INSTITUTO NACIONAL DE

PERINATOLOGIA
ACTUALIDADES EN EL MANEJO DE
LAS CRISIS NEONATALES
Dr. Braulio Ros Flores
Neurlogo Pediatra

Preocupacin actual por las crisis

neonatales

Prevalencia 1.8 3.5 por 1000 nacidos vivos

Ms frecuentes en prematuros de bajo peso
Primera semana de vida
Ms del 50% en los primeros 3 das
2.3% de los ingresos a terapia intensiva

Bergman I, et al. Ann Neurol. 1984

Riviello J.. Neoreviews. 2004
Aicardis Epilepsy in children. 2004

Primer Problema

Nuestra Prevalencia
En 5 aos
279 casos registrados
Prevalencia 0.89 por cada 1000
RN vivos
64.5% pretrmino
Enfermedad hipertensiva
materna
Encefalopata hipxica isqumica
Fenobarbital
Ros F. Rev Mex Neuroci. 2007

Antecedentes
Predisposicin a crisis neonatales

1.

Nacer es un factor de riesgo para dao cerebral

traumtico
2. Los fenmenos periparto pueden condicionar hipoxiaisquemia
3. La inmunosupresin relativa de los neonatos puede
favorecer la entrada de agentes infecciosos
4. En las terapias neonatales hay factores iatrgenos
Wirrell E. Semin Pediatr Neurol. 2005

Predisposicin a crisis neonatales

Desarrollo de receptores excitadores
Gran densidad de receptores NMDA
en hipocampo y regiones
neocorticales
Red proconvulsiva de la sustancia
nigra completamente desarrollada al
nacimiento
Red inhibitoria se desarrolla
tardamente.

Zupanc M. Neonatal seizures. Ped Clin NAM. 2004

Diferencias

Cambios ocasionados en el cerebro

inmaduro Segundo problema

Metabolismo energtico.

1.
2.
3.

A los 5 minutos: decremento del ATP

Disminuye la fosfocreatina
Incremento substancial en adenosina difosfato
(ADP)
Incremento de la gliclisis con aumento de
piruvato y lactato
Decremento significativo de las cantidades de
glucosa en el cerebro

4.
5.

Cambios en la circulacin
Tanto las crisis electroclnicas como las
electrogrficas pueden acompaarse de
cambios circulatorios, con aumento de
tensin arterial y de flujo sanguneo
cerebral.
Borch K, et al. J Pediatr. 1998

Alteraciones en los procesos del

desarrollo
1.

Divisin celular, migracin, expresin secuencial de

receptores y probablemente formacin de sinapsis.

2. De hecho las crisis convulsivas pueden modificar

(disminuir o acelerar) un gran nmero de procesos
que tienen lugar durante el desarrollo que son
esenciales para la formacin correcta de los
circuitos neuronales.

El hipocampo y las crisis

Aunque las crisis
convulsivas producen
cambios en mltiples
reas del cerebro, parece
ser el hipocampo la zona
ms afectada y es la zona
ms estudiada

Fibras Musgosas Mossy

Se activan genes que llevan a crecimiento axonal y
formacin de nuevas sinapsis
Reorganizacin sinptica, crecimiento aberrante axonal de
clulas de capas granulares principalmente en zonas CA3 y
dentada del hipocampo.
Glutamato es el principal neurotransmisor de estas fibras,
ocasionando que las zonas CA3 del hipocampo sean zonas
hiperexcitables.

Zupanc M. Ped Clin NAM. 2004

El efecto en el hipocampo

Una semana

Un mes

Fenmeno de Reminiscencia
La plasticidad sinptica,
induce un proceso de
reminiscencia, similar
al de la memoria
Seguido de alteraciones
en la red neuronal con
disminucin del umbral
de crisis convulsivas

Los efectos de las crisis

En ratas inmaduras despus de aplicar kindling,
Reduccin permanente en el umbral convulsivo
Inhibicin de sntesis de protenas cerebrales
Reduccin en el tamao del cerebro y retraso en el desarrollo
neurolgico.
Crisis recurrentes durante la etapa neonatal, resultan en
dficit de aprendizaje y memoria en la etapa adulta

Rennie JM, Curr Opin Neurol. 2003

Con todo lo anterior

Parecera razonable tratar a todo paciente con
crisis clnica o confirmacin elctrica de la
misma o
Crisis electrogrficas.

Aunque debemos considerar

que....
Los efectos de stas son difciles de
diferenciar de los daos que precedieron u
originaron las crisis.
Laroia N. Indian Pediatrics. 2000.

El tercer problema

Aunque las causas parecen ser las

mismas
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.

Encefalopata hipxica isqumica

Hemorragia intracraneal
Infecciones intracraneales de tipo bacteriano
Complejo de TORCH
Malformaciones cerebrales
Metablicas como hipoglicemia, hipocalcemia, hiponatremia
Encefalopata bilirrubnica
Errores innatos del metabolismo
Supresin de drogas maternas
Crisis neonatales benignas y crisis neonatales familiares
Holmes G, Ben-Ari Y. Ped Res. 2001

Cuarto y ltimo

Los frmacos se han modificado poco

Dosis
Frmaco

Inicial

Mantenimiento

Rango
teraputico

Vida media

Fenobarbital*

20mg / kg iv
hasta 40 mg / kg

3-4 mg/Kg
en dos dosis

20-40 mcg/ml

100 h despus
del 5-7 da

Fenitoina**

20 mg /Kg iv
30-45 min

3-4 mg /Kg
en 2-4 dosis

15-25 mcg/ml

100 horas
(40-200)

Diazepam*

0,25/kg iv (bolo) Puede

ser
0,5
mg/kg repetida
(rectal)
una o dos veces

31 - 54 horas

Lorazepam*

0,05 mg/kg iv
2-5 min

31-54 horas

Puede
repetida

ser

Los tradicionales
El fenobarbital y la fenitona tienen la misma
eficacia, la cual es incompleta como
anticonvulsivante en neonatos en donde menos
de la mitad tuvieron control de las crisis
Las crisis se controlaron en 13 de 30 pacientes
con fenobarbital y en 13 de 29 tratados con DFH
Painter MJ, Scher MS. N Engl J Med. 1999.

Mas del fenobarbital

A menudo inefectivo como anticonvulsivante de primera lnea en crisis
neonatales en RN cuyo trazo de base del EEG es muy anormal
Boylan GB. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2002

No hay evidencia que apoye a los barbitricos de manera convincente

como eficaces en el tratamiento de las crisis neonatales
Clancy RR. Pediatrics. 2006

La exposicin a fenobarbital en etapas tempranas del desarrollo

pueden tener efecto deletreo a largo plazo en el rea cognitiva
Reinisch JM, JAMA. 1995

La exposicin a antiepilpticos in tero tiene mayor riesgo de

malformaciones, alteraciones cognitivas y muerte fetal
Expert Rev Neurother. 2006

Tratamiento
Fenobarbital, la droga antiepilptica ms usada en el
mundo
Los meta-anlisis de estudios aleatorizados, controlados
sugieren que existen pocas diferencias entre la eficacia
del fenobarbital y los nuevos frmacos antiepilpticos
Sin embargo los posibles efectos deletreos del
fenobarbital en las reas cognitivas y de conducta
continan siendo un tema de preocupacin
Kwan P, Brodie M. Epilepsia. 2004

Que hay de los otros?

Fenitona, Valproato de Magnesio, Benzodiazepinas,
Carbamazepina, no han demostrado ser mejores que el
fenobarbital
Adems en estudios in vitro se ha observado que inducen
apoptosis neuronal temprana

Snchez RJ, et al. Rev Neurol . 2007

Nuevos Antiepilpticos

Topiramato
Levetiracetam

Topiramato

Antiepilptico de amplio espectro

Cuatro mecanismos de accin
Posible efecto Neuroprotector
Experiencia ampliamente difundida

Topiramato
Bloquea canales presinpticos de sodio voltaje
dependientes, disminuyendo la liberacin de
Glutamato
Incremento de entrada de Cloro, mediado por GABA
A
Disminuye entrada de Calcio
Disminuye activacin de receptores AMPA-kainato
Otros: inhibicin de anhidrasa carbnica
Schubert S, et al. Brain Res. 2002

Topiramato

Absorcin casi completa VO 80%

Vida media de 21 hrs aprox.
Unin a protenas plasmticas de 15-17%
Absorcin no afectada por alimentos
Eliminacin casi exclusiva urinaria
Interaccin importante con DFH (incrementa
concentracin), con cido valprico (disminuyen ambos)
Es rpidamente metabolizado en nios pequeos va
heptica, por lo que se requieren de altas dosis de 30 a
40 mg/kg/da dividido en tres dosis
Zupanc M. Ped Clin NAM. 2004

El buen topiramato
Efecto neuroprotector de topiramato en ratas
recin nacidas expuestas a hipoxia-isquemia,
con buena tolerancia a dosis de hasta 50mg/kg.
Estudios recientes en animales sugieren que
frmacos antagonistas del AMPA tienen un
papel neuroprotector en crisis neonatales

Sankar R, Painter M. Neonatal seizures. Neurology. 2005.

Topiramato
Antagononistas de receptores NMDA y AMPAKainato como el topiramato poseen efectos
neuroprotectores en ratas sometidas a inductores
de dao neurolgico a travs de activacin de
receptores glutamatrgicos, mejorando la
sobreviva de oligodendrocitos, disminuyendo
apoptosis neuronal e inhibiendo la activacin de la
microglia, todos ellos factores participantes en la
muerte neuronal.
Sfaello I, Baud R. Neurobiology of Disease. 2005.

Topiramato
Topiramato protege contra los daos provocados por crisis
recurrentes y mantiene las capacidades visoespaciales y de memoria
inmediatas, incluso con dosis tan altas como 80mg/kg, sin provocar
cambios histolgicos, comparado con los grupos control, incluso a
largo plazo.
Cha B, et al. Epilepsy Res. 2002

Efecto neuroprotector de los bloqueadores de receptores de

glutamato de tipo AMPA-kainato en ratones con leucomalacia
periventricular. Los receptores tipo AMPA se expresan en los
oligodendrocitos de los cerebros prematuros.
Follett P, et al. J Neurosci. 2004.

La preocupacin
Antagonistas potentes de receptores de glutamato del tipo NMDA
como el MK-801 tiene efectos deletreos en los cerebros inmaduros,
ocasionando apoptosis neuronal masiva
Baker R. Drugs Discovery Today. Elsevier. 2007.

Preocupacin por los posibles efectos cognitivos

demostrados en individuos mayores principalmente en
memoria y concentracin.
Cha B, et al. Epilepsy Res. 2002.

Ms preocupaciones
A pesar de que no se han reportado efectos
teratognicos del topiramato en humanos
En animales de experimentacin,se reporta el
caso de un recin nacido, hijo de madre
epilptica tratado con topiramato a dosis de
300mgs por da durante el embarazo, quien
present agenesia e hipoplasia de varias
falanges, sin sugerir de manera determinante la
causa.
Ceren V, et al. An Pediatr. 2005.

LEVETIRACETAM

Experiencia en el Instituto
Caso 1

Masculino
Diagnstico prenatal de Onfalocele
Cesrea, peso 2865 grs Apgar 7-9, Capurro de 38.5 semanas
UCIN cierre QX de defecto abdominal
20 das crisis micolnicas segmentarias
Fenitona 15mg/kg/da, con reimpregnacin

Caso 1

Persisten las crisis

fenobarbital
28 das de vida: Paro cardiorespiratorio
Estado epilptico
infusin de midazolam
Contina con eventos tnicos y mioclnicos
Inicia levetiracetam IV 30mg/kg/da
Incremento de levetiracetam 60mg/kg/da
Ceden las crisis
Retiro de midazolam y fenitona
Fallece a los 80 das por broncoespasmo severo

Experiencia en el Instituto
Caso 2

Masculino, hijo de madre preeclmptica

Cesrea, peso 760 grs, Apgar 6-8, Ballard 31.5 semanas
UCIN, sndrome de dificultad respiratoria, sepsis,
hemorragia intraventricular izquierda II, enterocoltis
necrotizante IIB
A los 45 das meningtis por Enterobacter sp.
Paro cardiorespiratorio: Crisis convulsivas clnicas focales
derechas

Caso 2

Fenitona, con reimpregnacin

Contina con crisis
infusin de midazolam
Persisten las crisis
Fenobarbital
Estado epilptico
lidocana infusin, se retira midazolam
Pobre respuesta
Levetiracetam intravenoso 30mg/kg/da
Ceden las crisis, se retira lidocana y fenitona
Egreso sin crisis a domicilio

Experiencia en el Instituto
Caso 3

Femenino
Diagnstico prenatal de holoprosencefalia
Cesrea, peso 2475grs, Capurro de 39,
RMN: holoprosencefalia alobar, lisencefalia y paquigiria
fronto-parietal derecha.
3 das de vida: crisis convulsiva sutiles
Fenitona hasta 30mg/kg/da
No disminucin de los eventos

fenobarbital

Caso 3
Contina con hasta 20 eventos al da
AVP
intravenoso
Sin respuesta
Levetiracetam VO 30mg/kg/da
Disminucin 50 % de los eventos
incremento de
levetiracetam a 60 mg/kg/da
A los 25 das de vida incrementan las crisis hasta 25
por da
Topiramato 10mg/kg/da
A los 30 das sin respuesta se incremeta dosis de
Topiramato
Se agrega Oxacarbazepina 20mg/kg/da
Egreso a centro peditrico con 20 crisis diarias

Caso 4
Masculino, pretrmino de 30 semanas, peso
785grs,
UCIN Sndrome de dificultad respiratoria
Hemorragia intraventricular GII derecha, sepsis
A los 10 das de vida, crisis clnicas focales
Inicia fenitona: Respuesta adecuada
A los 24 das de vida crisis hemicuerpo izquierdo:
reimpregnacin con fenitona

Caso 4
No hay respuesta
midazolam en infusin
No hay respuesta
infusin con lidocana
Respuesta parcial
inicia levetiracetam
intravenoso a 30mg/kg/da
Respuesta clnica adecuada: retiro de lidocana y
fenitona
Egreso sin crisis con levetiracetam

Resultados
Caractersticas

Caso I

Caso II

Caso III

Caso IV

Edad semanas

38.5

31.5

39

30

Edad inicio
crisis

20 das

48das

3 das

10 das

Edad inicio
Levetiracetam

30 das

49das

9 das

24 das

Tipo de crisis

Mioclnicas

Clnicas focales

Sutiles, tnicas
segmentarias

Clnicas
segmentarias

Etiologa de las
crisis

Encefalopata
hipxica

Hemorragia,
neuroinfeccin

Disgenesia
cerebral

Hemorragia

Ros F. Rev Mex Neuroci. 2010

Experiencia con levetiracetam

Patrn EEG

Actividad base
anormal,
paroxstico

Actividad de base
anormal,
paroxstico

Actividad de base
anormal,
paroxstico

Actividad base
anormal
paroxstico

Medicamentos
antes de
levetiracetam

Respuesta clnica
al levetiracetam

No

Alteracin
paraclnicos

Proteinuria,
leucocituria

Disglicemias,
elevacin leve
transaminasas

No

No

Dosis usada

60mg/kg/da

30mg/kg/da

60mg/kg/da

30mg/kg/da

Ros F. Rev Mex Neuroci. 2010

Conclusiones
Respuesta Favorable en 3 de 4 pacientes
No se demostraron efectos adversos atribuibles a
levetiracetam
Buenas perspectivas farmacocinticas en recin
nacidos
Ros F. Rev Mex Neuroci. 2010

Perspectiva de Levetiracetam en
Recin Nacidos
Ventajas potenciales
- No comparte mecanismos de accin con los
antiepilpticos habituales
- No tiene interacciones farmacolgicas de
importancia
- Antiepilptico de amplio espectro
- Efectos cognitivos benficos en nios mayores
- Presentacin parenteral prximamente en Mxico

Desventajas de Levetiracetam
No ha sido probado en RN oficialmente
No aprobado an en menores de 2 aos
Presentacin parenteral alto costo

CAMINO AUN LARGO