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ANTIINFLAMATORIOS DE ORIGEN ESTEROIDAL

Corticoides
Son hormonas y van a clasificar su actividad biolgica si tienen un efecto metablico o si
van a regular los electrolitos. Se derivan en glucocorticoides que son los que se utilizan
bsicamente por su efecto de supresin en la inflamacin y los mineralocorticoides que
tienen que ver con la regulacin de agua y sodio. Son regulados a nivel de la hormona
adrenocorticotrpica que estimula la corteza suprarrenal y a su vez va a secretar los
glucocorticoides y los mineralocorticoides y precursores de andrgeno.
La ACTH (hormona adrenocorticotrpica) es un pptido compuesto por 39 aminocidos
que va a sintetizarse a partir del precursor POMC, esto luego va a determinar los diferentes
pptidos que se van a ir formando y concomitantemente al ACTH va a haber liberacin de
endorfinas que es un analgsico endgeno, MCH que es una hormona estimulante de
melanocitos y en particular la ACTH ha recorrido una serie de eventos que van a llevar a la
liberacin o formacin de las hormonas.
1849

Addison describe sobre los efectos de la


destruccin adrenal en un paciente (South London
Medical Society)
Brown-Squard demostraron que la adrenalectoma
bilateral era fatal (animales de laboratorio)
Aislamiento e identificacin de los esteroides adrenales
por Reichstein y Kendall culminaron con la sntesis de la
cortisona.
Tait & col aislan y caracterizan la aldosterona

1912

Cushing describe pacientes con hipercorticismo y ms


tarde establece la relacin entre la pituitaria anterior y la
funcin adrenal

Toda supresin de la medula adrenal se le llam: Enfermedad de Addison.


Sndrome de hipercorticismo llamado: Cushing.
La ACTH ejerce sus acciones a travs de receptores llamados receptores de
mineralocorticoides o MR y son acoplados a protena G. Estn ubicados en diferentes sitios

a lo largo de la corteza adrenal y terminan de mediar secrecin de estas hormonas. Tambin


van a mediar acciones extrarrenales y cambios a nivel metablico. Los glucocorticoides
tienen mucho que ver con lo que es la regulacin de la azcar y la regulacin lipdica. En
estos casos podemos encontrar cambios como cetosis y gliclisis o resistencia a la insulina
cuando hay un desbalance de esta hormona.
Los receptores MC del 1 al 5 son acoplados a protena G. El MC 1 tiene que ver con
procesos de pigmentacin porque es el que regula la liberacin de la hormona estimulante
de melanocitos tambien presente en sistema inmune y median efectos aintiinflamatorios. La
MC 2 va a exhibir sus efectos a travs de la liberacin de ACTH y los efectos se ven
ligados a travs de la corteza adrenal. El MC 3 tiene que ver con liberacin de beta acth (no
se entiende, dice algo asi) Los MC 3 y 4 tambin tienen que ver con la regulacin de
hambre y saciedad, vindose modelos experimentales en donde cuando hay presin sobre
estos receptores vamos a ver los modelos de disminucin de peso. Los pacientes que se han
visto con una baja de estos receptores han llegado a formar parte de lo que se conoce como
obesidad mrbida. El MC 5 todava no se le ha conocido papel conocido.
La aldosterona, hormona mineralocorticoide, que se sintetiza a partir de la zona
glomerulosa, el cortisol sobre todo a partir de la zona fascicular o reticular y los derivados o
precursores de andrgeno como es la DHEA a partir de la zona ms cerca de la mdula.
Todos ellos su precursor endgeno va a ser la estructura de ciclopentano
peridoxiperandreno del colesterol. La regulacin de la liberacin de ACTH se va a dar en el
eje hipotlamo-hipfisis-glndula en este caso la adrenal. La velocidad con lo que se va a
secretar esos glucocorticoides va a depender de fluctaciones en la secrecin, bsicamente
del ACTH a lo largo del da por los corticotropos de la pituitaria. A su vez tambin es
regulada por la hormona liberadora de corticoides o cortisol CRH y la AVP que es la
vasopresina llamando a estas dos el hipotlamo endocrino. En este eje nosotros vamos a
tener esa liberacin a travs de las neuronas de CRH que va estimular los corticotropos que
estn en la pituitaria anterior y este va a liberar ACTH que va directamente a la corteza
adrenal para permitir la liberacin puntual de cortisol. Pero esto a su vez, el cortisol, va a
regular a travs de lo que se conoce como un eje o asa larga o asa corta de regulacin.
(Norepinefrina tiene un papel inhibitorio de la liberacin de cortisol. En situaciones de
estrs cortisol y norepinefrina se liebran juntos a primeras horas de la maana y el GABA
que ejerce una accin de tipo inhibitoria).
Formas de Regular el eje HPA:

Ritmo diurno de la esteroidognesis basal

Regulacin mediante retroalimentacin negativa por GC

Aumentos notables de esteroidognesis por el estrs (Por eso las personas con estrs
son ms susceptibles a infeccin porque el cortisol al aumentar su produccin
reduce el sistema inmunolgico).

Hay otros tejidos que tambin son influenciados por la liberacin de esta hormona entre
estos a nivel cardiovacular, el hgado en la mdula adrenal, es importante en el hagado
porque este cortisol tambien es impotante para el tejido adiposo, o para el sistema msculo
esqueltico. Tambin tiene que ver con los mediadores de dolor porque cuando hay una
sobre produccin de citoquinas inflamatorias estas citoquinas tambin van a ser
sensibilizadores en las terminaciones nerviosas. El corticoide no es que disminuya el dolor
sino que est disminuyendo es el proceso inflamatorio global.
Esa regulacin que comentbamos sigue un ritmo basal en donde hay un ciclo circadiano en
donde en las primeras horas de la maana hay picos variados en la liberacin del cortisol y
este va reduciendo su estructura durante el da. La fluctuacin es mucho ms eficiente con
glucocorticoides que con mineralocorticoides. Los mrgenes o el rango de movimiento de
esos mineralocorticoides realmente es poco. El que es muy importante su fluctuacin es el
cortisol. Tambin otras condiciones como estrs, el fro, la hipoglicemia o el dolor son
estimulantes de este eje.
Esa produccin normal de CORTISOL va desde 10 mg/da y se flucta en horas de la
maana 16 g/100mL o 4 g/100mL, pero ALDOSTERONA apenas tiene una
liberacin de 0.125mg/da sin muchas fluctuaciones durante la maana 0.01 g/100mL, por
lo tanto, de los dos el que compromete la vida es la ausencia de glucocorticoide o de
cortisol.
El precursor metablico de la va es el colesterol, osea que el mismo es necesario para
nuestra supervivencia, a parte de la formacin de muchos tejidos. Osea que comer grasas es
bueno, de vez en cuando.
El mismo cortisol va a tener un mecanismo diferente, hablamos anteriormente de los
receptores mineralocorticoides MCR que son acoplados a protena G, el cortisol es una
hormona y estas ligan receptores nucleares. Las caractersticas fisicoqumicas que debe
tenere ese agonista es que debe ser liposoluble qu mecanismo utiliza? Difusin pasiva.
No puede moverse libremente en la sangre para ello necesita protenas transportadoras a su
sitio diana y all entonces l puede difundir libremente a la membrana. Entran al citosol
pero su efecto no es en el citosol, su efecto es en el ncleo y necesita de 2 molculas en el
ncleo para colocarse en una secuencia que se llama elemento de respuesta a hormona.
Dependiendo de cul clula sitio diana, habr un aumento en la transduccin y formacin
de ARN mensajero para la formacin de protenas o una represin.
Hay efectos genmicos y no genmicos de los glucocorticoides.

El no genmico es la capacidad que tiene las corticoides de bloquear a la fosfolipasa A2


que es una enzima que va a hidrolizar los fosfolpidos de membrana y a producir los
precursores de todos estos mediadores de la inflamacin en el cido araquidnico que es
producido siempre que haya un estmulo, un dao tisular. Este dao puede ser mecnico,
qumico, fsico, infeccioso; de cualquier tipo, y se va a producir la produccin de esta
fosfolipasa A.
Los corticoides van a disminui esta actividad por medio de la enzima A1.
Entre los genmicos, ya hablamos que va a difundir a travs de la membrana y trsalocarse
al ncleo, pero en el citoplasma ella es protegida, se une a un receptor glucocorticoide en el
citoplasma. Ese receptor como todas las hormonas est protegido por protenas chaperonas
porque el pH u otras molculas pueden daar o lesionar este receptor. Cuando llega el
sustrato estas protenas chaperonas se separan y permiten entonces la adherencia del
sustrato al receptor y por dimerizacin del receptor con su sustrato se coloca en la
secuencia consenso antes de una regin promotora de sntesis proteicas.
Est bien definido que los receptores de glucocorticoides, receptores nucleares, comparten
2 dominios altamente conservados en una regin de 70 aminocidos que va a formar el
dominio de unin en el que engancha y una regin carboxilo terminal que es la que
interacta con el ligando. Se va a dar entonces la sntesis proticas a travs del ARN
mensajero que lleva entonces a una nueva protena y esta puede ser una protena que
produce inflamacin o puede ser una protena que induce un proceso de antiinflamacin o
disminucin de ese proceso inflamatorio. O no se produce el ARN de esa protena
inflamatoria o se produce una protena antiinflamatoria. Son las 2 formas en el que van a
actuar los corticoides. Eso va a depender de cul sea la diana.
La accin genmica y no genmica va a depender de la unin al receptor de
glucocorticoides. La regulacin de la presin gnica por el glucocorticoides se da cuando se
romple el ncleo interacciona en las regiones reguladoras y modifica los genes afectados,
pero hay otra que est tambin ligada a la regulacin de la presin gnica para las
mineralocorticoides. Ambos son corticoides, ambas son hormonas, cmo diferencias cul
va a hacer tal efecto de otra? Cmo el cuerpo diferencia un glucocorticoide de un
mineralocorticoides si ambas son hormonas y ambas son producidas y liberadas por
ACTH? La accin de los mineralocorticoides tiene que ver con la regulacin de los
electrolitos y agua, ella va a actuar en sitios donde haya necesidad de electrolitos y agua,
ejemplo en riones, en el colon, glndulas salivales y sudorparas, y en el hipocampo
porque est el hipocampo endocrino donde hay liberacin de vasopresina. En los sitios
donde hay esta regulacin hay un mecanismo de especificidad en donde una enzima que es
la Isoenzima tipo 2 de la deshidrogenasa de 11-hidroxiesteroides, va a metabolizar a los
glucocorticoides, produciendo un metabolito inactivo llamado 11-ceto que no tiene
actividad en esos receptores por lo tanto ella no va a ejercer ningn efecto. En cambio, los

MC son resistentes a esta inactivacin, entonces predomina su otro derivado que es el


hemiacetal (activo), permitiendo la accin de Isoenzima tipo 2 de la deshidrogenasa de
11-hidroxiesteroides. Al final, dependiendo de cul es la clula efectora vamos a tener
efectos glucocorticoides metablicos o efectos mineralocorticoides de la aldosterona.
Los corticoides son comparados contra el endgeno en potencia antiinflamatoria o de
retencin de sodio. El cortisol es el endgeno que posee estas dos acciones. En base a esto
se han sintetizado una serie de corticoides y se maneja el trmino de baja, media y alta
potencia. Los que tienen una potencia elevada antiinflamatoria son productos como la
dexametasona y la betametasona que puede ser utilizado en inyectables, orales como la
prednisolona y la prednisona y estos tambien van a tener una duracin de accin entre
corta, media y larga accin. Hay corticoides administrados por va inhalatoria que veremos
en el mdulo de respiratorio. Muchos de ellos son utilizados muy bien por va oral, no hay
problema porque son liposolubles pero al serlo tienen la particularidad de formar steres o
sales para poder administrarlo por va parenteral. Estas sales son de acetato o de fosfato
para estar en presentacin endovenosa o intramuscular.
Anivel de SNC el funcionamiento o las capacidades neurolgicas del ser humano son
reguladas por el cortisol. Cuando estamos en estado de estrs hay un desbalance de
regulacin que nos puede llevar a un estado de depresin o de psicosis, intranquilidad,
alteraciones del humor, falta de sueo, todas estas cosas pueden verse afectadas cuando
tenemos problema con el cortisol.
Los efectos antiinflamatorios que van a inhibir la produccin de leucocitos, la formacin o
liberacin de fibroblastos o a suprimir la liberacin de mediadores inflamatorios
Acciones a nivel cardiacas y vasculares, pueden llegar a producir hipertensin. A nivel del
hgado movilizan los aa de las protenas, promueven la sntesis de glucgeno, reducen la
penetracin de Glc a tejidos, a nivel del hueso van a inhibir o reducir la absorcin de
calcio, facilitan apoptosis de osteoblastos y osteocitos , inhiben la liberacin de la hormona
de crecimiento y esto es muy importante a nivel peditrico, en nios que estn recibiendo
desde muy pequeos terapias con corticoides, a nivel de msculos inhiben la captacin de
Glc, aumentan catabolismo, inhiben la sntesis de protenas (reducen masa muscular) y
acumular grasa; tambin pueden aumentar la reabsorcin de sodio y agua.
Las acciones que se regulan de la expresin gentica si son dependientes de su interaccin
con el elemento respuesta glucocorticoide o si son independientes al mismo. Cuando es
dependiente de GRE, quiere decir que ella va a activar o a producir la sntesis proteica de
un factor transcripcional que permita la formacin de una protena. Entre esos, una
consecuencia de la interaccin con factores transcripcionales es que ellos van a promover
de forma negativa la produccin de genes como ciclooxigenasa-2 (COX-2), xido ntrico
sintasa inducible (NOSi) y citocinas inflamatorias.

Cuando es independiente de GRE ellas mismas no van a formar o no van a inhibir la


formacin de esas protenas sino que ellas van a intervenir en otros factores
transcripcionales y esos son los que van a hacer el trabajo sucio. Son NF-kB y el AP-1. Son
las que modifican un montn de molculas o citoquinas inflamatorias y enzimas como
colagenasa y estromelisina, que parecen estar involucradas en la destruccin de las
coyunturas (artritis).
EFECTOS DE LOS GCs
Acciones Antiinflamatorias e Inmunosupresoras
extraordinariamente la respuesta inflamatoria en respuesta a mltiples fenmenos:
estmulos radiantes, mecnicos, qumicos, infecciosos e inmunitarios.
A pesar de no corregir la causa de la enfermedad son de gran utilidad en la
prctica clnica

la liberacin de factores vasoactivos y quimioatrayentes

secrecin de enzimas lipolticas y proteolticas

extravasacin

la expresin de citocinas proinflamatorias

fibrosis

En las clulas inflamatorias (macrfagos, clulas endoteliales, basfilos, fibroblastos y


linfocitos) van a reducir la formacin de mediadores inflamatorios la liberacin de
citoquinas o de mediadores inflamatorios como la histamina derivados de acidos
araquidnicos. Como el ELAM-1 e ICAM-1 todas estas en fase aguda van a estar
reducidas.
Efectos Metabolicos
Carbohidratos y Protenas

Estimula la
gluconeognesis
glucgeno heptico

Hiperglice
mia
Deterioro
del
control de
diabetes

la utilizacin de
glucosa en la
periferia
la desintegracin
de protenas
Activan la liplisis
Protegen tejidos
dependienntes de
Glc
Lpidos

Redistribucin de la grasa corporal


Facilitacin permisiva de:
Aumen
ta
cidos
grasos
libres

Hormona del crecimiento


Estmulo
Agonistas adrenrgicos de

Efectos en Equilibrio de Electrolitos y Agua

lipolisis

Electrolitos

Excrecin de Calcio y su
absorcin
Retencin de sodio
Excrecin de potasio

Hipocalce
mia
HTA
Hipocaliem
ia

Agua

Acciones permisivas de AVP


(vasopresina)
Evita eliminacin de agua
aumentando su reabsorcin

Funciones regulatorias del SNC (PA,


glicemia y electrolitos)

Efectos en Sistema Nervioso Central y Sangre

Dficit
o aumentos producen
SNC
diversas manifestaciones
psiquitricas:
Psicosis, depresin, excitacin,
irritabilidad, euforia, insomnio,
actividad motora aumentada.

Aumenta
volumen
plasmtico e
HTA

Sangre

Poca accin sobre eritrocitos


Leucocitos circulantes

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS DE LOS GCs


ABSORCIN

Buena para mayora agentes v.o


Se prefiere va I.V para efecto ms rpido
I.M se obtiene efectos prolongados
Absorcin sistmica puede originarse por la
administracin

en

espacio

sinovial,

conjuntiva, piel y va respiratoria


TRANSPORTE, METABOLISMO Y EXCRECIN

UPP > 90%. CBG (menor) y albmina (mayor)


Metabolismo heptico y extrahepatico
Profrmacos: prednisona y cortisona
Excrecin renal y biliar
APLICACIONES TERAPUTICAS

Son muchas. En Terapia de Reemplazo, para la insuficiencia suprarrenal primaria


(Addison), en donde va a requerir la administracin tanto de cortisol y tambien la terapia de
mineralocorticoides empezando por la va parenteral y luego mantenimiento por la va oral,
tambien en Cuadros Reumticos, como artritis reumatoidea, poliarteritis nudosa, arteritis
de clulas gigantes, lupus eritematoso sistmico, es de primera eleccin y despus se ajusta
junto con otros frmacos inmunosupresores como metotrexato y ciclofosfamida como en el
caso de artritis rematoidea. En Cuadros Renales en sndrome nefrtico de primera eleccin
en nios y adultos, cuando hay un efecto medido por reduccin de proteinuria se ve que
est sirviendo el Tx cuando disminuye la excresin de protenas, ya si estos pacientes se
vuelven repitentes o hay recadas hay resistencia a esteroides entonces se tiene que pasar a
otros inmunosupresores como azatioprima, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, en los
Cuadros Alrgicos no se puede rescatar de un choque anafilctico con corticoides
(adrenalina), pero s para evitar los efectos prolongados y crnicos, tambin en fiebre del
heno, enfermedad del suero, reacciones farmacolgicas, picaduras de insectos, edema
angioneurtico, rinitis (slo spray intranasal), en el ASMA
y
OTROS
trastornos
pulmonares, preferiblemente en casos de asma grave, endovenoso y luego por va oral y en
la va inhalatoria porque son los que menos efectos adversos suponen, en la enfermedad
pulmonar obstructiva crnica llamada EPOC, tienen menos utilidad porque ya tiene que ver
la edad y no necesariamente proceso alrgico. La eficacia a largo plazo de los GCs en asma
ha sido documentada ampliamente, aumenta la cantidad de receptores 2, reduce el
fenmeno de desensibilizacin, requiere una menor cantidad de agonistas2. En mujeres
con amenaza de parto prematuro para prevenir el sndrome de membrana hialina,
hemorragia intraventricular y muerte se utilizan 4 dosis de betametasona o dexametasona
(12 mg/da). En Cuadros Infecciosos: SIDA: mejora la oxigenacin y reduce incidencia de
insuficiencia respiratoria, Choque sptico (controversial), unos estudios indican
empeoramiento, otros mejora por inhibicin de CTK. En Cuadros Oculares, se utilizan
concentraciones bajas (dexametasona) solo para problemas inflamatorios del ojo,
contraindicados en infecciones bacterianas y virales del ojo. En Cuadros Cutneos,
Enfermedades dermatolgicas agudas (Dermatosis inflamatorias, Atopias), Pnfigo
(va sistmica). En Cuadros del TGI, Enfermedad inflamatoria del intestino
Crohn: si falla tratamiento convencional
Colitis ulcerosa: se prefiere enema de retencin
Y est recomendado: bunesonida (alto metabolismo heptico).
En Cuadros Hepticos, Hepatitis crnica autoinmunitaria, Hepatitis
(controversial). En Cuadros Malignos, Leucemia linfoctica aguda,
Coadyuvantes de radioterapia. En Edema Cerebral, reduccin y prevencin
relacionado con: parasitosis y neoplasias (mayor utilidad) , traumas y

alcohlica
Linfomas,
del edema
accidentes

cerebrovasculares (controversial). En Cuadros Diversos, Sarcoidosis, Trombocitopenia,


Transplante de rganos, Lesin de mdula espinal.

APLICACIONES TERAPUTICAS ODONTOLGICAS DE LOS GCs


LIQUEN PLANO, LCERAS AFTOSAS (local), PENFIGOIDE, Enfermedades de la
articulacin temporomandibular, Sequelas postoperatorias, PNFIGO ORAL (DOSIS:
60-80 mg/da durante 7-10 das).

EFECTOS ADVERSOS DE LOS GCs


SNDROME DE SUPRESIN ADRENAL
HIPERGLICEMIA CON GLUCOSURIA
LCERAS PPTICAS
MIOPATAS
SNDROME CUSHINOIDE
HIPERTENSIN ARTERIAL
CAMBIOS CONDUCTUALES
CATARATAS
OSTEOPOROSIS (> propensin ancianos)
REGULACIN DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO
CANDIDIASIS ORAL Y DISFONIA