sensible para la presencia del VHA. La retrotranscripcin-PCR
(RT-PCR) ha demostrado ser una tcnica til para la identificacin de VHA a partir de muestras
clnicas, siendo muy especfica.
Se ha intentado cultivar el virus en lneas celulares establecidas para el diagnstico, pero ha
resultado poco prctico debido al enorme tiempo necesario para detectar la presencia del VHA en
tales cultivos celulares y a sus elevados costos.

El otro enfoque para el diagnstico de VHA es la serologa, que representa los mtodos
indirectos y actualmente el mtodo apropiado para la confirmacin del diagnstico. Mediante la
deteccin por EIA de anticuerpos IgM especficos se puede determinar eficazmente una infeccin
reciente. A los 15-20 das de comenzados los sntomas se elevan tambin los ttulos de anticuerpos
IgG que permanecen detectables prcticamente de por vida, transformndose as en una cicatriz
inmunolgica de la infeccin (ver figura 27.2).
En raras ocasiones est indicada la biopsia heptica. Mediante los estudios de
inmunofluorescencia, tincin con inmunoperoxidasa o por microscopa electrnica de cortes de
espesor delgado, se pueden detectar el antgeno de la hepatitis A y las partculas de VHA en el
citoplasma de las clulas infectadas.
Figura 27.2. Evolucin clnica, virolgica y serolgica de un caso tpico de hepatitis A. ( ALT: alanina
aminotransferasa)

Profilaxis
El control del VHA incluye la prevencin de la infeccin en grupos susceptibles, la prevencin o
atenuacin de la enfermedad en contactos de casos, y la prevencin y contencin de brotes.
MEDIDAS SANITARIAS

El fomento de las normas estrictas de higiene personal, el suministro de agua limpia para beber y
para el lavado, buenos sistemas de alcantarillado etc., resultan de suma importancia. Se deben
realizar las recomendaciones para una alimentacin adecuada a aquellas personas viajeras, en
especial el cuidado de verduras crudas y mariscos.
En el rea hospitalaria se recomienda el lavado de manos y la utilizacin de guantes frente a la
manipulacin de material potencialmente contaminado con materia fecal. Los pacientes requieren
solo aislamiento entrico. El personal hospitalario no tiene una prevalencia ms elevada de
anticuerpos contra el VHA que los sujetos control de caractersticas similares.

INMUNIZACIN PASIVA

La proteccin individual puede ser lograda en forma pasiva por la administracin de globulina
srica obtenida de un pool de IgG de un gran nmero de individuos con alto ttulo de Ac
neutralizantes. Todas las preparaciones de Ig contienen una concentracin suficiente de
anticuerpos anti-VHA para ser protectores.
Cuando se administra tras la exposicin o durante la fase inicial del perodo de incubacin,
previene la aparicin de hepatitis A clnicamente manifiesta. Su efectividad es mayor dentro de las
dos semanas de la exposicin. En algunos casos la Ig no aborta la infeccin, pero al atenuarla la
hace asintomtica. Como resultado se produce una inmunidad pasivo activa de larga duracin; sin
embargo actualmente se considera que esto es la excepcin y no la regla.
La Ig se recomienda en general para profilaxis postexposicin y tambin para los que no pueden
recibir la vacuna. Otra recomendacin la constituyen los nios menores de dos aos para quienes la
vacuna an no ha sido aprobada. No es necesario establecer una profilaxis para los contactos
ocasionales, en las personas mayores, ni en los portadores de anticuerpos anti-VHA en suero. En
general cuando se detectan los brotes epidmicos el perodo de incubacin suele estar demasiado
avanzado para que la Ig sea eficaz; sin embargo la profilaxis puede reducir la frecuencia de casos
secundarios. La Ig nunca fue exitosa para alterar la epidemiologa de la hepatitis en una comunidad
de riesgo elevado, dada la naturaleza transitoria de la proteccin, las tasas de cobertura y quizs, la
falta de inmunidad en gran parte de la poblacin. Se recomienda profilaxis a los viajeros a zonas
tropicales.
INMUNIZACIN ACTIVA

En cuanto a la inmunizacin activa se han diseado vacunas a virus atenuados, que se obtienen por
pasajes sucesivos del virus en cultivos celulares con prdida progresiva de la virulencia. Las vacunas
a virus atenuados estn basadas en las cepas CR326 y HM175.
El otro diseo de vacuna se logr con el cultivo del VHA y la posterior inactivacin con
formalina. Se ha demostrado que son inocuas, eficaces y que inducen una respuesta importante de
anticuerpos neutralizantes en forma rpida (en dos semanas ya se observa formacin de
anticuerpos). La vacuna contra la hepatitis A constituye el mtodo de eleccin para la
inmunoprofilaxis pre-exposicin. Otros grupos candidatos a recibir la vacuna son poblacin militar,
poblaciones con brotes epidmicos cclicos, cuidadores de primates, trabajadores de laboratorio
expuestos al virus, portadores de hepatopata crnica de diferentes etiologas, entre ellos los
portadores de hepatitis C, varones homosexuales, adictos a drogas intravenosas, viajeros, pacientes
con trastornos de la coagulacin que necesitan administraciones frecuentes de transfusin de
concentrados de factores de la coagulacin entre otros.
En nuestro pas desde marzo de 2008, se ha incorporado la vacuna contra Hepatitis A en el plan
nacional de vacunacin. Se debe dar a todos los nios a los 15 y 21 meses de edad.

VIRUS DE LA HEPATITIS B
Solo hasta los aos 60 fue descrito el virus B como uno de los agentes responsables de la hepatitis
srica. El virus presenta un estrecho rango de huspedes posiblemente restringido a los seres
humanos y algunos primates. Los seres humanos seran el nico reservorio conocido para nuevas
infecciones humanas, y son capaces de inducir persistencia de la infeccin con formas virales en el
hgado y sangre durante aos o de por vida. La infeccin persistente puede estar acompaada de

escasa enfermedad heptica o ninguna, pero es comn la hepatitis crnica persistente o activa. La
expectativa de vida de los pacientes infectados por el VHB se ve acortada por el riesgo significativo
de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular.

Taxonoma y clasificacin
El virus VHB pertenece a una familia de virus animales denominada Hepadnaviridae y es un
hepadnavirus junto a otros virus relacionados como el virus de la hepatitis de la marmota, el de la
hepatitis de la ardilla terrera y el de la hepatitis del pato de Pekn. Todos ellos son virus ADN
hepatotrpicos. El VHB es el nico que infecta al hombre. Estos virus tienen un moderado rango
de hospederos, tropismo por los hepatocitos y la produccin in vivo en los hepatocitos de gran
cantidad de envolturas virales no infecciosas (secretadas a la circulacin) y partculas virales
infecciosas.
Caractersticas estructurales
Es un virus de forma esfrica de 42 nm de dimetro (partcula de Dane). Posee una envoltura de 7
nm de espesor que contiene las protenas que forman el antgeno S (o antgeno Australia, HBsAg),
y glucoprotenas y lpidos celulares. Dentro de la cubierta encontramos la ncleo-cpside de 28 nm
de dimetro que forma el antgeno del core de la hepatitis B, HBcAg. En el interior de sta se sita
el genoma y una enzimas con actividad ADN polimerasa (incluida transcriptasa inversa) y con
actividad proteinquinasa (ver figura 27.3).
El HBsAg est representado por tres polipptidos codificados por VHB designados grande,
mediano y pequeo, y por lpidos derivados del husped. La protena pequea est codificada por
la regin S del gen S, la protena mediana est codificada por las regiones pre-S2 y S del gen S, y la
protena grande est codificada por las regiones pre-S1 +, pre-S2 y S del gen S del genoma del VHB.
Las glucoprotenas del HBsAg contienen un determinante especfico de grupo (a) y determinantes
tipo-especficos (d o y, w o r), habindose identificado los subtipos: adw, adr, ayw y ayr,
tiles como marcadores epidemiolgicos. Estos subtipos estn distribuidos geogrficamente
alrededor del mundo, siendo el subtipo adw el que predomina en las Amricas. Tambin se ha
descrito heterogeneidad antignica del determinante w y determinantes adicionales como j, k, q,
etc. El determinante a puede generar inmunidad protectora contra virus de cualquier subtipo, y los
determinantes de subtipo parecen generar proteccin especfica de subtipo.
La nucleocpside consiste en 180 monmeros de protenas arreglados en forma icosadrica.
Estn codificados por el gen C (central o de la nucleocpside). Cuando los polipptidos se
ensamblan formando el core se manifiesta la especificidad de antgeno, HBcAg. Una forma
truncada de esta protena posee especificidad de antgeno e (HBeAg). El marco de lectura del gen
C incluye una regin pre-C. Cuando se inicia la traduccin a partir de esta regin se secreta el
polipptido truncado con especificidad HBeAg. ste a diferencia del HBcAg se encuentra en forma
soluble y es un indicador de replicacin viral.
Tambin se observan otras entidades morfolgicas en varias proporciones. Las formas ms
numerosas son las partculas esfricas pleomrficas, no infecciosas con un dimetro que vara entre
17-25 nm; se ven tambin formas tubulares o filamentosas de varios largos pero con dimetros
similares a los de las partculas pequeas. Estas partculas son producto de la sntesis en exceso de la
cubierta o envoltura.

Figura 27.3. Esquema de la estructura del VHB.

Genoma viral
Est compuesto por una pequea molcula de ADN de doble cadena incompleta de 3,2 kb. La
cadena de polaridad negativa es la completa, circular pero no cerrada, con un polipptido covalente
en el extremo 5 que probablemente funcione como primer. La cadena corta, incompleta, de
polaridad positiva tiene una longitud variable (15-60% de la cadena negativa). El extremo 3 de la
cadena negativa tiene una ADN polimerasa capaz de completarla, formando un ADN circular de
doble cadena completa en el inicio del ciclo de replicacin.
La cadena negativa es la que posee la totalidad de la informacin gentica. Posee cuatro marcos
abiertos de lectura (MAL): S, C, P y X, cada uno de los cuales codifica la sntesis de una protena
vrica distinta: HBsAg, HBcAg, ADN polimerasa y la protena X, que interviene en el proceso de
replicacin del virus. Estas regiones del ADN se superponen parcialmente entre s, de manera que
la cadena es leda una vez y media. Esta caracterstica permite incrementar la capacidad codificante
del ADN viral ms pequeo conocido que infecta a mamferos.
El ADN de VHB se encuentra en los hepatocitos no solo en las formas episomales, sino tambin
integrados al ADN celular. Se desconoce si esta integracin ocurre en todas o solo en algunas
clulas infectadas y si el ADN viral se encuentra en muchos sectores del ADN celular. La
integracin del ADN viral al ADN celular interrumpe el genoma viral por lo que no se produce
replicacin viral a partir de las secuencias integradas en clulas hepticas infectadas. Por lo tanto la
integracin no forma parte del proceso de replicacin viral como ocurre en los retrovirus. Sin
embargo se pueden expresar algunos genes virales, habitualmente el gen del antgeno de superficie.
Figura 27.4. Representacin
esquemtica del genoma del
VHB.

Protenas virales
Los cuatro MAL que codifican protenas virales son traducidos en siete protenas, cuatro de ellas
son los antgenos que produciran la respuesta inmune en el individuo infectado:
Ag de superficie-HBsAg: protena estructural, es una asociacin de tres protenas: grande,
mediana y pequea, mencionadas anteriormente, e inmersas en una bicapa lipdica. La
protena pequea es la que se encuentra en mayor cantidad, llevando la seal necesaria
para el ensamblaje de las protenas grande y mediana. Se piensa que la protena grande
lleva el sitio de unin para los receptores celulares.
Ag del core-HBcAg: el MAL del core codifica para dos protenas: la de la cpside viral-Ag
del core, y el Ag del core-HBcAg: el MAL del core codifica para dos protenas: la de la
cpside viral-Ag del core, y el
Ag e-HBeAg: los anti-HBe se hallan en aquellos pacientes cuya sntesis viral es reducida o
incompleta. La persistencia en sangre de HBeAg en una hepatitis viral aguda esta asociada
con un aumento de riesgo de hepatitis crnica o cirrosis.
El MAL de la polimerasa codifica una protena, la transcriptasa reversa viral, este polipptido tiene por lo menos cuatro actividades enzimticas requeridas para la sntesis del ADN
genmico.
Protena X: se la asocia a una funcin reguladora: transactivador de varios promotores, y ha
demostrado capacidad transformante en cultivos celulares, por lo que se la ha relacionado con la
gnesis del hepatocarcinoma.
Replicacin
El ciclo replicativo comienza con la adsorcin y entrada del virus a la clula. Se han descrito dos
mecanismos relacionados con receptores celulares: uno asociado a la protena media del HBsAg que
tiene la capacidad de ligar albmina humana polimerizada, sta actuara como puente en la
utilizacin de los receptores de albmina del hepatocito. El otro mecanismo relaciona a la protena
grande de HBsAg con la capacidad de utilizar los receptores para IgA presentes en el hepatocito, ya
que su estructura molecular es similar. Una vez que el virus se ha adsorbido a la clula debe entrar
en ella, para esto son varios los mecanismos propuestos: fusin de la cubierta viral con la membrana
plasmtica, lo cual permitira una entrada directa de la nucleocpside, o endocitosis del virin y
fusin de membranas entre la cubierta viral y la membrana endosomal.
Una vez dentro de la clula la nucleocpside debe desnudarse para permitir que el ADN viral
ingrese al ncleo.
La transcripcin la realiza la RNA polimerasa II del husped que produce dos clases de ARN
virales: los RNA subgenmicos que codifican para las protenas virales de envoltura y los ARN
genmicos, que son bifuncionales: sirven como mensajeros para las protenas del core y de la
polimerasa viral; y adems son el templado de la transcripcin reversa. Estos ARN luego son
transportados al citoplasma donde sern traducidos.
El ARN genmico es encapsidado en partculas de nucleocpside viral junto con la polimerasa.
Esta encapsidacin es altamente especfica, no encapsida ni ARN celular ni ARN subgenmicos
viral, slo el ARN genmico. Esta reaccin no solo requiere las protenas del core, sino tambin los
productos del gen P. Esto se ha comprobado con virus mutantes que al perder el gen P, producen
nucleocpsides vacas.
Una vez lograda la encapsidacin, el ARN genmico comienza su transcripcin inversa que dar
lugar a la cadena negativa de ADN. La sntesis de esta primera cadena utiliza como iniciador (o
primer) una protena, codificada por el gen P de la polimerasa viral. La segunda cadena de ADN

positiva, utiliza como molde o templado a la cadena negativa y como iniciador un pequeo ARN
derivado del extremo 5 del ARN genmico. No es necesaria la sntesis completa de la cadena
positiva de ADN para que la partcula se envuelva y se libere. Los viriones extracelulares contienen
en forma incompleta la cadena positiva de ADN, e inclusive hbridos ARN-ADN. Luego de la
sntesis del ADN viral, estas partculas core brotan del retculo endoplsmico adquiriendo la
cubierta de glicoprotenas. La partcula de Dane madura es secretada de la clula por los
mecanismos normales de transporte vesicular.
Se ha estudiado un camino alternativo: la partcula del core portando el ADN viral, en lugar de
envolverse y exportarse podra recomenzar el ciclo, aportando ADN viral en el ncleo aumentando
su concentracin. Se piensa que es un fenmeno que ocurre con cierta frecuencia en el hepatocito
infectado.
Las protenas estructurales de cubiertas, son sintetizadas en el retculo endoplsmico. Su
excrecin puede ser de dos formas: como pptidos glicosilados o como polipptidos sin glicosilar.
Los polipptidos pareceran autoensamblarse para formar las partculas de 22 nm sin otras
protenas virales ni celulares, stas reaccionan con la membrana del retculo y forman la envoltura
de las partculas vacas. Una vez formadas son excretadas muy rpidamente.

Formas virales en la sangre

Una de las caractersticas de la infeccin por el VHB es la produccin de grandes cantidades de
formas antignicas, en las infecciones agudas y en la mayora de las infecciones crnicas. El HBsAg
sigue siendo el indicador ms til de infeccin activa. Solo aparece en la sangre como componentes
de los viriones y las formas virales particuladas incompletas. La concentracin de formas virales
incompletas en suero suelen exceder en mucho las concentraciones de viriones completos o
partculas de Dane. En la sangre no se encuentra HBcAg. Como se mencion anteriormente, el
HBeAg proveniente del anterior, es soluble y es el que se encuentra en el suero del paciente.
Figura 27.5 Representacin esquemtica de las formas virales de VHB encontradas en la sangre de
pacientes infectado

Resistencia a agentes fsicos y qumicos

Es muy importante recordar que la infectividad del VHB permanece inalterada durante
6 meses a temperatura ambiente, 4 horas a 60C y 15 aos a 20C. El calor destruye el virus
rpidamente (a 100C por 15-29 minutos, a 121C por 15 minutos), tambin lo hacen agentes
qumicos como el hipoclorito de sodio (0,5% por 15-30 minutos), formol o glutaraldehdo (por ms
de 10 horas).
Epidemiologa
Es un virus de distribucin mundial, pero pueden diferenciarse zonas endmicas de alta
prevalencia: sudeste asitico, ciertas zonas de frica y en Sudamrica, la regin amaznica.
La principal va de transmisin es la parenteral (sangre o sus derivados). Se han establecido con
seguridad varias vas especficas de transmisin. El tiempo de incubacin es variable, de 6 semanas
hasta 6 meses. Sin duda las ms importantes son la transferencia percutnea y el contacto de las
membranas mucosas con sangre y quizs otros lquidos corporales por ejemplo saliva, adems de la
transmisin sexual, responsable del 30% de los casos. Adems son significativas la va oral y
perinatal; en zonas endmicas (madres con HBsAg positivo con HBeAg en el momento del parto)
donde se estima que tienen un 90% de probabilidades de transmitir la infeccin al neonato. Un
90% de los neonatos infectados evolucionan a una hepatitis crnica, cirrosis y tienen alta
probabilidad de desarrollar un carcinoma hepatocelular. La infeccin neonatal puede darse in tero
en el momento del parto; la presencia de HBsAg en la leche materna hace suponer que esta es
tambin una va de transmisin, pero dicha situacin permanece en estudio. No se han descrito
trastornos fetales por la infeccin VHB durante el embarazo, pero es fundamental conocer el estado
de infeccin en las embarazadas a trmino para evitar una infeccin perinatal.
La mayora de las infecciones primarias en poblaciones de alta endemia ocurren en edades
tempranas (10-50% de las infecciones persistentes son adquiridas en forma perinatal de madres
infectadas). Solo el 5-10% de las infecciones que ocurren en adultos se hacen persistentes. La
prevalencia de los portadores es mayor en hombres.
Uruguay est ubicado dentro de las reas de baja prevalencia, determinado por la deteccin del
HBsAg y anti-HBs.
Los grupos de mayor riesgo de infeccin para este virus son: los politransfundidos, los varones
que tienen sexo con varones, los usuarios de drogas intravenosas, los dializados y el personal de
salud.
Se ha detectado HBsAg en sangre, suero, saliva, semen, lgrimas, secreciones vaginales, sudor,
orina, etc., es decir todos aquellos lquidos corporales que en algn momento se encuentran en
contacto con la sangre.
Transcurso de la enfermedad y respuesta inmune
Una vez producida la infeccin, ya sea por va parenteral, sexual, oral o perinatal, el virus se
instalar en los hepatocitos dando lugar a una infeccin productiva. Como caracterstica se liberan
grandes cantidades de partculas virales vacas, no infectantes al torrente sanguneo. Es decir la
infeccin por el VHB determina no slo la produccin en el hgado de viriones completos, sino
tambin una gran produccin de partculas incompletas (con capacidad inmunognica pero no
infecciosa) constituidas exclusivamente por HBsAg y la liberacin a la sangre de un antgeno soluble
ligado al HBcAg, denominado HBeAg.

INFECCIN PRIMARIA AUTOLIMITADA

Despus de la infeccin por el VHB aparecen en la sangre durante el perodo de incubacin,

HBsAg, HBeAg, ADN del VHB y actividad ADN-polimerasa. Los ttulos de estos marcadores vricos
aumentan progresivamente hasta la aparicin de los sntomas y la elevacin de las transaminasas,
para luego decaer.
En este caso el HBsAg se detecta en forma transitoria siendo el primer indicador viral que
aparece en la sangre. La presencia de este antgeno se considera sinnimo de infeccin aguda. Se
pueden detectar luego de la primera o segunda semana luego de la exposicin. Las manifestaciones
clnicas aparecen en promedio 4 semanas despus de la aparicin de HBsAg. A medida que
disminuyen los sntomas, los ttulos de HBsAg disminuyen hasta ser indetectables en la mayora de
los pacientes asintomticos.
El HBeAg es otro indicador temprano de la infeccin. Aparece a los pocos das de la aparicin
del HBsAg y el ttulo forma un pico y luego declina en paralelo con el HBsAg. El HBeAg
desaparece justo antes de la desaparicin del HBsAg. En la mayora de los pacientes los anticuerpos
anti-HBe aparecen cuando ya no se detecta HBeAg o poco despus. Los anticuerpos anti-HBe
persisten 1-2 aos despus de la resolucin de la infeccin por VHB.
El tercer indicador viral en orden de aparicin son los viriones que contienen ADN y ADN
polimerasa. Estas partculas se detectan por su actividad ADN polimerasa o por hibridacin con
ADN viral, y se encuentran en la sangre de la mayora de los pacientes poco despus de la aparicin
de HBsAg. Su concentracin alcanza alto niveles durante el perodo de incubacin tarda y
desciende con el inicio de la hepatopata.
Un cuarto indicador de infeccin que aparece en casi todos los pacientes y en la mayora antes
del inicio de la lesin heptica, son los anticuerpos anti-HBc. Aparecen 3 a 5 semanas despus de la
aparicin de HBsAg en la sangre, y antes del inicio de la hepatitis clnicamente evidente o en forma
simultnea. Los anticuerpos anti-HBc se pueden detectar 5 a 6 aos despus de la infeccin aguda
en la mayora de los pacientes. Estos pueden ser de clase IgM o IgG. La de tipo IgM sugiere una
infeccin primaria en algn momento posterior al perodo temprano precedente; un ttulo elevado
de anti-HBc de tipo IgG sin IgM anti-HBc sugiere infeccin persistente.
Se ha demostrado la aparicin de anticuerpos anti-HBs durante la antigenemia. La
negativizacin del HBsAg constituye la primera evidencia de cese de la replicacin viral y resolucin
de la infeccin. Con la aparicin de anticuerpos anti-HBs, se tiene la certeza de resolucin e
inmunidad. Tambin se han detectado complejos inmunes HBsAg-anti-HBs. Sin embargo en la
mayora de los pacientes con infeccin por VHB autolimitada solo pueden detectarse anti-HBs
despus de que desaparece HBsAg de la sangre.
Los anticuerpos anti-HBs no se pueden detectar an con las pruebas ms sensibles en muchos
pacientes inmediatamente despus de que desaparece HBsAg. Esto puede ocurrir hasta en la mitad
de los pacientes con infecciones autolimitadas. De modo que existe un perodo despus de la
resolucin de una hepatitis B durante el cual no se detecta ninguno de los dos marcadores: perodo
ventana. Este se caracteriza porque los anticuerpos se encuentran formando inmunocomplejos (IC)
circulantes con el HBsAg que es producido en exceso, como se dijo anteriormente. Este perodo es
ms corto en los pacientes con depuracin ms rpida del HBsAg. En el 5-12% de las personas que
curan despus de una hepatitis B no se forman anti-HBs.
Cuando los anticuerpos anti-HBs son detectados, su ttulo aumenta lentamente durante la
recuperacin y puede seguir en ascenso hasta 6 a 12 meses despus de la desaparicin del HBsAg.
Estos anticuerpos pueden persistir varios aos despus de la infeccin por el VHB y est asociado
con proteccin contra la reinfeccin.

Esta forma de infeccin primaria autolimitada puede transcurrir sin la aparicin del HBsAg.
Esto puede deberse a la desaparicin muy precoz del antgeno, sin embargo la no aparicin de
HBsAg en ningn momento se ha comprobado que es una posibilidad. Los anticuerpos anti-HBs
aparecen por lo general 4-12 semanas despus de la exposicin a VHB. El HBcAg aparece en ttulos
menores (ver figura 27.6). La enfermedad suele ser en general asintomtica.
INFECCIN PERSISTENTE

En aproximadamente el 10-12% de los casos se produce una infeccin persistente (ver figura 27.7)
que dura aos. Esta proporcin aumenta en los pacientes con inmunodeficiencia natural (ancianos)
o adquirida (hemodilisis, portadores del Virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH).
Cuando la negativizacin del HBsAg no se produce en un perodo prolongado podemos
sospechar una hepatitis crnica. En estos pacientes la infeccin no se resuelve y el virus contina su
replicacin. Es muy probable que los pacientes que se mantienen ttulos positivos para HBsAg
durante dos semanas o ms despus de la infeccin primaria, permanezcan positivos
indefinidamente, en cuyo caso se los llama portadores crnicos de HBsAg.
Se pueden detectar viriones, actividad de ADN polimerasa, HBeAg o ADN viral en la sangre de
una fraccin significativa de pacientes con infeccin persistente. Casi todos los pacientes tienen
ttulos elevados de anti-HBc en sangre. Los niveles de este anticuerpo son significativamente
superiores durante la infeccin persistente comparados con las infecciones autolimitadas y pueden
ser detectados en forma indefinida en las infecciones persistentes.
Figura 27.6. Representacin esquemtica de los marcadores serolgicos virales en la sangre durante
una evolucin tpica de infeccin primaria por VHB autolimitada positiva para HBsAg

Se ha detectado HBeAg en el 25-50% de los pacientes con infeccin persistente y anti-HBe en

casi la totalidad del resto. Puede ocurrir que el anti-HBe se encuentra formando inmunocomplejos
con el HBeAg por lo que puede ser no detectado anticuerpo libre.

Los ensayos estndar para anti-HBs rara vez detectan este anticuerpo en suero de personas con
enfermedad persistente debido al gran exceso de antgeno. Algunos pacientes con infeccin
persistente que continan produciendo HBsAg no generan cantidades detectables de VHB
infeccioso y seran portadores de HBsAg sin ADN polimerasa viral o HBeAg detectables. Se
desconoce la fraccin de portadores de HBsAg sin virus infeccioso detectable. Los pacientes con
ADN polimerasa viral y HBeAg detectables en suero parecen ser muy contagiosos.
Existen unos pocos pacientes portadores de HBsAg sin viriones que contienen ADN y ADN
polimerasa o HBeAg detectables en la sangre; estos replican muy escasos virus completos, si acaso
replican alguno, y el nico gen viral expresado parece ser el gen que codifica para HBsAg en un
estado integrado. Muchos de estos pacientes pero no todos, parecen tener escasa o ninguna
hepatopata, y por lo tanto sintomatologa, siendo considerados portadores sanos.
Figura 27.7. Representacin esquemtica de los marcadores virales en sangre durante una evolucin
tpica por VHB con pasaje a la cronicidad,

La infeccin persistente puede estar

acompaada
de
sintomatologa
constituyendo una hepatitis crnica
activa. Pero para clasificar una hepatitis
crnica como activa es necesaria la
imagen histolgica que evidencie
inflamacin y necrosis.
Luego de meses o aos de iniciada la
infeccin persistente puede aparecer una
seroconversin dada por aparicin de
anticuerpos anti-HBe que se asocia con
mejora clnica, funcional e histolgica
(10-15% por ao). Esta situacin suele
preceder a la resolucin espontnea de la
infeccin, la que se acompaa en un 1% anual de la desaparicin del HBsAg y aparicin de
anticuerpos anti-HBs. Si bien existe un 20 - 30 % que pueden experimentar una reactivacin
espontnea con aumento de las enzimas hepticas y del ADN viral con o sin nueva aparicin del
HBeAg. Por ltimo, se han adjudicado a infeccin activa por VHB ciertos casos de hepatitis crnica
sin HBsAg detectable debido a los niveles altos y persistentes de anticuerpos anti-HBc.
INMUNIDAD PROTECTORA CONTRA LA INFECCIN

La presencia de anti-HBs parece aportar resistencia casi completa a la reinfeccin. Este anticuerpo
presenta sobre todo especificidad anti determinante de grupo (a). Se ha demostrado la proteccin
contra la reinfeccin contra el mismo subtipo as como tambin se han hallado segundas
infecciones e incluso por subtipos diferentes. En definitiva en anti-HBs protege contra la infeccin.
Se ha demostrado que los anticuerpos anti-HBc tambin protegen contra la infeccin en aquellos
pacientes que no tienen anticuerpos anti-HBs.

Patogenia
La infeccin persistente por VHB puede asociarse con un hgado normal o casi normal desde el
punto de vista histolgico y con una funcin heptica normal. Segn la histologa tambin puede
presentarse como una hepatitis persistente crnica o como una hepatitis crnica activa.
Con altas dosis infectantes de VHB se suelen observar perodos de incubacin ms breves y

hepatitis agudas ms graves que con bajas dosis infectantes.

La infeccin por VHB a muy corta edad se suele asociar con hepatitis inicial muy leve; lo que
sugiere que la edad es un factor determinante en el pronstico.
Ha sido difcil definir los mecanismos que intervienen en la lesin de la clula heptica. Entre
estos mecanismos se encuentran descritos:
la respuesta de los linfocitos T citotxicos con restriccin HLA clase I dirigida contra los
HBcAg y HBeAg sobre los hepatocitos infectados. Se necesitan an ms estudios para
definir el papel de este mecanismo;
efecto histopatolgico directo de expresin de HBcAg en clulas infectadas. Las clulas
cultivadas que presentan HBcAg y slo las que expresan HBsAg sufren cambios
histolgicos, patolgicos y mueren. Esto indica que la expresin de HBcAg puede ser
txica para las clulas;
expresin a gran nivel y la secrecin ineficiente de HBsAg. Este mecanismo est sugerido
por la observacin en ratones transgnicos que slo expresan la protena HBsAg grande.
sta se secreta en forma ineficiente y se acumula en los hepatocitos producindose lesin;
el ltimo mecanismo sera la coinfeccin con el VHD. Esta coinfeccin produce lesin
heptica y supresin de la replicacin del VHB. Esta situacin se describe con el VHD.
En el husped humano el estado de necrosis o injuria tisular puede prolongarse en el tiempo
debido a una respuesta inmune deficiente o lenta, asociada a la respuesta inflamatoria y
regeneracin heptica continua por varios aos. Este proceso patolgico, particularmente cuando
llega a la cirrosis, puede ser considerado carcingeno sin involucrar una accin oncognica directa
del virus, ya que no se han encontrado oncogenes virales. El carcinoma hepatocelular es de
distribucin universal. Las regiones geogrficas con mayor incidencia de carcinoma hepatocelular
tambin son aquellas donde la infeccin por VHB es habitual, donde se encuentran las ms altas
frecuencias conocidas de infecciones persistentes por VHB. Muy pocos casos de carcinoma
hepatocelular se producen en nios. Entre el 60-90% de los pacientes con carcinoma hepatocelular
tambin tienen cirrosis, lo que sugiere que la asociacin de esta lesin con la infeccin persistente
por VHB aumenta el riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular. An no se ha identificado un
mecanismo viral de hepatocarcinogenicidad. Este carcinoma a menudo tiene ADN viral integrado.
Se han identificado mutaciones genticas que podran contribuir con un efecto oncognico en
algunos hepatocarcinomas, por ejemplo mutaciones puntuales en el gen supresor de tumores. El
80% de los carcinomas hepatocelulares en el mundo se asocian con infeccin por VHB, habiendo
otros factores de riesgo reconocido; entre ellos se encuentran la infeccin crnica por VHC,
hepatopata alcohlica, hemocromatosis y otras causas de cirrosis. En consecuencia el papel de
VHB en el hepatocarcinoma puede no ser a travs de un mecanismo oncognico viral especfico,
sino como agente causal de hepatopata necroinflamatoria crnica. Este es un proceso que puede
ser carcinognico sin considerar el agente productos de la lesin del hepatocito.

Diagnstico
El diagnostico etiolgico se basa en la deteccin de las protenas virales como HBsAg y HBeAg (el
HBcAg no se detecta circulante) y de los anticuerpos especficos contra estos tres antgenos
mediante tcnicas serolgicas. Dentro de stas se encuentran los mtodos inmunoenzimticos
(tanto mtodos indirectos como directos), y mtodos genricos como PCR para deteccin del
genoma viral. Es posible detectar ADN en suero mediante PCR en concentraciones muy inferiores
a los mtodos basados en la hibridacin de ADN; algunos sueros con pruebas de hibridacin dot
blot negativas para ADN mostraron resultados positivos con PCR. La PCR es una prueba de muy

elevada sensibilidad. El perfil evolutivo de los marcadores serolgicos fue descrito anteriormente
(ver cuadro 27.6 y 27.7).

Profilaxis
La profilaxis pasiva se realiza mediante una gammaglobulina hiperinmune HBIg contra este virus.
La HBIg debe administrarse dentro de las 48 horas de producida la exposicin (preferentemente
antes de las 6 h) por va intramuscular o intravenosa, en una dosis nica. Tambin puede realizarse
con globulina srica inmune estndar (ISG).
La profilaxis activa se realiz en un principio (comienzos de la dcada de 1980) por medio de
una vacuna de primera generacin. Fue la primera vacuna a partir de suero humano, que consiste
en la administracin de antgenos virales con el propsito de estimular la respuesta inmune. La
vacuna consiste en partculas de 22 nm del VHB obtenidas de portadores crnicos separadas por
mtodos fsicos e inactivadas por mtodos qumicos. La seroconversin se produce en el 95% de los
vacunados.
Actualmente la vacuna ms difundida para prevenir la hepatitis B es una vacuna de segunda
generacin; es una vacuna recombinante donde se usan plsmidos conteniendo el gen S del ADN
del VHB en levaduras (Saccharomyces cerevisiae) permitiendo la expresin del HBsAg en estas
levaduras. Con esta tcnica de ingeniera gentica las partculas esfricas obtenidas son
inmunognicas, pero su utilizacin sin embargo tampoco produce la seroconversin del 100% de
los vacunados.
Cuadro 27.2. Indicadores serolgicos de VHB en distintos estadios de infeccin y convalecencia
Estadio de
infeccin

HBsAg

Anti-HBs

IgG antiHBC

IgM antiHBC

HBeAg

Anti-HBe

+o-

+++

+o-

Hepatitis B
crnica

+++

+o-

Infeccin por
VHB en el
pasado
reciente

++

++

+o-

Infeccin por
VHB en el
pasado lejano

+o-

+o-

Vacunacin
reciente para
HBV

++

Perodo de
incubacin
tardo de
hepatitis B
Hepatitis B
aguda
Hepatitis B
aguda
negativa para
HBsAg
Portador sano
de HBsAg

Es importante determinar los individuos susceptibles y protegerlos: personal sanitario, pacientes

con hemodilisis, hemoflicos, comunidades cerradas, homosexuales, drogadictos, etc., y nios

cuyas madres sean portadoras en el momento del parto.
Los programas de inmunizacin contra la hepatitis B deben tener como meta principal la
prevencin de la condicin de portador crnico. Se establece esta meta para todos los grupos de
poblacin que tengan tasas de portadores superiores al 2%. Al establecerse que existen grupos con
tasas superiores al 8-10%, el problema se transforma en una prioridad para el sistema de salud. Por
esto la Organizacin Mundial de la Salud (O.M.S.) y la Organizacin Panamericana de la Salud
(O.P.S.) han considerado la inclusin de esta vacuna en los programas ampliados de inmunizacin.
El precio de la vacuna est actuando como factor limitante en el nmero de pases en desarrollo
que pueden incluirla en sus planes de vacunacin. La inmunizacin universal de los recin nacidos
es la nica forma en que la enfermedad pueda controlarse a largo plazo. En nuestro pas forma
parte del plan nacional de vacunaciones.
Despus de completar la vacunacin se determinaran los ttulos de anti-HBs. Ttulos inferiores a
10 mUI/ml se interpretan como falta de proteccin y necesidad de revacunacin. El 85-95% de los
sujetos normales se inmunizan adecuadamente, solo si el ttulo es superior a 1000 mUI/ml se
confiere una inmunidad promedio por 3 a 5 aos.
Es de mucha importancia que el personal de salud, de laboratorio y todo aquel personal que se
halle expuesto al virus mantenga las medidas de seguridad bsicas: esto se basa en educacin
sanitaria, vacunacin, planificacin del reciclaje de material, deteccin peridica de HBsAg. Los
mtodos de inactivacin segura del material son: 30 min de ebullicin, 15 minutos a 121C y una
atmsfera en autoclave, o 2 horas a 160C en calor seco. Si destacamos que solo bastan 0,0004 ml
de suero positivo para infectar a un individuo sano, podemos entender la importancia de las
medidas de seguridad.

VIRUS DE LA HEPATITIS C
En la dcada de 1970 se vio que la mayora de los casos de hepatitis asociados a transfusiones no
eran causados por VHA ni VHB. La enfermedad asociada con estos hallazgos se llam Hepatitis
no A-no B, no conocindose el tipo y nmero de agentes etiolgicos. En 1989 con la descripcin
de un nuevo agente mediante tcnicas de biologa molecular, y el desarrollo de nuevas tcnicas
serolgicas, pudo diagnosticarse a la mayora de las hepatitis postransfusionales como causadas por
el virus hepatitis C (VHC).

Taxonoma y clasificacin
El VHC posee caractersticas biolgicas y genticas que le permite ser agrupado dentro de la familia
Flaviviridae, gnero Hepacivirus.
Caractersticas estructurales
El VHC es un virus esfrico, envuelto, con un dimetro aproximado de entre 30-60 nm. Presenta
una nucleocpside de simetra icosadrica,un genoma de ARN simple cadena de polaridad positiva.
Genoma
Consta de una nica cadena lineal de ARN, de polaridad positiva no segmentado. Al igual que los
Picornaviridae las secuencias codificantes en el genoma se encuentran dispuestas en forma polarizada
en direccin 5-3, estando ms prximos al extremo 5 los genes que codifican para las protenas
del core y envoltura (necesarias en gran nmero de copias). Por el contrario, cercano al extremo 3
se encuentran los genes que codifican para protenas no estructurales (NS), como por ejemplo la

replicasa viral (una copia por partcula viral). Esta disposicin responde al mecanismo de regulacin
de la expresin de las protenas virales, el cual consiste en la mayor probabilidad de despegue del
ribosoma desde el transcripto viral, lo cual lleva a la sntesis de altos niveles de protenas
estructurales y relativamente pocas copias de aquellas protenas que no formarn parte de la
progenie viral (ahorro energtico).
El genoma consta, comenzando por su extremo 5 de una regin 5UTR (no codificante),
seguida por un codn AUG que inicia un gran marco de lectura abierto (ORF) el cual codifica una
gran poliprotena de aproximadamente 3.000 aminocidos (AA) de secuencia, la cual contiene a
todos o gran parte de los productos codificados por los submarcos de lectura estructurales y no
estructurales. Hacia el extremo 3 encontramos otra regin no codificante (3-UTR), de menor
longitud. Tanto la 5-UTR como la 3-UTR se hallan implicadas en los eventos de regulacin,
tropismo celular, estabilidad del transcripto, secuestro de la maquinaria traduccional del husped,
etc. Ver figura 27.8
Figura 27.8a. Esquema de la partcula viral y organizacin del genoma del virus de la hepatitis C.

Protenas virales
De la poliprotena se derivan por fragmentacin enzimtica:
una protena de la nucleocpside: C;
dos protenas de envoltura. E1 y E2/NS1;
las cinco protenas restantes que son no estructurales:

NS2 o p23, con actividad proteasa;

NS3 o p76, con actividades proteasa, ATPasa y helicasa;

NS4 (dmero p8-p27), con posible funcin reguladora y unin a ARNsc;

NS5A (p56-58), con funcin tambin reguladora; y

la ARN replicasa viral o protena NS5B (p68), con probable funcin de ARN
replicasa.
Ciclo de replicacin
La estrategia de replicacin del genoma de VHC est en estudio. Los estudios sobre la replicacin,
adsorcin, penetracin, ensamblaje y liberacin de las partculas hijas, aportan muy poco an.
Se han propuesto modelos de cmo el virus lleva a cabo su ciclo replicativo, siendo uno de ellos
el hecho de que el virus probablemente entra a la clula previa unin de la glicoprotena E2 a su
receptor especfico (desconocido, posiblemente del tipo lipoprotenas de baja densidad y el receptor
CD81 de membrana del hepatocito). Luego el genoma viral es liberado en el citoplasma, en donde

comienza a traducirse directamente en la poliprotena de 3.000 AA (a partir de una molcula de

RNA de polaridad positiva), por un proceso independiente, regulado por la presencia a nivel de la
regin UTR 5 de un sitio de alta afinidad de unin para el ribosoma. A medida que la poliprotena
es traducida (o despus), comienza el procesamiento de la misma, es catalizada por las proteasas
codificadas por el virus (NS2 y NS3) neosintetizadas y posiblemente proteasas celulares, para dar
lugar a todas las protenas estructurales y no estructurales en su forma nativa. El procesamiento
comienza con el autoclivaje de las proteasas virales como parte de la poliprotena en proteasas
maduras, las cuales prosiguen con el procesamiento del resto de la poliprotena. A partir de este
proceso se sintetiza la ARN replicasa viral (actividad ARN polimerasa-ARN dependiente) la cual
primero cataliza la sntesis de un intermediario replicativo de ARN de polaridad, con una longitud
igual a la del genoma, el cual sirve despus como molde para la replicacin por mltiples horquillas
simultneas, dando lugar a un elevado nmero de copias de ARN genmico (simple cadena, de
polaridad positiva) viral. Probablemente la envoltura es adquirida por invaginacin dentro de
vesculas citoplasmticas, mientras que el mecanismo de liberacin an permanece desconocido (se
sospecha que podra ser por exocitosis). El VHC suele no generar un efecto citoptico evidente.
Figura 27.8b Esquema del ciclo replicativo del virus de la hepatitis C.

Variabilidad antignica
Se han identificado regiones hipervariables en todos los genes que codifican protenas virales, pero
los ms variables son los que codifican para las protenas de la envoltura.
Al igual que con otros genomas de ARN simple cadena (sc) y debido a la ausencia de actividad
proofreading y nick translation de la replicasa del VHC, el genoma viral posee una alta tasa de
sustitucin de nucletidos (2x10 ) por ao. Esto trae consigo la acumulacin de variantes genticas
incluso en un mismo individuo infectado (cuasiespecies), las cuales muchas veces pueden infectar
nuevos individuos constituyendo nuevas poblaciones del virus genticamente distintas o genotipos
segn el porcentaje de variabilidad. Hasta el momento se han identificado seis genotipos
predominantes de VHC, cada uno de los cuales est integrado por variantes genmicas menores o
-3

subtipos genmicos, denominados a, b y c. El anlisis de secuencia de la regin del genoma que

codifica para la polimerasa viral (NS5B) proporciona informacin con respecto a dicha variabilidad,
siendo la utilizada en la determinacin de los genotipos y sus variantes: 12% de divergencia de
secuencia o menos entre diferentes aislamientos es caracterstico de un mismo subtipo; mientras
que una divergencia del 36-28% o menos es correspondiente a un mismo genotipo.
En Uruguay predominan los genotipos 1, 2 y 3 en sus diferentes subtipos. En lo que a
prevalencia se refiere, el genotipo 1 corresponde a un 70% de los casos dentro del cual los subtipos
a y b predominan de la misma forma (50% cada uno); le sigue el genotipo 3, subtipo 3a, con un
26% de los casos, y finalmente el genotipo 2, subtipo 2a con un 3%.
Figura 27.8c.Variabilidad gentica del virus de la Hepatitis C. Genotipos, subtipos y distribucin
geogrfica

Resistencia frente a agentes qumicos y fsicos

Este agente infeccioso se ve inactivado por exposicin a solventes lipdicos o de tergentes; a 100C
durante 5 minutos; a 121C durante 15 minutos; es inestable a temperatura ambiente o frente a
congelamiento y descongelamiento repetido. Puede ser destruido por hipoclorito de sodio al 0,5%,
formol, etc.
Epidemiologa
El VHC es la principal causa (87% aproximadamente) de hepatitis no A no B; tiene distribucin
mundial. Es un virus de transmisin sangunea o parenteral fundamentalmente. Tambin puede
darse la transmisin de tipo sexual y vertical (o perinatal). Las personas en riesgo de adquirir el virus
son aquellas sometidas a transfusiones sanguneas o sus productos (hemoflicos), drogadictos
intravenosos, pacientes nefrolgicos, en hemodilisis; receptores de rganos, personal sanitario,
personas VIH positivas, etc. En lo que refiere a la transmisin vertical, los hijos de padres
drogadictos intravenosos (especialmente las madres) constituyen el grupo de riesgo ms importante.
En el mundo hay un 0-15% de transmisin vertical de VHC, por lo general asociado a niveles

socioeconmicos deficitarios y marginacin, el 10% de estos nios desarrollan hepatopata. Al

parecer la transmisin ocurre cuando la madre tiene viremia alta (en hepatitis agudas o en las
portadoras de VIH). La transmisin por va sexual es posible, pero es mucho menor que para el
virus B, y en general se asocia a infeccin con el VIH.
En pacientes comunitarios en los que puede no haber riesgo previo de infeccin por va
parenteral, quiz pequeas dosis del virus accedan al organismo a travs de las membranas mucosas,
replicndose a nivel local hasta alcanzar el nmero necesario como para invadir la circulacin y
provocar viremia (de una forma ms tarda), ganando acceso hacia el tejido blanco definitivo.

Patogenia
El mecanismo por el cual el VHC causa manifestaciones clnicas an esta en estudio, pudiendo
tener lugar un efecto citoptico directo o que sea resultado de una respuesta inmune patolgica.
No se distingue clnicamente de otras formas de hepatitis, y tiene mayor tendencia a formas
leves anictricas y 75% de las veces asintomticas. Aproximadamente el 80% de las infecciones
desembocan en una hepatitis crnica, es decir que solo un 15-20% de los infectados desarrollan
nicamente una infeccin aguda y luego se curan. Las formas agudas de la enfermedad por lo
general son asintomticas lo cual hace difcil la identificacin de aquellas personas infectadas con
riesgo de contraer una enfermedad grave por VHC.
Los pacientes con hepatitis crnica severa o leve por VHC pueden desarrollar una cirrosis
heptica. De estos un 10% desarrollan hepatocarcinoma.
INFECCIN AGUDA

En casos postransfusionales, el virus se hace detectable en circulacin en 1 a 3 semanas, habiendo

ocasionado en el hgado una infeccin considerable quiz mucho tiempo antes.
El 6070% de los pacientes con infeccin aguda, son por lo general asintomticos,
o presentan manifestaciones no especficas asociadas a un dao heptico moderado (20%), luego de
un perodo de incubacin de 4-20 semanas. La hepatitis fulminante es rara.
La fase inicial de replicacin extensa en el hgado es seguida, luego de varios meses, por una
declinacin de la viremia, pudiendo resolverse la infeccin en un 15-20% de los enfermos, con
curacin. No obstante, en la mayora de los casos la infeccin aguda progresa a una infeccin
crnica. Se ha visto que la resolucin de la enfermedad va de la mano con una potente respuesta T
helper de tipo 1 (respuesta celular) frente a antgenos virales en el individuo, la cual no ocurre de la
misma manera en todos los pacientes, pudiendo ser un factor que predispone a la cronicidad. (Fig
27.9)
Figura 27.9. Esquema de los marcadores serolgicos y virales durante la evolucin aguda de
infeccin por VHC autolimitada

INFECCIN CRNICA

La gran mayora de los pacientes

infectados por VHC desarrollan una
infeccin crnica (el 85% de hepatitis
postransfusionales y el 50% de las
espordicas), hacindose portadores del
virus. Estos mantienen sus niveles de
transaminasas normales y suelen estar
libres de sntomas durante los primeros

perodos, pero con el correr del tiempo la funcin normal del hgado tiende a deteriorarse como
resultado del dao hepatocelular acumulado, dando lugar a una enfermedad heptica grave
(hepatitis crnica activa-25%) que puede desembocar en cirrosis (25%) e incluso hepatocarcinoma
(15%). (Fig 27.10) Por lo general, durante la fase crnica, aumentan los niveles de transaminasas,
as como del nmero de viriones en sangre en forma fluctuante, lo cual es muy caracterstico.
Figura 27.10. Esquema de los marcadores serolgicos y virales durante la evolucin tpica por
infeccin primaria por VHC con
pasaje a cronicidad.

Respuesta inmune
La infeccin por VHC induce la
formacin de anticuerpos contra
las diferentes protenas del virus.
Estos anticuerpos aparecen
despus del inicio de la hepatitis
aguda y persisten tanto en los
pacientes que evolucionan a la
cronicidad (ms del 75%) como
en los casos que curan. Su
deteccin suele interpretarse
como evidencia de infeccin
activa cuando se asocia a
elevacin de las transaminasas.
Cuando stas son normales no
permite distinguir entre
infeccin activa o pasada. Para ello puede recurrirse a la determinacin del ARN del VHC en el
suero, cuya positividad es sinnimo de infeccin activa.
Los anticuerpos anti-protena de la cpside son los primeros que generalmente se detectan,
dentro de los primeros das o semanas del inicio de la hepatitis clnica.
Los anticuerpos anti-glucoprotenas de envoltura son detectados en un bajo porcentaje de los
infectados, debido quiz a la diversidad serolgica subyacente a estas; a la ausencia de un test
serolgico apropiado o porque quiz simplemente no se desarrollen en el individuo infectado.
Hay que tener en cuenta que se han observado respuestas tardas, de hasta 12 meses luego del
inicio del cuadro clnico. Recientemente se han reportado ensayos serolgicos que permitiran
distinguir aquellos individuos portadores del virus de aquellos que se han curado pero mantienen
una respuesta de anticuerpos .
Mtodos de estudio
Actualmente se dispone de procedimientos inmunoenzimticos que evidencian la presencia de
anticuerpos en sangre de pacientes infectados contra tres antgenos virales.

pC100 no estructural;

C22 o protena del core, y

p33C, codificada por la regin NS3.

Existe un perodo ventana (no deteccin de anticuerpos) de aproximadamente 80-90 das. En

general la deteccin de anticuerpos se realiza en dos etapas:
1) el tamizaje sanguneo por ELISA (de alta sensibilidad) a nivel de las instituciones de
salud y bancos de sangre; la cual no permite diferenciar de una infeccin pasada o presente, aguda o
crnica, etc., generando tambin muchos falsos positivos; y
2) los estudios confirmatorios complementarios como el Western Blot y/o ensayos
inmunolineales, los cuales dan un resultado positivo, negativo o indeterminado (en el caso de que
haya seroconversin o en inmunodeprimidos, etc.).
La deteccin del genoma del virus en sangre es otro de los estudios que se realizan para el
diagnstico de VHC y para diferenciar las formas crnicas de la enfermedad de aquellos pacientes
curados pero con respuesta de anticuerpos. El diagnstico de actividad viral se realiza por RT-PCR a
partir de muestras de sangre con anticoagulante o plasma. Se basa en la retrotranscripcin de la
secuencia correspondiente a la regin 5-UTR (conservada) del genoma de VHC, la cual sirve como
molde o templado para la amplificacin con cebadores especficos de esa regin. Adems, la PCR
utilizada en forma cuantitativa permite hacer el seguimiento de estos pacientes durante el
tratamiento con interfern.
La determinacin de los genotipos aislados se realiza tambin por RT-PCR. El patrn en
electroforesis en gel de agarosa es tpico para cada genotipo.

Profilaxis
La clave para reducir la incidencia de la infeccin por el VHC es disminuir la exposicin a la sangre
contaminada.
Debido a que an no existen vacunas contra el VHC, el control de la infeccin se lleva a cabo
mediante el correcto tamizaje de la sangre y sus productos en bancos de sangre. Hoy la infeccin
por VHC es tratable mediante el uso de interfern (IFN) y ribavirina, aunque ya existen cepas
resistentes a uno y otro frmaco. La resistencia al IFN recombinante se debe a mutaciones en la
regin NS5A que codifica para una proteinquinasa viral (factor transregulador). Los genotipos 1
son malos respondedores al tratamiento, a no ser que el mismo sea de larga duracin (1 ao con
monitorizacin por RT-PCR). Los dems genotipos suelen responder bien al tratamiento.
El tratamiento debe acompaarse de estudios de cuantificacin peridicos del nmero de
partculas virales por ml de plasma (carga viral para VHC), ya sea mediante el mtodo de dilucin
final o por mtodos moleculares.
El desarrollo de una vacuna eficaz va a ser difcil y no a corto plazo, dada su variabilidad
antignica y su pobre inmunogenicidad.

VIRUS DE LA HEPATITIS D
Fue identificado por primera vez en 1977 como el agente delta. Es un virus defectivo que requiere
del VHB para su replicacin y expresin. Requiere adems que este ltimo se est replicando para
poder infectar. Las caractersticas del virin (agente delta) son similares a las de los virus ARN
satlites de las plantas, que no pueden multiplicarse sin la ayuda de un virus cooperador.

Taxonoma y clasificacin
Este agente infeccioso permanece al gnero Deltavirus, sin familia asignada. Hasta el momento se lo
define como un virus satlite.
Caractersticas estructurales

Es una partcula esfrica de 37 nm de dimetro, presenta envoltura constituida por el HBsAg

(porque toma la cubierta del VHB), en su interior contiene antgeno delta (HDAg) y una molcula
de ARN de simple cadena.

Genoma
Es una nica molcula de ARN circular cerrado de polaridad negativa de 1.700 nucletidos.
Contiene varios marcos abiertos de lectura, siendo uno solo el que codifica para el HDAg. El ARN
se pliega sobre s mismo, y forma una estructura sin ramificar estable y cilndrica. El ARN del
genoma y su complemento, el Antigenoma, pueden funcionar como una riboenzima ( cuerpo con
propiedades enzimticas) para efectuar las reacciones de particin y encadenamiento de s misma.
El antigenoma codifica en un solo marco de lectura dos antgenos SHD Ag y LHD Ag
Figura 27.11. Esquema de la partcula viral y organizacin del genoma del virus de la hepatitis D.

Protenas virales
Presenta una nica protena: el antgeno VHD, no expuesto en la superficie viral. Hay dos especies
de esta protena: SHD Ag de 195 aminocidos (24 kDa) y LHD Ag de 214 aminocidos (27 kDa).
La protena menor es sintetizada primero y luego de una replicacin prolongada se sintetiza la de
mayor tamao. La primera es requerida para la replicacin viral, mientras que la segunda acta
inhibiendo dicha replicacin, siendo necesaria para el ensamblaje. La otra protena identificada en
estas partculas es el HBsAg, que deriva de una coinfeccin con este virus, y es esencial para el
ensamblaje y transmisin del VHD.
Variabilidad antignica
Si bien existe heterogeneidad en las secuencias de los aislamientos del VHD de distintas regiones
geogrficas, no hay diferencias serolgicas entre los aislamientos. Se describieron tres genotipos de
VHD en base a diferencias en la secuencias de sus genomas. El genotipo I es el ms frecuente en
todo el mundo. El genotipo II se encuentra en Taiwn y el genotipo III predomina en Sudamrica.
Epidemiologa
La va de transmisin es similar a la del VHB, fundamentalmente parenteral. Es endmico en las

mismas zonas que el VHB. Aparece tambin en forma espordica en los mismos grupos de riesgo.
Se han descrito incluso epidemias de hepatitis aguda a virus delta en poblaciones con alta tasa de
infeccin por el virus de hepatitis B (Sudamrica).
En reas de baja prevalencia de infeccin por VHD el principal factor de riesgo es el consumo
de drogas por va intravenosa y los hemoflicos politransfundidos, mientras que en reas muy
endmicas predomina la transmisin vertical. De todas maneras fuera de estas reas la importancia
de la transmisin perinatal es mnima y ocurre solo en madres con HBeAg. La transmisin sexual
del VHD parece menos eficiente que la del VHB.
La prevalencia global de la infeccin en portadores crnicos de VHB es del 5%. El riesgo de
transmisin por transfusin es mayor si el receptor es portador crnico del VHB porque cantidades
mnimas del VHD desarrollan la infeccin.
La hepatitis D es infrecuente en hemodializados y en homosexuales.

Patogenia
Dos posibles mecanismos han sido propuestos:
efecto citoptico directo, resultando en necrosis hepatocelular y degeneracin
grasa, observando que aquellas clulas con alto nivel de expresin del antgeno del VHD no
sobreviven;
patogenicidad inducida por la respuesta inmune.
La infeccin aguda puede producirse simultneamente con el VHB (coinfeccin), esto da un
cuadro de hepatitis aguda clsica que solo se cronifica en un 10%; o puede producirse en un
paciente con hepatitis crnica por VHB (superinfeccin) la cual tiene un pronstico ms grave que
la anterior. Lleva a enfermedad heptica progresiva en hasta un 90% de los casos. En estos
pacientes tambin es comn desarrollo de una hepatitis fulminante.
La coinfeccin por el VHB y el VHD induce una hepatitis aguda autolimitada, habitualmente
con resolucin hacia la curacin, aunque puede causar una lesin heptica extensa que se
manifieste como una hepatitis fulminante en un 5%. Esta no parece aumentar el riesgo de una
infeccin crnica por VHB.
La replicacin del VHD en los hepatocitos ocasiona una inhibicin de la replicacin del VHB
(puede determinar negativizacin del antgeno S), con lo cual la duracin del perodo agudo de
enfermedad suele ser breve. La eliminacin del VHB impide la persistencia de la infeccin delta y
determina la curacin de ambas infecciones.
Puede existir superinfeccin cuando la infeccin por un inculo que contiene VHB y VHD, se
produce en un portador crnico de HBsAg, y se facilita la replicacin del VHD. En estos casos la
infeccin delta tiene, casi indefectiblemente, una evolucin a la cronicidad induciendo una
enfermedad heptica ms severa y de rpido progreso, o una cirrosis heptica a menos que el
paciente fallezca por una hepatitis fulminante.
Una tercera forma de infeccin aguda se vera luego de trasplantes hepticos en la que la
infeccin latente por VHD del injerto se reactiva antes de la reinfeccin franca por VHB del hgado
trasplantado.
Respuesta inmune y diagnstico
En ambos casos coinfeccin y superinfeccin, se sumarn los cambios serolgicos propios de la
hepatitis B con los propios de la infeccin delta, estos ltimos consisten en la aparicin en la sangre
durante un breve perodo de tiempo (das) del antgeno delta (HDAg), seguido de la aparicin de
una respuesta anti-delta en forma de anticuerpos IgM e IgG. La repuesta IgM aparece en forma

temprana y de manera transitoria. Esta persiste adems durante la infeccin crnica por lo que no
es posible distinguir entre infeccin aguda y crnica a travs de esta. La IgG anti-delta es
indetectable una vez que el antgeno S ha desaparecido.
La infeccin induce inmunidad tanto humoral como celular. Esta respuesta inmune no es
protectora contra una reinfeccin, aunque puede modular la sintomatologa.
Los marcadores especficos de infeccin por VHD son: presencia de antgenos de VHD, de
ARN viral en suero y las respectivas respuestas inmune par ellos. Estos marcadores coexisten
necesariamente con marcadores de infeccin por VHB. La infeccin por VHD debe sospecharse
siempre en los pacientes con infeccin por VHB que se tornaron anti-HBe positivos pero siguen
presentando signos de hepatitis crnica, dado que la inflamacin heptica por lo general remite con
rapidez despus de la seroconversin para VHB. La posibilidad por VHD tambin debe tenerse
presente en los pacientes HBsAg positivos estables que muestran un aumento brusco significativo
del nivel srico de ALT o AST sin alteraciones del HBeAg, y en los pacientes con enfermedad
rpidamente progresiva y cirrosis de instalacin temprana.
No obstante, el diagnstico de infeccin por VHD aguda es difcil debido ya que las
inmunoglobulinas G (IgG anti-VHD) pueden tardar varias semanas en aparecer en la circulacin.
Los anticuerpos IgM anti-VHD suelen detectarse antes de la aparicin de IgG. En los casos crnicos
se observa el mantenimiento de los niveles elevados de IgG e IgM durante un tiempo indefinido.
Esta IgM mantenida constituye un buen indicador del pasaje a la cronicidad. La presencia de ttulos
sricos elevados de IgG suelen indicar una replicacin viral activa. Aunque por el momento
permanece en estudio, el ARN viral tambin podra ser un parmetro til para establecer la
presencia
o la ausencia de una infeccin activa por el VHD.
Para la deteccin de los anticuerpos especficos contra el HDAg (anti-HD), este antgeno si bien
sale a la circulacin, lo hace recubierto con el HBsAg. Como esta infeccin est directamente
relacionada con el VHB, es til diferenciar si se trata de una coinfeccin o una superinfeccin, para
eso se lo relaciona con los marcadores del VHB.
Por un lado en la coinfeccin encontramos la presencia de AgHBs y respuesta IgM anti-HBc; y
en la superinfeccin existe una positividad para el AgHBs en ausencia de IgM anti-HBc
En la muestra de biopsia heptica es posible detectar antgenos de VHD mediante tcnicas
inmunohistoqumicas o de hibridacin in situ. Tambin puede detectarse en el suero de un 20% de
los pacientes con infeccin aguda, pero en la mayora de los casos de infeccin crnica desaparece
como consecuencia de su fijacin a los anticuerpos anti-VHD (ver figura 27.8).

Profilaxis
Es la misma que se describi para el virus de hepatitis B (VHB).

VIRUS DE LA HEPATITIS E
Una proporcin significativa de las hepatitis virales agudas en jvenes y adultos jvenes en Asia,
frica e India son causadas por una agente viral de transmisin entrica, no relacionado
serolgicamente con el VHA.
Este virus transmitido en forma fecal-oral, fue descubierto en 1980, posteriormente en 1990 fue
caracterizado y clonado, denominndolo virus de la hepatitis E. (VHE) Da lugar a una hepatitis
autolimitada que puede ser desde asintomtica o leve, hasta una hepatitis fulminante.

Taxonoma y clasificacin
Es un virus que pertenece a la familia Hepeviridae, gnero Hepevirus.
Figura 27.12. Esquema de la particula viral y del ARN genmico del virus de hepatitis E.

Caractersticas estructurales
Su forma es esfrica, de 27-34 nm de dimetro, con indentaciones en su superficie y est
desprovisto de envoltura. Su genoma est constituido por una cadena simple cerrada de ARN de
polaridad positiva, que presenta aproximadamente 7200 kb de longitud seguido por un tracto poli
A.
El genoma est constituido por una regin 5 corta con cap no traducido (5UTR), 3 MAL
denominados ORF, cada uno en un marco de codificacin diferente y una regin no traducida
corta terminado por residuos de adenosina expandidos. Se cree que el ORF1, considerado el ms
grande, codifica para la o las protenas no estructurales del virus. Sobre la base de la identificacin
de los motivos de aminocidos caractersticos se han identificados los elementos genticos que se
mencionan en orden de comienzo 5 hacia el final 3 de ORF1:

una metiltransferasa que se supone que participa en la disposicin del cap en el extremo 5
del genoma viral;

un dominio Y, de funcin desconocida;

una cisten-proteasa similar a la papana;

una bisagra rica en prolina que puede brindar flexibilidad y que contiene una regin de
secuencia hipervariable;

un dominio X de funcin desconocida;

un dominio que contiene una helicasa;

ARN polimerasa.
El ORF 2 de cerca de 2000 nucletidos de longitud da origen aproximadamente a 40
nucletidos en el extremo 3 de la terminacin del ORF1 y consiste en:

una secuencia sealizadora 5.

una regin de 300 nucletidos rica en codones de arginina la que probablemente

represente un sitio ligado al ARN.
tres sitios potenciales de glicosilacin.

Replicacin viral
En cuanto a la replicacin viral se ignoran los mecanismos de unin del virus a las clulas
susceptibles, de su entrada a la clula y de la prdida de su envoltura. Es probable que luego de la
prdida de la envoltura el genoma sea directamente traducido mediante mecanismos celulares que
reconocen al ARN con cap.
Tambin es probable que el ORF1 traducido sea clivado por las proteasas celulares. Se cree que
el ARN intermedio replicante de cadena negativa es sintetizado por la ARN polimerasa viral cuya
codificacin se atribuye a la regin 3 del ORF1.
Es posible que posteriormente la polimerasa viral tambin sintetice toda la longitud de las
cadenas del ARN de cadena positiva as como por lo menos dos mARN subgenmicos. Se sabe muy
poco acerca del ensamblaje y el transporte del virus fuera de la clula. Se ha propuesto que el
producto del gen del ORF2 es una protena de la cpside. Se ignora si la liberacin del virus de las
clulas infectadas es un proceso activo o el resultado de la muerte celular mediada por el virus, pero
este es hallado en la bilis durante la fase aguda de la infeccin, por lo que la bilis podra ser la
fuente principal del VHE encontrado en las heces (ver figura 27.13).
Figura 27.13: Esquema del ciclo replicativo del VHE.

Variabilidad antignica
Todos los aislamientos del VHE parecen compartir un eptope grupo especfico, observados usando
inmunoelectromicroscopa con sueros de distintas reas geogrficas, por lo que todas las cepas
recuperadas hasta el momento pertenecen al mismo serotipo.
Las secuencias de los genomas de varias cepas de VHE han sido establecidos en forma parcial o
total. Sobre la base del anlisis filogentico de las cepas reportadas se definieron 4 genotipos
procedentes de diferentes regiones :

Genotipo 1 (Asia, Medio Oriente, Africa),

Genotipo 2 (Mxico, Nigeria, Chad),
Genotipo 3 (Amrica del Norte, Amrica del Sur, Europa y Oceania) y
Genotipo 4 (Asia).

Epidemiologa
Es difcil trazar un mapa epidemiolgico de este virus en el mundo. Se han podido detectar brotes
epidmicos en diversas partes del mundo. Las regiones endmicas se localizan en gran parte de
frica, centro y sur de Asia y Mxico. Los casos observados en regiones no epidmicas
corresponden a personas que han regresado de viaje de zonas endmicas.
La forma ms espectacular de la enfermedad, la hepatitis E epidmica, en realidad es una forma
de presentacin muy infrecuente y en su gran mayora los casos se producen como una enfermedad
endmica o espordica. La hepatitis endmica se limita a un conjunto de pases en vas de
desarrollo. Casi todas las epidemias de hepatitis E han sido producidas por el agua contaminada,
pero se ha informado que algunas epidemias ocurridas se debieron a la contaminacin de los
alimentos como mariscos crudos o poco cocinados.
La principal va de transmisin es la entrica, es decir por agua o alimentos contaminados. A
pesar de que los nios tambin se ven afectados, la hepatitis E, es una enfermedad de adultos
jvenes, especialmente hombres. El aumento en la prevalencia durante la adultez temprana sugiere
una transmisin sexual, y existen trabajos que estaran indicando tambin la transmisin vertical.
Se acepta que el VHE tiene caractersticas epidemiolgicas bastante diferentes de las de la mayor
parte de los virus que se transmiten por va fecal-oral como el VHA. Es bastante evidente que la
hepatitis E se observa en regiones del mundo donde la contaminacin fecal de las aguas para beber
es muy comn. Los brotes tienen cierta estacionalidad, que coincide en ciertas zonas con la poca
de grandes lluvias.
La enfermedad afecta ms frecuentemente a individuos entre los 15 y 45 aos. La transmisin
de persona a persona es menos eficiente que en la hepatitis A. La severidad promedio de las
infecciones por VHE es algo mayor que la de las infecciones por el virus de la hepatitis A, por ende,
la mortalidad asociada al VHE llega al 1%, mientras que la mortalidad por VHA es de 0,2%.
El VHE no ha podido ser propagado en cultivos celulares. El hombre es el hospedero natural de
este virus, aunque se han identificado anticuerpos anti-VHE en otros animales como monos
salvajes, pollos, roedores y cerdos.
Patogenia
Produce una enfermedad aguda autolimitada, indistinguible de otras formas de hepatitis aguda, que
puede presentarse desde una forma subclnica hasta formas fulminantes, sobre todo en mujeres
embarazadas donde alcanza un porcentaje del 15-20%, hacindose aun ms alto durante el tercer
trimestre. Las causas de esta asociacin aun no estn del todo claras, y se ha detectado en aquellas
mujeres con hepatitis fulminante una alta incidencia de CID. Al igual que la hepatitis a virus A, la
hepatitis E no evoluciona a la cronicidad ni deja secuelas.
El VHE lograra el ingreso al organismo a travs de la va oral, desconocindose como alcanza el
hgado. Presenta un perodo de incubacin desde la exposicin hasta el comienzo de la enfermedad
clnica de alrededor de 28-40 das. La replicacin viral se da en el citoplasma de los hepatocitos, y
constituye el primer evento detectable, que tiene lugar previo a los cambios hepatocelulares y
mucho antes de los cambios inflamatorios y el aumento de las transaminasas. La progenie viral es
liberada, y por un mecanismo desconocido alcanzan la vescula biliar y son posteriormente

excretados en las heces. La viremia y la excrecin de las partculas virales en las heces se dan al
mismo tiempo, predominantemente durante el perodo de incubacin y la fase aguda temprana, y
usualmente a muy bajas concentraciones.
La produccin de anticuerpos anti-VHE y la hepatitis se dan concomitantemente, por lo que se
considera que la hepatitis E es una enfermedad inmunopatolgica, en la cual el dao a los
hepatocitos sera mnimo, y la respuesta inmune del husped conducira a la hepatitis.

Respuesta inmune y diagnstico

Tanto los humanos como los primates infectados experimentalmente han demostrado una
respuesta en fase aguda caracterizada por la presencia de anticuerpos clase IgM y posteriormente de
IgG, aunque algunas infecciones agudas o recientes pueden presentar niveles virtualmente
indetectables de IgM (aunque casi siempre aparece IgG). La fase convaleciente est asociada con un
grado variable de respuesta de IgG, aunque en aquellas personas que viven en reas endmicas esto
puede estar indicando una infeccin pasada o que se encuentra en un perodo de incubacin. Esto
se debe en parte a que el ttulo de IgG disminuye con mayor rapidez que para el VHA, lo que
genera interrogantes acerca de la duracin de la enfermedad. Sin embargo estos anticuerpos han
sido detectados hasta 13-14 aos despus de la infeccin. Se han encontrado tambin IgA aunque
se desconoce su importancia.
Las determinaciones de estos anticuerpos son realizadas actualmente por medio de tcnica de
Western Blot, especfica pero no disponible para tamizaje; y por test inmunoenzimticos que se
adaptan al estudio de numerosas muestras.
En una gran proporcin de casos los ttulos de anticuerpos anti-VHE declinan rpidamente a
bajos niveles, e incluso indetectables durante el fin de la fase convaleciente.
El ARN viral puede ser detectado mediante RT-PCR en las heces y la sangre durante la fase
aguda de la enfermedad; con frecuencia ese es el momento en que el virus puede ser detectado en la
bilis. Los cebadores de la RT-PCR deben ser seleccionados con sumo cuidado porque el VHE es
genticamente heterogneo (ver figura 27.14).
Figura 27.14: Esquema de los marcadores virales y serolgicos de la infeccin por VHE autoliminada

Profilaxis
Al igual que en la hepatitis A, la mejora en cuanto a medidas sanitarias cobra un papel muy
importante dado el mecanismo de transmisin. Los intentos de prevenir la hepatitis E por medio
de la administracin de Ig no especfica en general han sido infructuosos o inciertos. No existen
vacunas en el mercado para la prevencin de la hepatitis E.

VIRUS DE LA HEPATITIS G (VHG) o GBV-C

Introduccin taxonoma y clasificacin
El VHG fue descubierto por dos grupos de investigadores independientes, aun no se ha llegado a
un acuerdo en lo que concierne a la importancia de estas partculas en la etiologa de la hepatitis. El
VHG ha sido clasificado dentro de la familia Flaviviridae por las similitudes en su organizacin con
miembros pertenecientes a dicha familia.
El GBV-C fue propuesto como agente de la hepatitis humana no A-E. Los anlisis posteriores
demostraron que el VHG tiene ms del 95% de la secuencia global de aminocidos homloga con
la del GBV-C, entonces estos dos agentes son casi idnticos y representan cepas variantes de un
agente comn. Por el contrario el VHG y el GBV-C tenan menos del 25 % de homologa con
cualquier otro miembro conocido de la familia Flaviviridae, incluido el VHC.
No se ha demostrado que el VHG produzca hepatitis. Es un virus envuelto, con una
nucleocpside icosadrica, con un genoma ARN de cadena simple de polaridad positiva, de
aproximadamente 9,4 kb que codifica para una poliprotena de 2.873 aminocidos. La estabilidad
del VHG no ha sido completamente dilucidada pero se cree que es muy similar al VHC. Es sensible
a los detergentes orgnicos.
Epidemiologa y hospederos
La transmisin es aparentemente parenteral. Se transmite con facilidad mediante las transfusiones
de sangre y frecuentemente produce viremia persistente en el receptor infectado. Existe en una
elevada prevalencia entre las prostitutas por lo que tambin podra transmitirse por va sexual.
Tambin existen indicios de que se puede transmitir de madre a hijo. En aquellas madres con alta
carga viral, y dependiendo del modo del parto pueden tener hijos con una infeccin persistente. Se
lo ha encontrado en personas coinfectadas con VHB, VHC y VIH.
El hgado no sera el sitio primario de replicacin y no existe una enfermedad significativa
asociada al VHG. No se ha demostrado la asociacin del virus con la produccin de hepatitis
fulminante y carcinoma hepatocelular. La mayora de las personas infectadas no desarrollan
sntomas, aunque se han reportado casos de hepatitis post transfusin y casos de hepatitis
fulminantes a VHG. Como se mencion anteriormente se ha encontrado el VHG en personas
coinfectadas con otros virus hepatotropos. No obstante, en los pacientes infectados por el VHC, la
coinfeccin por VHG afecta la expresin clnica de la enfermedad, la histopatologa heptica, la
respuesta al tratamiento con interfern y el riesgo de hepatocarcinoma. Estos hallazgos
determinaron que en la actualidad, por lo general, sea considerado un virus no causal de hepatitis
que comparte vas de transmisin parenteral comunes a otros virus causantes de hepatitis. De todos
modos el papel patgeno desempeado por el VHG an no ha sido dilucidado con certeza.

Figura 27.15. Diagrama de los sucesos clnicos y serolgicos en un caso tpico de hepatitis E aguda. Los
patrones de anticuerpos estn dados por los resultados del ensayo inmunosorbente ligado a enzimas
(ELISA); la viremia y la eliminacin fecal estn basadas ens aportados por la reaccin en cadena de la
polimerasa. Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa (transaminasa glutmico pirvica.

Hepatitis E aguda

Partculas virales en las heces

-20

-10

10

20

30

40

Das

50

3 12
4
Meses

24

Tiempo despus de la exposicin

Respuesta inmune y diagnstico

El diagnstico se hace mediante EIA contra VHG E2 (antgeno de envoltura) o mediante RT-PCR
para detectar el ARN viral usando primers para las regiones 5-UTR, que est ms conservada que
NS3, NS5 anteriormente utilizadas. Tambin se han utilizado ensayos paralelos con dos juegos
diferentes de primers para descartar falsos negativos.
Si bien la presencia del ARN viral es un ndice exacto de la viremia y la transmisibilidad, los
ensayos para su deteccin no son prcticos para el tamizaje o screening de los donantes de sangre o
para otros programas de screening masivo.
No se han encontrado anticuerpos que pudieran distinguir con confianza los portadores de
VHG/GBV-C de la poblacin global. Los anticuerpos hacia la protena de la envoltura E2 pueden
ser detectados con facilidad y parecen ser un marcador excelente de la recuperacin de la infeccin
por VHG/GBV-C y una potente herramienta epidemiolgica. Por esto durante la infeccin aguda o
crnica con el VHG/ GBV-C el nico marcador de la infeccin es la deteccin del ARN viral
mediante la tcnica de PCR, o mediante otra tcnica de amplificacin molecular. Sin embargo
despus de la depuracin del ARN de VHG/GBV-C pueden ser medidos los anticuerpos hacia E2.
Los anticuerpos anti ARN de VHG/GBV-C y los anticuerpos anti E2 son mutuamente excluyentes.
Los primeros indican viremia en curso y los otros indican recuperacin de una infeccin previa. En
combinacin, estos dos marcadores reflejan la exposicin del VHG/GBV-C y proporcionan un
perfil ms completo de la existencia de esa infeccin, que el que podra dar cada marcador aislado.

No se ha logrado el desarrollo exitoso del virus en lneas celulares.

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