ABSTRAK

vasospasme serebral secara tradisional telah dianggap sebagai penyebab penting tertunda
iskemia serebral (DCI) yang terjadi setelah aneurisma perdarahan subarachnoid, dan sering
menyebabkan infark serebral dan hasil neurologis yang buruk. Namun, data dari studi terbaru
membantah fokus murni pada vasospasme sebagai penyebab komplikasi iskemik tertunda.
Temuan yang menandai penurunan kejadian vasospasme tidak menerjemahkan ke
pengurangan DCI, atau hasil yang lebih baik telah mengintensifkan penelitian mekanisme
lain yang mungkin yang dapat mempromosikan komplikasi iskemik. cedera awal otak dan
kematian sel, penghalang gangguan darah-otak dan inisiasi dari kaskade inflamasi, kejang
mikrovaskuler, microthrombosis, depolarisations menyebarkan kortikal dan kegagalan
autoregulasi serebral, semuanya telah terlibat dalam patofisiologi DCI. Ulasan ini
merangkum pengetahuan saat ini tentang mekanisme yang mendasari pengembangan DCI.
Selain itu, bertujuan untuk menggambarkan dan mengkategorikan pilihan pengobatan
farmakologis yang dikenal sehubungan dengan dugaan mekanisme aksi dan perannya dalam
DCI.
PENGANTAR
Insiden spontan perdarahan subarachnoid (SAH) adalah sekitar 6-11 per 100 000 orang per
tahun. Karena usia yang relatif muda dari penduduk yang terkena bencana dan tingginya
tingkat kecacatan, beban kepada masyarakat yang tinggi, dengan kerugian yang dilaporkan
tahun produktif yang mirip dengan stroke iskemik dan hemoragik. Selama dua dekade
terakhir, kemajuan pemahaman patofisiologi SAH dan squelae telah menyebabkan
pengurangan yang signifikan pada mortalitas. Data menunjukkan bahwa pengurangan ini
mungkin berhubungan dengan protokol manajemen baru diarahkan pada perbaikan aneurisma
awal, dan manajemen agresif hidrosefalus akut dan tertunda iskemia serebral (DCI) 0,4 5
Meskipun kemajuan ini, sekitar 30% dari pasien yang bertahan hidup berikut SAH tidak akan
kembali kemerdekaan penuh, 6 sedangkan 69% akan melaporkan berkurangnya kualitas
hidup. DCI diakui sebagai salah satu penyebab utama hasil unfavourble berikut SAH.
Memahami mekanisme yang tepat yang menyebabkan DCI penting
dalam pengembangan strategi pengobatan baru. Selain itu, dengan beberapa terapi yang diuji,
penting untuk memahami latar belakang di balik intervensi, serta keadaan saat ini bukti untuk
keuntungan kemungkinan mereka.

DCI
DCI telah terbukti terjadi pada 30-40% pasien dengan SAH. Patofisiologi DCI adalah
kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. Sampai saat ini, pandangan yang berlaku telah
menyatakan bahwa ada hubungan langsung antara penyempitan arteri terlihat pada angiografi
dan gejala klinis iskemia otak. Namun, data terakhir yang berpendapat bahwa hubungan ini
tidak konsisten. Sementara angiografi dan perfusi pencitraan sering menunjukkan

vasospasme dan defisit perfusi terkait, ini tidak berarti tidak berubah-ubah, dan dalam banyak
kasus, DCI mungkin diagnosis eksklusi tanpa temuan radiologis yang jelas.
vasospasme serebral
Ecker dan Riemenschneider pertama mendokumentasikan kehadiran vasospasme serebral
(CVS) dalam kaitannya dengan aneurisma pecah. Allcock dan Drake menunjukkan hubungan
antara vasospasme dan gejala iskemia fokal. Arteri menyempit biasanya telah terbukti
memiliki onset tertunda dan puncak antara 5 dan 14 hari, berikut ini yang biasanya
menyelesaikan (gambar 1). Oleh karena itu, dapat dimengerti mengapa CVS telah
berhubungan dengan kerusakan tertunda. Beberapa jalur sinyal telah terlibat dalam
patogenesis kejang arteri. Faktor utama memulai dianggap produk degradasi darah yang
menumpuk di ruang subarachnoid dan bertindak sebagai memicu zat untuk pengembangan
disfungsi endotel dan respon inflamasi intramural.
produk degradasi darah
Klinis, ada hubungan yang jelas antara tingkat keparahan CVS dan jumlah darah
subarachnoid terlihat pada CT, hubungan diakui oleh skala Fisher. Properti kontraktil cairan
serebrospinal (CSF) dari pasien dengan SAH adalah pertama
dijelaskan oleh Buckell. Sejak saat itu telah menunjukkan bahwa produk degradasi darah
memicu kaskade molekul yang mengarah ke CVS. Beberapa pengamatan kunci mendukung
peran oksihemoglobin, khususnya, dalam patogenesis pasca SAH vasospasme. Hal ini
ditunjukkan untuk mendorong vasokonstriksi dalam arteri serebral in vitro. Selanjutnya,
injeksi intratekal oksihemoglobin, atau supernatan dari darah autologous, terbukti
menginduksi vasospasme pada primata. Yang penting, dalam percobaan yang sama, injeksi
methaemoglobi, bilirubin atau sham CSF tidak menginduksi vasospasme. Mekanisme yang
tepat dimana oksihemoglobin menginduksi vasokonstriksi tetap tidak diketahui, tetapi
beberapa faktor utama telah dijelaskan. Oksihemoglobin dikenal untuk mengubah sintesis
eikosanoid di dinding pembuluh, khususnya, menurunkan produksi PGI2 dan meningkatkan
produksi PGE2.
Selanjutnya, oksihemoglobin spontan mengoksidasi ke methhaemoglobin melepaskan
superoksida, yang pada gilirannya, diketahui menyebabkan peroksidasi lipid dan
vasokonstriksi. Finlay, telah menunjukkan bahwa oksihemoglobin menghambat
endothelialdependent
relaksasi. Namun, penelitian eksperimental dan klinis belum, sejauh ini, menunjukkan bahwa
penghambatan salah satu dari mekanisme ini saja benar-benar dapat membalikkan
vasospasme, lanjut mengkonfirmasikan efek multi produk degradasi darah di pembuluh darah
otak. Saat ini jalur molekuler tetap tidak diketahui, dan tidak ada sarana farmakologis yang
efektif untuk mempengaruhi semua mekanisme yang terlibat. Namun, pendekatan yang
bertujuan untuk membersihkan ruang subarachnoid membentuk produk darah tampak masuk
akal.

Peradangan
darah otak penghalang rincian sebagai konsekuensi dari SAH telah terbukti menyebabkan
perdagangan limfosit ke dalam CSF, serta infiltrasi dinding arteri. Sementara sedikit bukti
langsung ada yang menegaskan bahwa proses inflamasi yang disebabkan secara langsung
menyebabkan pengembangan vasospasme, telah menunjukkan bahwa sel-sel mononuklear
diaktifkan dalam CSF dapat melepaskan ET-1, agen vasoconstricting dikenal. Selain itu,
produk degradasi darah terbukti cukup untuk menginduksi ET-1 produksi oleh sel
mononuklear diaktifkan menyediakan link langsung antara SAH, peradangan dan ET-1
produksi. analisis longitudinal reaksi inflamasi setelah SAH mengungkapkan bahwa ada
besar, peningkatan terkotak dalam sekresi sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan IL-6. Selain
itu, perubahan konsentrasi sitokin paralel perubahan kecepatan aliran darah.

oksida nitrat dan nitrat oksida sintase

Nitrat oksida (NO) adalah salah satu faktor yang diturunkan endotelium kunci yang mengatur
ketegangan otot pembuluh darah. Hal ini meningkatkan 30, 50-siklik guanosin monofosfat
(cGMP) tingkat dalam sel otot polos pembuluh darah yang mengarah ke vasodilatasi dan
peningkatan cerebral aliran darah. NO tingkat dikenal untuk mengurangi SAH berikut dalam
distribusi biphasic karakteristik: akut-30 menit setelah tekanan ritmik tersebut; dan tertundasekitar 4-7 hari setelah tekanan ritmik tersebut. Apakah, ini adalah hasil dari mengikat oleh
oksihemoglobin atau sekunder untuk proses inflamasi tetap tidak diketahui. Lebih jauh lagi,
sementara tegangan geser menginduksi vasodilatasi pada arteri yang sehat melalui endotel
NO synthase (NOS), jalur ini terganggu berikut SAH, dengan penurunan yang jelas dalam
NOS mRNA melaporkan pada hari 7 pasca-ictus.41 Selanjutnya, inhibitor endogen endotel
NOS, seperti sebagai dimethylargnine asimetris dan protein kinase C telah dijelaskan akan
diregulasi berikut SAH. Data eksperimental dan manusia menunjukkan bahwa vasospasme
dapat diperbaiki dengan bantuan donor NO eksogen seperti natrium nitroprusside atau
nitrogliserin. Namun, efek sistemik yang merugikan dari obat-obat ini (terutama hipotensi,
yang telah terbukti menjadi lebih jelas
dari itu terlihat dengan nimodipin) membuat mereka tidak pantas untuk administrasi sistemik
rutin dalam praktek klinis. Namun demikian, perlu menunjuk bahwa sejumlah studi telah
menyelidiki administrasi intratekal NO donor pada manusia dengan sedikit efek samping
sistemik. Namun, deaktivasi NO terekspos oksihemoglobin dan deoxyhaemoglobin,
(pembentukan methaemoglobin, S-nitroso-hemoglobin dan besi-nitrosyl-hemoglobin) tetap
menjadi perhatian (lihat Pluta untuk
tinjauan rinci pada NO dan DCI). Baru-baru ini keamanan administrasi sistemik natrium
nitrat pada manusia telah dikonfirmasi, dengan potensi uji klinis di SAH ditunggu.

Endotelin-1

Endotelin-1 (ET-1), salah satu vasokonstriktor endogen paling ampuh, diproduksi oleh sel
endotel, dirangsang penghinaan byischaemic, tetapi juga oleh oksihemoglobin. Kadar ET-1
pada CSF pasien dengan vasospasme telah terbukti
lebih tinggi dari yang ditemukan pada subyek sehat. Selanjutnya, meningkatkan dalam ET-1
tingkat berkorelasi dengan timbulnya gejala iskemik. Namun, penelitian lain menunjukkan
bahwa, meskipun, ET-1 tingkat lebih tinggi pada pasien dengan DCI, mereka berada dalam
kisaran normal pada pasien dengan bukti angiografi penyempitan arteri tanpa gejala klinis,
menunjukkan bahwa ET-1 dapat menjadi penanda kerusakan jaringan iskemik bukan
vasospasme. Sementara peran yang tepat dari ET-1 dalam pengembangan CVS tidak
diketahui, telah menunjukkan bahwa pemberian ET-1 tipe reseptor A (ETA) antagonis dalam
pengaturan eksperimental mengurangi vasospasme. temuan serupa
dilaporkan dalam uji coba terkontrol secara acak dari Clazosentan (suatu antagonis reseptor
ETA), di mana penghambatan ET-1 sinyal secara signifikan mengurangi kapal besar
penyempitan dalam pengaturan klinis.

HUBUNGAN ANTARA vasospasme DAN DCI

Penyempitan arteri serebral dapat menyebabkan pengurangan distal aliran darah otak ke
segmen kejang, tergantung pada keadaan autoregulasi, yang akibatnya, dapat menyebabkan
iskemia dan infark. Namun, sementara hingga 70% dari pasien menunjukkan tingkat arteri
menyempit pada kateter angiography, hanya 20-30% mengembangkan symptoms.66 klinis
Nilai prediktif positif vasospasme (didiagnosis dengan menggunakan kriteria ketat dengan
bantuan dua metode pencitraan) untuk DCI hanya 67% 0,8 Selanjutnya, sampai dengan 25%
dari infark tertunda terlihat pada tindak lanjut CTare tidak terletak di wilayah arteri kejang,
atau ditemukan pada pasien yang tidak menunjukkan vasospasme. Sejumlah penelitian
menunjukkan bahwa vasospasme hanya berat dengan setidaknya 50% penyempitan lumen
menghasilkan pengurangan aliran darah otak yang cukup untuk menyebabkan gejala iskemia.
Namun, yang lain telah melaporkan bahwa hanya 50% dari pasien dengan CVS parah pada
angiografi menjadi gejala. tomografi emisi positron (PET) menunjukkan bahwa menunda
defisit neurologis setelah SAH dikaitkan dengan berbagai gangguan hemodinamik, mulai dari
hipoperfusi ke hiperemi, dan bahwa distribusi spasial dari gangguan hemodinamik tidak
selalu bertepatan dengan wilayah vaskular mana penyempitan itu diidentifikasi. Dengan
penggunaan yang lebih luas dari metode perfusi pencitraan (seperti perfusi CT) untuk
evaluasi DCI, temuan serupa sedang semakin dilaporkan (gambar 2). Sebaliknya, beberapa
studi, dengan kontrol angiografi ketat, melaporkan bahwa memang, ada korelasi yang
signifikan antara vasospasme angiografik, DCI dan infark tertunda pada tindak lanjut
pencitraan, dan hanya 3% dari pasien dengan tidak ada atau hanya ringan kejang angiografi
mengembangkan tertunda infark. Temuan ini memicu pertanyaan, apakah faktor-faktor lain
mungkin bertanggung jawab atas perbedaan diamati. Hal ini diketahui bahwa transcranial
Doppler (TCD) diagnosis vasospasme terbatas terutama untuk sirkulasi anterior dan,
khususnya, untuk arteri serebral tengah, karena itu, kejang pada pembuluh lain mungkin
disalahartikan. Selanjutnya, infark pada tindak lanjut pencitraan perlu artikan dengan hati-hati

dengan tidak adanya pencitraan pasca operasi segera untuk menyingkirkan lainnya, penyebab
berpotensi iatrogenik. Sebagai segera pencitraan pasca operasi tidak praktek standar di
banyak pusat, ini tidak selalu dilaporkan. Sementara dalam banyak kasus, SAH adalah segera
didiagnosis dan pelakunya aneurisma terdeteksi dan diobati, masih ada populasi pasien
dengan presentasi tertunda dengan hanya gejala minimal yang mungkin telah terkena
hemodinamik ketidakstabilan pada fase awal pasca berdarah. Namun demikian, meta-analisis
terbaru dari terapi farmakologi vasospasme dan DCI menunjukkan bahwa, meskipun
penurunan kejadian CVS, ada, dalam banyak kasus, sedikit atau tidak berpengaruh pada hasil.
Hasil yang sama dilaporkan dari
percobaan clazosentan (ampuh ETA antagonis reseptor) serta nicardipine (kalsium ampuh
channel blocker). Sebaliknya, nimodipin, yang sejauh ini, satu-satunya obat yang kelas I ada
bukti, mengurangi kejadian DCI dan hasil yang buruk oleh 40%, tanpa ameliorating
vasospasme. Sementara banyak dari hasil yang mengecewakan mungkin telah menjadi
konsekuensi dari komplikasi sistemik senyawa diselidiki,
yang sering disebabkan tekanan darah ketidakstabilan atau komplikasi paru (seperti yang
diamati dalam uji coba clazosentan dan nicardipine), bersama-sama hasil ini membantah
penyempitan arteri menjadi satu-satunya penyebab DCI. Mengingat temuan ini, ada
kebutuhan yang jelas untuk menyelidiki mekanisme lain yang dapat mempromosikan iskemia
serebral berikut SAH. Ini termasuk cedera awal otak (EBI), kejang mikrovaskuler,
microthrombosis, menyebarkan depolarisations kortikal dan kegagalan autoregulasi serebral
(gambar 3).
AWAL OTAK CEDERA
Laporan terakhir menunjukkan bahwa peristiwa yang terjadi sebelum timbulnya vasospasme,
selama 72 jam pertama setelah tekanan ritmik dapat secara signifikan berkontribusi pada hasil
berikut SAH. EBI termasuk cedera primer yang dihasilkan dari tekanan ritmik serta nya
langsung
konsekuensi.
Ini telah dibuktikan dalam penelitian eksperimental dan klinis yang pecahnya aneurisma
disertai dengan kenaikan berat tekanan intrakranial, sering ke tingkat suprasystolic,
disebabkan oleh ekstravasasi darah arteri ke dalam ruang subarachnoid, serta kaskade
vasodilatasi. hipertensi intrakranial menyebabkan penurunan tekanan perfusi serebral, dan
akhirnya berhentinya aliran darah otak (klinis diwujudkan sebagai sinkop atau kehilangan
kesadaran), dan akibatnya, dunia
iskemia, dan edema kemudian. mekanisme lain yang menyebabkan kenaikan tekanan
intrakranial dan pengurangan aliran darah otak adalah obstruksi CSF outflow dan akut serta
hidrosefalus kronis. Hydrocephalus mungkin juga berkontribusi, di
setidaknya sebagian, dengan gangguan hemodinamik awal dan, karenanya, EBI.Global
iskemia serebral, yang terjadi pada fase akut SAH, telah ditunjukkan untuk mengaktifkan

beberapa jalur patofisiologis utama yang, akibatnya, dapat menyebabkan mengarahkan

cedera jaringan saraf serta meningkatnya kerentanan jaringan ke sekunder
penghinaan. Ini termasuk inisiasi mekanisme kematian sel, penghalang gangguan darah-otak,
respon inflamasi akut, yang semuanya berkontribusi terhadap perkembangan edema serebral,
yang itu sendiri merupakan faktor prognostik yang buruk. Selain itu, kompromi hemodinamik
akut dapat menyebabkan microvascualr kejang dan microthrombosis,
serta kegagalan autoregulasi serebral (gambar 3). Semua proses ini adalah pemain potensial
di mengabadikan cedera iskemik setelah SAH, berpotensi memberikan kontribusi untuk
manifestasi tertunda ketika penghinaan yang cukup telah terjadi. Mekanisme terlibat dalam
DCI, bersama dengan publikasi yang relevan diringkas dalam secara online tabel pelengkap
S1.

STRES OKSIDATIF
bukti eksperimental dan klinis eksis mendukung peran radikal bebas dan stres oksidatif di
SAH. Generasi radikal bebas berhubungan dengan auto-oksidasi hemoglobin dalam CSF,
diubah fungsi mitokondria, peroksidasi lipid, serta sebagai fungsi NADPH oksidase. Studi
menunjukkan bahwa generasi radikal bebas adalah penting dalam patogenesis CVS serta
DCI. Data manusia menunjukkan peningkatan stres oksidatif dan peroksidasi lipid dalam
serum serta CSF dalam waktu 3 hari setelah SAH. Selain itu, kenaikan yang lebih jelas pada
pasien yang mengembangkan DCI dan mereka dengan hasil neurologis yang buruk. Penanda
peroksidasi lipid CSF memuncak di hari 6, menunjukkan hubungan temporal dengan DCI.
Namun, karena kurangnya korelasi klinis simultan sulit untuk menilai apakah mereka
diendapkan dari adalah konsekuensi dari iskemia. Namun demikian, pada model binatang
transgenik itu menunjukkan bahwa peningkatan kemampuan antioksidan mengarah ke
pengurangan kematian sel apoptosis setelah SAH.122

CELL KEMATIAN, DARAH OTAK BARRIER BREAKDOWN DAN

PERADANGAN
Data eksperimental melihat mekanisme kematian sel sebagian besar berasal dari pekerjaan
hewan percobaan karena kesulitan dengan teknologi yang tersedia untuk gambar proses ini in
vivo. Telah menunjukkan bahwa kematian sel neuron terjadi dalam 24 jam setelah SAH.124
125 Necrosis, apoptosis dan autophagy semuanya telah dijelaskan pada model binatang,
sering secara bersamaan. Intrinsik, jalur caspase-dependent telah terbukti diaktifkan sedini 40
menit setelah SAH. Aktivasi protein proapoptotic, seperti Bak, Bax, Bad dan Bcl-XS hadir,
serta aktivasi caspases 3, 8 dan 9. Di sisi lain, sementara konsep awal dan deskripsi dari
mekanisme yang terlibat darah-otak penghalang kerusakan dan peradangan saraf timbul dari
model eksperimental, telah ada sejumlah studi menyelidiki proses ini pada manusia
menggunakan pencitraan dan pemantauan teknik. Darah-otak penghalang kerusakan dan

peradangan juga telah dilaporkan dalam fase akut setelah SAH. model hewan menunjukkan
bahwa neutrofil dapat menumpuk di pembuluh darah otak dalam waktu 10 menit setelah
SAH eksperimental. Studi klinis memandang sitokin proinflamasi utama, misalnya, IL-1,
IL-6, IL-1 reseptor dan TNFalfa, dan menemukan bahwa mereka meningkat dalam CSF
dalam waktu 3 hari setelah SAH. peningkatan mereka telah dikaitkan dengan hasil yang tidak
menguntungkan, kejang pembuluh darah, serta hipertermia.
mikrovaskuler kejang
Sebuah studi oleh Yundt et al menunjukkan kapasitas vasodilatasi berkurang dari
mikrosirkulasi otak pada pasien yang menderita SAH. Selanjutnya, data dari studi
eksperimental, di mana pengamatan langsung intraparenchymal kecil dan pial
arteriol dilakukan, menunjukkan adanya mikrovaskuler kejang dalam dua model
eksperimental yang berbeda dari SAH. Ohkuma et al dilakukan analisis morfometri serial
microvessels otak setelah injeksi darah cisternal, dan menunjukkan
luminal maksimal penyempitan antara hari 3 dan temuan 7.Similar dilaporkan in vivo pada
tikus mengalami SAH eksperimental. Dalam mikrovaskuler vivo kejang dinilai
menggunakan waktu sirkulasi serebral pada angiografi menunjukkan bahwa jika hadir dalam
24 jam pertama, mungkin prediksi berikutnya vasospasme kapal besar dan DCI. Selanjutnya,
itu menunjukkan bahwa pengurangan regional di aliran darah otak yang
lebih baik berkorelasi dengan penyempitan di kompartemen mikrovaskuler daripada dengan
penyempitan arteri serebral besar. Pengamatan ini menyatakan bahwa mikrovaskuler
penyempitan, atau kurangnya mikrovaskuler dilatasi mungkin memainkan peran dalam
pengembangan
DCI. Kehadiran mikrovaskuler kejang, tidak mudah terlihat pada kateter angiography, atau
Doppler transkranial dapat menjelaskan perbedaan diamati antara pencitraan dan gejala
klinis.

MICROTHROMBOSIS
Telah terbukti bahwa kadar penanda pembekuan darah berkorelasi dengan perkembangan
DCI. Kegiatan prokoagulan telah terbukti mendahului DCI, dengan peningkatan kadar faktor
platelet-activating mencatat pada hari 4 pasca-SAH, peningkatan
dalam faktor von Willebrand dilihat sebagai awal 72 jam setelah tekanan ritmik, dan
hilangnya kolagen tipe IV (komponen dari lamina basal). Perubahan ini disertai dengan
agregasi platelet dalam pembuluh parenkim, yang dipandang sebagai awal 10 menit
setelah SAH.109 eksperimental 110 Menariknya, waktu clearance agregat tidak konsisten
dengan satu studi melaporkan reperfusi pada 24 jam, sementara di lain, puncak intensitas
agregasi platelet pada titik waktu yang sama. Yang penting, mikrotrombi juga telah

ditemukan pada otopsi pasien dengan SAH membenarkan bahwa microthromboemboli

memang bagian dari gambaran klinis berikut SAH, pada manusia. Terapi Antifibrinolitic
dengan asam traneksamat mengakibatkan penurunan yang signifikan dalam tingkat
perdarahan ulang berikut SAH. Namun, manfaat mungkin telah dinetralkan oleh peningkatan
insiden DCI, yang tidak terkait dengan kejang kapal besar. Temuan ini menyebabkan para
peneliti percaya bahwa perubahan koagulasi homeostasis yang disebabkan oleh asam
traneksamat (menyebabkan microthrombosis) mungkin telah dipromosikan DCI. Sebuah
tinjauan sistematis besar dan meta-analisis yang dilakukan oleh Darhout Mees dan rekan
menunjukkan bahwa pemberian obat antiplatelet setelah SAH mengurangi risiko relatif (RR)
dari DCI sebesar 15%, dan menunjukkan tren non-signifikan terhadap hasil yang lebih baik.
Namun demikian, manfaat dari hasil tidak ditunjukkan, maka penggunaan rutin tidak
dianjurkan.

Kortikal depolarisasi PENYEBARAN

Kortikal Depolarisasi menyebar adalah perubahan listrik tiba-tiba dengan depolarisasi dekatlengkap dan berkelanjutan dari neuron atau kelompok neuron, yang memiliki kecenderungan
untuk menyebar melalui korteks, dan berhubungan dengan hiperemi. Namun, ketika
bergerombol atau mempengaruhi luka kortikal jaringan menyebar depolarisations
berhubungan dengan metabolisme, biokimia dan disfungsi morfologi parenkim otak, yang
dinyatakan sebagai hipoperfusi, edema sitotoksik dan hipoksia. Kortikal depresi menyebar
biasanya tidak terjadi dalam otak terluka, namun, mereka telah terlibat dalam patofisiologi
migrain. depolarisations menyebarkan telah diamati pada pasien kelas miskin berikut SAH.
Sebuah studi observasional multisenter di mana electrocorticography invasif dilakukan, Studi
Koperasi pada Cedera Otak Depolarisations (COSBID) menunjukkan bahwa kelompok
menyebarkan depolarisasi terkait, dan mendahului, pengembangan DCI dengan tidak adanya
kejang pembuluh darah. Mekanisme yang diusulkan bertanggung jawab untuk penyebaran
DCI dalam kasus ini dianggap respon hemodinamik terbalik. Dalam keadaan normal,
gelombang menyebar depolarisasi disertai dengan respon hiperemik. Dengan gelombang
berulang, respon hiperemik ini berkurang, dan reaksi vasokonstriksi diamati dengan aliran
darah otak daerah menurun
dan suplai oksigen. Mekanisme untuk reaksi hemodinamik terbalik masih kurang dipahami.
Secara khusus, tidak jelas apakah mekanisme yang bertanggung jawab untuk vasokonstriksi
dan vasodilatasi selama gelombang depolarisations adalah sama seperti untuk reaksi
vasomotor dalam menanggapi rangsangan kimia dan tekanan.

autoregulasi SEREBRAL
Eksperimental, CVS tidak mengurangi aliran darah otak distal kecuali ada penghinaan
tambahan, seperti penurunan tekanan darah. Temuan ini mendukung hipotesis dual-kontrol

Harper, dimana proksimal spasme arteri dapat dikompensasikan distal autoregulatory

vasodilatasi. Namun, ada batas untuk mekanisme kompensasi tersebut, yang mengapa
penghinaan kedua, seperti penurunan tekanan perfusi atau peningkatan kebutuhan metabolik,
hasil dalam darah tidak mencukupi dan pasokan gizi menyebabkan iskemia. Dengan
mekanisme gangguan autoregulatory (gambar 4), bahkan penghinaan tunggal, seperti kapal
penyempitan atau ketidakstabilan hemodinamik, dapat menyebabkan penurunan yang
signifikan dalam aliran darah render otak pada peningkatan risiko iskemia. Evaluasi
autoregulasi serebral sedang semakin diakui sebagai faktor yang memerlukan pertimbangan
dalam pengelolaan pasien dengan SAH. Tiga calon studi terbaru menunjukkan bahwa indeks
tidak langsung autoregulasi serebral dapat digunakan untuk meramalkan DCI serta hasil
jangka panjang setelah SAH. Yang penting, autoregulasi ditemukan memburuk sebelum
gejala klinis serta diidentifikasi radiografi arteri menyempit. Apakah intervensi pengobatan
dapat digunakan untuk mengubah keadaan autoregulasi tidak diketahui. Dalam fase II
penelitian secara acak dari 80 pasien, itu menunjukkan bahwa pengobatan dengan pravastatin
memperpendek durasi penurunan autoregulatory. Sementara penurunan vasospasme dan DCI
juga diamati, tidak ada efek pada hasil 6 bulan.

PENGOBATAN DCI
DCI, di mana kekurangan darah dan nutrisi pasokan ke otak hadir, mungkin karena itu
menyebabkan infark, defisit permanen dan hasil fungsional akhirnya miskin. Meskipun
mekanisme beberapa yang terlibat, terapi sebagian besar telah menargetkan kejang kapal
besar. Bagian berikut bertujuan untuk merangkum strategi pengobatan saat ini, yang datanya
manusia tersedia. Tersedia percobaan terkontrol acak RCT yang digambarkan dalam tabel
pelengkap secara online 2. Pembukaan subarachnoid produk degradasi ruang Darah dianggap
salah satu mekanisme utama yang bertanggung jawab untuk pengembangan vasospasme,
menunjukkan bahwa cepat

clearance darah dari ruang subarachnoid

mungkin memiliki efek menguntungkan. Banyak metode telah diselidiki, termasuk drainase
terus menerus cisternal, drainase lumbar, serta administrasi intratekal dari trombolitik Ada
laporan menunjukkan tingkat keberhasilan yang baik dalam mengurangi kejadian DCI
dengan drainase cisternal terus menerus, bagaimanapun, RCT belum dilakukan. Hasil dari
pertama percobaan tunggal-pusat awal, terus menerus lumbal drainase memegang janji,
dengan penurunan yang signifikan dalam kejadian DCI dari 35% menjadi hanya 21%.
Namun, studi ini gagal untuk menunjukkan manfaat jangka panjang dalam hasil. percobaan
lain yang bertujuan untuk merekrut 300 pasien saat ini sedang berlangsung (clinicaltrials.gov;
NCT01258257). Lima RCT telah mengevaluasi penggunaan agen trombolitik intratekal untuk
membersihkan darah subarachnoid. Sebuah meta-analisis dari studi ini menunjukkan
penurunan kejadian DCI, serta perbaikan dalam hasil. Namun, manfaat yang gagal mencapai

signifikansi statistik setelah pengecualian satu penelitian di mana bersamaan nimodipin

intratekal diberikan.

penargetan sistemik vasospasme angiografi

Nimodipine, calcium channel blockers, adalah satu-satunya obat yang disetujui untuk
digunakan di SAH, dan merupakan andalan pengobatan. Dalam meta-analisis, telah terbukti
mengurangi risiko hasil yang buruk, dengan RR dari 0.7.81 Sementara tradisional nimodipin
telah berpikir untuk mencegah CVS, penyempitan pembuluh darah pada angiografi tidak
termasuk sebagai ukuran hasil dalam sidang terbesar 0,80 RCT lain telah menunjukkan
bahwa nimodipin tidak memiliki efek pada vasospasme angiografi meskipun efek
menguntungkan pada hasil, menunjukkan mechanism.82 berbeda in vitro dan in vivo
penelitian menunjukkan bahwa nimodipin mungkin memiliki efek pada seluruh pembuluh
darah, menghambat kontraksi induksi oleh noradrenalin dan serotonin, depolarisasi membran
potasium, serta PGF2alfa. Selanjutnya, nimodipin juga telah dijelaskan untuk meningkatkan
aktivitas fibrynolitic dengan mengurangi tingkat plasminogen
activator inhibitor-1 (PAI-1). Nicardpine telah dievaluasi dalam besar, RCT multicenter di
Amerika Serikat-Koperasi Aneurysm Study.79 Keuntungan dari nicardipine adalah
kemudahan penyusunan formula intravena harus diberikan secara terus menerus. Studi ini
menunjukkan penurunan yang signifikan dari vasospasme dari 46% menjadi 32%. Namun,
tidak ada manfaat pada hasil, dengan peningkatan jumlah komplikasi sistemik, seperti edema
paru dan gangguan metabolik pada kelompok perlakuan. vasodilatator lain yang telah
dipelajari di SAH adalah fasudil. Fasudil adalah ampuh RhoA / Rho kinase (ROCK) inhibitor,
yang juga diduga menghambat aksi kalsium intraseluler gratis, serta protein menghambat
kinase A, G dan C, dan myosin light-chain secara langsung. Fasudil telah berulang kali
terbukti memiliki efek menguntungkan pada pengembangan CVS, tertunda infark serebral
serta hasil. Selanjutnya, fasudil telah dibandingkan dengan nimodipin (meskipun intravena
bukan oral) menunjukkan peningkatan hasil. Sebuah studi multicenter besar yang belum
dilakukan. Cilostazol, phosphodiesterase 3 inhibitor adalah agregasi platelet inhibitor, yang
juga memiliki efek pada sel-sel otot polos. Cilostazol telah ditunjukkan untuk memperbaiki
vasospasme dalam model eksperimental. Dua RCT dilakukan evaluasi penggunaan cilostazol
di SAH. Satu studi menunjukkan manfaat dari DCI dan hasil di debit. Studi kedua
menunjukkan pengurangan resiko vasospasme dan infark serebral, tanpa perbaikan dalam
hasil. Dalam meta-analisis, yang tambahan termasuk dua non-RCT, manfaat dari hasil di
debit ditunjukkan (juga ketika studi non-RCT dikeluarkan) 0,187 penting, hanya satu
penelitian melaporkan hasil jangka panjang, yang tidak berbeda antara kelompok . Endotelin,
vasokonstriktor kuat, telah terlibat dalam CVS. Sebuah endotelin A antagonis reseptor,
clazosentan telah ditunjukkan dalam studi eksperimental serta klinik untuk memperbaiki
vasospasme. Namun, dalam multisenter besar, fase III studi, tidak ada perbaikan dalam hasil
bisa ditampilkan. Demikian pula untuk nicardipine, pasien yang menerima obat menderita
sejumlah besar komplikasi sistemik.
pengiriman lokal

Pemberian obat menargetkan vasospasme sering terhambat oleh komplikasi sistemik, faktor
yang telah generatedinterest dalam metode pengiriman lokal. Saat ini, satu-satunya lokal
disampaikan substansi yang ada data klinis adalah nicardipine
diberikan ke dalam ruang subarachnoid sebagai implan berkepanjangan-release. Data awal
berasal dari uji coba open-label di Jepang (n = 97), di mana penurunan kejadian DCI tercatat
dari 11% menjadi 6%. Selanjutnya, di pusat tunggal RCT (n = 32), implan nicardipine
ditemukan secara signifikan menurunkan kejadian vasospasme (73% vs 7%), infark tertunda
(47% vs 14%), serta meningkatkan hasil (38% vs 6%). Khususnya, studi ini dilakukan hanya
pada yang buruk-grade pasien SAH, karenanya, generalisability dan ketahanan dari hasil
masih belum jelas. Saat ini, tidak ada tahap studi III telah mengkonfirmasi pentingnya
temuan awal. Profilaksis balon angioplasty belum terbukti dalam sebuah penelitian
multisenter fase II untuk menjadi bermanfaat berikut SAH. Terapi balon angioplasty dan
intra-arteri vasodilator, sementara yang digunakan pada beberapa pasien saat manajemen
medis memiliki
gagal, hanya sekarang sedang dipelajari dalam uji coba secara acak Diagnostik dan Terapi
Manajemen Cerebral Vasospasme Setelah Aneurysmatic subarachnoid Perdarahan (IMCVS)
(clinicaltrials.gov; NCT01400360).

Obat dengan multi efek / pelindung saraf

Statin, yang telah terbukti memiliki efek klinis yang beragam, telah dievaluasi dalam empat
single-pusat RCT dengan hasil yang beragam. Sebuah meta-analisis dari uji coba sejauh ini
menunjukkan tidak ada manfaat dari menggunakan pengobatan ini. Namun, sebuah studi
multisenter simvastatin sedang berlangsung (clinicaltrials gov;. NCT00731627), dengan satu
sama lain membandingkan dosis tinggi vs dosis rendah (clinicaltrials.gov; NCT01077206).
Menariknya, statin telah terbukti mengurangi durasi gangguan autoregulasi setelah SAH,
yang telah terlibat sebagai mekanisme potensial aksi. Magnesium merupakan senyawa lain
dengan efek saraf yang telah dinilai di SAH. Kepentingan dalam magnesium memicu dari
pengamatan bahwa hipomagnesemia mungkin terkait dengan peningkatan kejadian DCI.
Namun, hasil dari studi multisenter terbesar dan meta-analisis gagal menunjukkan perbedaan
yang signifikan dalam hasil. Efek neuroprotektif erythropoietin (EPO) telah dipelajari dalam
model eksperimental. Selanjutnya, EPO telah ditunjukkan untuk memperbaiki vasospasme
dan meningkatkan hasil setelah SAH eksperimental. Tseng, dalam studi satu pusat
menunjukkan bahwa, mirip dengan statin, pengobatan EPO dikaitkan dengan durasi
mengurangi gangguan autoregulasi, insiden lebih rendah dari vasospasme parah dan DCI,
serta hasil yang lebih baik di debit. Namun, manfaat jangka panjang tidak ditunjukkan.
Albumin, 25%, telah terbukti saraf. Sebuah studi percontohan albumin manusia menunjukkan
toleransi yang baik. Hasil dari fase III RCTare ditunggu.

Microthrombosis

Temuan yang SAH menyebabkan aktivasi pembekuan (mekanisme fisiologis untuk

mencegah perdarahan ulang), agregasi platelet dan microthrombosis memimpin untuk
merancang studi agen antiplatelet. Namun demikian, meskipun latar belakang patofisiologis
solid, theresults studi telah sebagian besar negatif. Demikian pula,
Peran heparin berat molekul rendah dalam pencegahan microthrombosis telah diteliti dalam
dua RCT. Hasil studi dicampur, dengan satu menunjukkan kurangnya efek pada hasil dan
empat kasus perdarahan intrakranial diduga terkait dengan pengobatan. Sebaliknya,
penelitian lain menemukan efek menguntungkan dari enoxaparin pada vasospasme, DCI serta
hasil, dengan lebih sedikit komplikasi perdarahan pada kelompok perlakuan. Namun, hasil
perlu dirawat dengan hati-hati, karena kelompok tidak baik cocok untuk masuk kelas.

Radikal bebas dan peradangan

Tirilizad mesylate, non-glukokortikoid, 21-aminosteriod yang menghambat peroksidasi lipid,
telah dievaluasi dalam empat RCT dengan hasil yang beragam. Namun, dua meta-analisis
menunjukkan tidak berpengaruh pada DCI, infark, atau hasil. Tiga studi meneliti efek dari
pemulung radikal bebas pada DCI dan hasil setelah SAH. Ebselen ditemukan untuk
meningkatkan hasil dalam studi besar pasien. Menariknya, peningkatan hasil independen dari
kejadian DCI yang tidak berubah antara perlakuan dan kelompok plasebo. Demikian pula,
dua pemulung radikal bebas lainnya, nicaraven dan edaravone, telah terbukti bermanfaat,
setelah SAH. Beberapa senyawa anti-inflamasi telah dipelajari setelah SAH. Suzuki,
menggunakan tromboksan sintetase inhibitor sintetis, OKY-046, untuk mencegah DCI.
Mereka menunjukkan pengurangan DCI dan peningkatan hasil pada 1 tahun.
Methylprednisolone, sebuah immunosuppressant kuat, ditunjukkan dalam penelitian secara
acak untuk secara signifikan meningkatkan hasil tanpa efek pada vasospasme. Meskipun hasil
yang menjanjikan, tidak ada senyawa diselidiki telah dinilai dalam studi multicenter atau
diimplementasikan dalam praktek klinis.

KESIMPULAN
bentuk hasil SAH telah meningkat dalam 20 tahun terakhir. Hal ini kemungkinan besar
karena diperbaiki awal aneurisma, manajemen intensif, dan penggunaan rutin nimodipin.
Namun, pengaruh yang tepat dari manajemen DCI pada hasil tidak jelas. Hal ini lebih rumit
oleh perbedaan luas dalam insiden DCI, dengan beberapa penelitian yang menunjukkan
kejadian sekitar 15-20%, sementara yang lain setinggi 40%. Meskipun data baru dan
peningkatan mengecilkan dari patofisiologi SAH, DCI serta EBI, tidak ada pengobatan baru
telah diperkenalkan sejak nimodipin. Data dari penelitian acak terkontrol besar menunjukkan
bahwa fokus murni pada CVS, sebagai satu-satunya penyebab DCI dan hasil yang buruk,
adalah sesat. Namun demikian, data yang tersedia belum mendukung pendekatan-pendekatan
lain yang ditujukan untuk mekanisme yang berbeda bentuk vasospasme, seperti
microthrombosis dan agregasi platelet, peradangan dan pembentukan radikal bebas.

Akibatnya, strategi manajemen saat ini sering fokus pada manajemen perawatan intensif
dengan meluasnya penggunaan terapi penyelamatan farmakologis dan intervensi. Sementara
banyak target masih diselidiki, beberapa hasil yang lebih menjanjikan datang dari obat
dengan efek multifaktorial, seperti statin atau cilostazol. Secara keseluruhan, data yang ada
menunjukkan bahwa fokus pada jalur tunggal mungkin tidak cukup untuk meningkatkan hasil
di SAH. Selanjutnya, desain uji klinis di masa depan harus memperhatikan temuan yang
tersedia dan membangun studi dengan pilihan yang tepat dari pasien risiko tinggi, serta hasil
memadai sensitif dan obyektif
langkah-langkah. Demikian pula, penelitian yang gagal menunjukkan manfaat hasil, dimana
data fisiologis suara ada, harus dievaluasi ulang dengan tujuan menjelaskan alasan kesiasiaan, membantu untuk menentukan kelompok pasien yang bisa mendapatkan keuntungan
serta memberikan latar belakang untuk pengembangan obat masa depan.