Manifestaciones neurolgicas del paciente con infeccin por VIH

Mara Velasco Arribas, Juan Emilio Losa Garca, Leonor Moreno Nez, Rafael Hervs
Gmez
Seccin de Infecciosas, rea de Medicina, Hospital Universitario Fundacin Alcorcn,
Madrid

Introduccin
Dolor
Alteraciones intracraneales
Alteraciones de la mdula espinal
Alteraciones neuromusculares
Miopata
Bibliografa recomendada

Introduccin
Epidemiologa
Las manifestaciones neurolgicas en el paciente con infeccin por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) son muy frecuentes, ya que el virus puede afectar a
todas las reas del sistema nervioso. Aunque desde la introduccin de los tratamientos
de alta eficacia (TARGA) ha cambiado el perfil epidemiolgico de las alteraciones
neurolgicas, disminuyendo drsticamente casi todas las manifestaciones neurolgicas,
stas todava suponen la primera manifestacin sintomtica de la infeccin por el VIH en
un alto porcentaje de pacientes, y todava aparecen en el transcurso de la evolucin en
un alto nmero de pacientes sin que est clara la causa. Estimaciones recientes de
prevalencia hablan de casi un 50% de individuos afectados, bien naif o en tratamiento
antirretroviral. El riesgo de trastornos neurolgicos contina ligado con la infeccin ms
avanzada por el VIH, con lo que se podra pensar que el TARGA podra preservar la
funcin cognitiva. Pero incluso cuando se ha iniciado el tratamiento, hasta una cuarta
parte de los pacientes con infeccin por el VIH desarrollarn algn trastorno. En un
reciente estudio neuroepidemiolgico, se puso de manifiesto que slo el 22% de los
cerebros estudiados en autopsias de pacientes con infeccin por el VIH eran normales.
En algunos trabajos, hasta el 69% de los sujetos tienen alteraciones en los test
neuropsicolgicos, y en otra serie, los pacientes tuvieron algn dficit hasta en el 44%
de los pacientes. Este hecho tiene especial relevancia, entre otros motivos porque el
deterioro neurocognitivo empeora la adherencia antirretroviral y acorta la supervivencia.
En los pases donde el tratamiento antirretroviral est disponible, la demencia asociada
a sida y la neuropata perifrica constituyen la mayor proporcin de enfermedades
neurolgicas. Sin embargo, en los pases en vas de desarrollo, las enfermedades
oportunistas del SNC constituyen la mayor carga de morbimortalidad de causa
neurolgica: la meningitis criptoccica, la meningitis bacteriana fulminante, la
tuberculosis con afectacin del SNC, la toxoplasmosis y la neurosfilis son frecuentes en
los pacientes con infeccin por el VIH de Asia y frica.
El TARGA aumenta la supervivencia gracias a la restauracin inmunolgica frente a
patgenos diferentes al VIH, pero no previene la afectacin que el VIH produce
directamente sobre el cerebro. Hay que destacar que despus de 15 aos de TARGA,
los pacientes con infeccin por el VIH continan presentando dao en el SNC en el
contexto de una infeccin por VIH crnica y estable.

Conceptos fisiopatolgicos
El VIH cruza la barrera hematoenceflica y entra en el sistema nervioso a travs de los
monocitos, muy temprano en el curso de la infeccin, probablemente de forma
concomitante con la infeccin sistmica inicial. El virus puede daar o matar neuronas
bien por replicacin viral o por los efectos txicos de las protenas virales gp120 y Tat
sobre estas clulas. La siembra inicial del VIH en el sistema nervioso suele ser
asintomtica, aunque, en ocasiones, pueden aparecer meningitis, encefalitis y
polineuropata inflamatoria. El VIH permanece latente en el sistema nervioso debido a la
infeccin de clulas de la estirpe mononuclear-fagoctica. Este hecho puede provocar
manifestaciones que se desarrollan de forma indirecta, como la desregulacin de
citocinas y quimiocinas o la secrecin de neurotoxinas por macrfagos activados; ambos
se han considerado efectores del dao que produce el VIH en el sistema nervioso.
Durante la etapa temprana de la infeccin, la hipergammaglobulinemia policlonal
inducida por el virus provoca una enfermedad desmielinizante tanto a nivel central como
perifrico. Segn progresa la infeccin, el efecto txico disminuye para dar paso a un
dao directo del sistema nervioso central y perifrico. A pesar de que el VIH invade el
sistema nervioso de forma muy precoz, las manifestaciones aparecen de forma tarda en
la evolucin, asociadas generalmente a una inmunodepresin grave.
La primoinfeccin por VIH se acompaa en ocasiones de complicaciones neurolgicas,
siendo la meningitis asptica una de las ms frecuentes. En otros casos, puede producir
meningoencefalitis aguda; aunque esta es una entidad que tiende a la resolucin
espontnea, no est bien establecido el uso de tratamiento antirretroviral y algunos
datos sugieren un posible beneficio.
El lquido cefalorraqudeo (LCR) de los pacientes con infeccin por VIH siempre
permanecer alterado, aunque no tengan sntomas de enfermedad neurolgica. Por ello,
es necesario cambiar el dintel de normalidad para valorar el lquido en estos pacientes:
es posible encontrar hasta 10 leucocitos/cc y la proteinorraquia puede estar ligeramente
elevada.
En la era previa al TARGA se observ una correlacin entre la cantidad de virus en LCR
y el grado de deterioro cognitivo, y su supresin se asociaba con mejora significativa.
Sin embargo, en la actualidad, pacientes con carga viral suprimida todava pueden
desarrollar alteraciones neurolgicas, por lo que otros factores estn influyendo en este
proceso. Estos se detallan a continuacin.
1)

Factores del virus

Las cepas de virus muy neurotrpicos se replican con menor dependencia de los
linfocitos CD4 y un gran tropismo por los macrfagos, as como mayor facilidad para
infectar la neuroglia. Hay algunos tipos de virus que tienen una mutacin en la serina de
la posicin 5 de V3 del VIH-1 gp160 (N300S) env gen que se ha relacionado con los
trastornos neurocognitivos asociados al VIH, de forma ms frecuente que los que no
tienen la mutacin.
Los virus que tienen tropismo dual mixto usan el receptor CCR5 en el cerebro de forma
predominante, lo que podra implicar que los frmacos inhibidores de CCR5 como
maraviroc y vicriviroc fueran neuroefectivos incluso cuando la poblacin del VIH en
plasma fuera dual o mixta.
Asimismo, se ha comunicado que no todos los subtipos del VIH tienen el mismo
neurotropismo. Por ejemplo, el subtipo D y el CRF01_AE tendran un perfil ms

neuropatognico que el A, y el B, ms que el C. Los virus del tipo C tienen una protena
Tat que ocasiona menos dao directo neuronal que otros tipos.
Algunas de las mutaciones que confieren resistencia son menos neuropatognicas que
otras. Por ejemplo, la mutacin M184V/I se asocia con menores concentraciones de
ARN de VIH en LCR (aunque no en plasma) y con mejores resultados
neuropsicolgicos.
2)

Factores del husped

Los factores del husped tambin pueden desempear un papel importante en la

vulnerabilidad selectiva del sistema nervioso, aunque todava no estn todos bien
caracterizados. Recientemente, se ha establecido que algunos alelos de clase I del
complejo MHC juegan un papel neuroprotector en la infeccin del SNC por lentivirus.
En algunos trabajos, las concentraciones de citocinas proinflamatorias se asociaron
estrictamente con el desarrollo de trastornos cognitivos. Hay datos contradictorios sobre
el control del TARGA sobre la expresin de citocinas y quimiocinas en LCR.
La inmunosupresin tambin juega un papel importante en la aparicin de trastornos
neurocognitivos. Entre los pacientes que han sufrido mayor inmunosupresin (nadir
<200 linfocitos CD4/cc) hay mayor prevalencia de estos trastornos. De igual forma, el
tener un recuento bajo de linfocitos CD4 se asocia con deterioro neurolgico sostenido.
La mejora neuropsicolgica es menor en aquellos pacientes con nadires bajos de
linfocitos CD4, niveles altos de carga viral en LCR y con un mayor aumento en sangre
de linfocitos CD8 durante el tratamiento. La expansin de los linfocitos CD8 despus del
inicio del TARGA puede conducir a una respuesta inmunitaria robusta frente a los
antgenos del VIH en el cerebro, lo que tambin da lugar a lesiones neurolgicas. Los
hallazgos de 2 estudios sugieren que los linfocitos CD8 ayudan al control de la
replicacin del VIH en el SNC de forma temprana en el transcurso de la enfermedad,
pero cuando la enfermedad por el VIH avanza hasta los ltimos estadios, aumenta la
frecuencia y la activacin de estas clulas en el SNC, posiblemente inclinando la
balanza hacia el dao ms que hacia el control. Las comorbilidades tambin influyen. La
coinfeccin por virus de la hepatitis C aumenta el riesgo de trastornos neurocognitivos,
ya que podra infectar las clulas gliales directamente. El uso de estimulantes y drogas
de recreo (metanfetamina) son factores de riesgo para la aparicin de trastornos
neurocognitivos.
Con la introduccin del TARGA, los pacientes viven ms y la edad avanzada es un
factor de riesgo muy importante para el desarrollo de trastornos cognitivos asociados al
VIH. Los trastornos neurocognitivos son ms frecuentes en los pacientes VIH de ms
edad que en la poblacin general de edad similar. Algunas observaciones han puesto de
manifiesto que quiz exista una conexin entre la demencia de tipo Alzheimer y la
asociada con el sida. Se ha objetivado un depsito de -amiloide similar al que se ve en
las placas seniles de la demencia tipo Alzheimer en el 50% de los cerebros de pacientes
con infeccin por VIH. Este depsito de amiloide es multifactorial, y podra estar
relacionado con el TARGA y con la toxicidad de la protena Tat.

Efecto del tratamiento antirretroviral

En la era previa al TARGA, los trastornos neurolgicos se deban al dao directo del
virus o de las coinfecciones. Sin embargo, en la era TARGA, la disfuncin de las clulas
nerviosas est producida por una activacin celular crnica de bajo nivel.

Se ha observado que a pesar de un tratamiento efectivo con TARGA durante ms de 4

aos, con niveles mantenidos de carga viral <50 copias/ml, una proporcin importante
de pacientes contina mostrando signos de activacin de la microglia y los macrfagos,
as como la produccin de inmunoglobulinas en el SNC. Esto indica que a pesar del
TARGA, se produce una replicacin viral de muy bajo nivel que conlleva la disfuncin de
las clulas nerviosas mediante una respuesta inflamatoria mantenida, gliosis astroctica
y un efecto txico de TNF y de la protena MCP-1.
La carga viral presenta una disminucin diferente en plasma y en LCR, lo que apoya la
hiptesis de la compartimentalizacin de la replicacin del VIH en la enfermedad
avanzada. Estudios genticos en algunos pacientes con infeccin por el VIH avanzada
tambin han demostrado que pueden existir cepas diferentes en el cerebro/LCR y
sistmico.
La recuperacin de los trastornos neurocognitivos asociados al VIH puede estar limitada
por un proceso neuroinmunitario dirigido contra los antgenos del VIH, y que es similar al
sndrome de reconstitucin inmunitaria. Por eso, el TARGA puede ser una espada de
doble filo, que puede beneficiar o daar el cerebro dependiendo de las circunstancias
clnicas.
La cohorte CHARTER ha aportado informacin muy valiosa sobre la efectividad
neurolgica del tratamiento antirretroviral, elaborando una puntuacin para cada
frmaco segn sea la penetracin efectiva de cada uno de ellos (CPE score). Este rango
se ha realizado teniendo en cuenta las propiedades qumicas de los antirretrovirales, los
datos sobre su concentracin en LCR y la efectividad del TARGA en estudios clnicos
para lograr una mejora cognitiva. Los frmacos con rangos CPE ms altos se asocian
con una mejora neuropsicolgica mayor. Asimismo, los regmenes con una mayor
penetracin en LCR pueden conseguir una mayor supresin de la carga viral del VIH en
LCR y un mayor beneficio cognitivo. En otro mbito, se ha objetivado que los no
anlogos de nuclesidos se asocian con una menor aparicin de patologa cerebral
asociada a VIH en necropsias (12% frente al 22% de los regmenes sin no anlogos, p =
0,03).
En las Tablas 1 y 2 se resumen la penetracin de los antirretrovirales en LCR y el rango
CPE.
Tabla 1. Clasificacin de antirretrovirales segn la penetracin en el SNC y motivo
de la misma.

Categora
Baja penetracin

Frmaco
Enfuvirtida
Nelfinavir
Didanosina

Motivo
Las propiedades qumicas apoyan una escasa
penetracin en el SNC
Concentracin en LCR indetectable en estudios
en humanos o animales
Concentracin LCR detectable pero <IC50 para
la cepa salvaje del VIH

Saquinavir

Ineficaz para reducir la CV en LCR o lograr

mejora cognitiva en estudios clnicos

Nevirapina

Las propiedades moleculares y farmacolgicas

apoyan una alta penetracin en el SNC

Alta penetracin

Ritonavir/Lopinavir
Abacavir
Zidovudina

Concentracin en LCR detectable y >IC50 para

la cepa salvaje del VIH
Eficaz para reducir la CV en LCR y lograr
mejora cognitiva en estudios clnicos

Intermedios
Atazanavir
Estavudina

Efavirenz

Concentracin en LCR no consistentemente

indetectable en estudios en humanos o animales
Concentracin en LCR detectable pero no
consistentemente >IC50 para la cepa salvaje del
VIH
Las propiedades qumicas no apoyan claramente
una alta penetracin en el SNC

Tabla 2. Clasificacin de los antirretrovirales segn la puntuacin del grado de

penetracin en el SNC derivado de la cohorte CHARTER.

Aumento de la penetracin en el SNC

0,5
1

Anlogos

Didanosina

Emtricitabina

Abacavir

nuclesidos

Tenofovir

Lamivudina

Zidovudina

Zalcitabina

Estavudina

No anlogos

Efavirenz

nuclesidos

Delavirdina
Nevirapina

Inhibidores de la

Nelfinavir

Amprenavir

Amprenavir

proteasa

Ritonavir

Atazanavir

Atazanavir

Saquinavir

Fosamprenavir

Fosamprenavir

Saquinavir

Indinavir

Indinavir

Tipranavir
Otros

Lopinavir
Enfuvirtida

Dolor
El dolor aparece en una gran variedad de patologas que complican la infeccin por el
VIH. El dolor que sufren los pacientes con sida se puede comparar con el que aparece
en enfermedades como el cncer, aunque la conciencia de la existencia de este dolor en
los pacientes con sida es menor, y en muchas ocasiones, stos estn tratados
insuficientemente. Algunos estudios han demostrado que menos de la cuarta parte de
los pacientes reciben un tratamiento adecuado para el dolor. La etiologa puede ser
tanto neuroptica como somatovisceral.
El enfoque teraputico del dolor en los pacientes con sida debe seguir la clsica escala
de utilizacin de analgsicos descrita por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).
Se inicia con frmacos no opioides y coadyuvantes como los antiinflamatorios no
esteroideos y los analgsicos convencionales, pasando posteriormente a los opioides

dbiles y fuertes, en sus diversas formas de administracin, as como la utilizacin

intraespinal de analgsicos. Hay que tener en cuenta que los opioides pueden ser
ineficaces en el dolor neuroptico, a no ser que se utilicen en altas dosis, y los
tratamientos coadyuvantes pueden tener ms xito (tricclicos, anticomiciales, etc.).
Alteraciones intracraneales
A continuacin se recogen las diferentes alteraciones intracraneales que complican la
infeccin por el VIH (Tabla 3).
Tabla 3. Alteraciones intracraneales.

Patologa

Hallazgo radiolgico

Localizacin

Fiebre

Aparicin

Toxoplasmosis cerebral

Efecto masa, realce en anillo

Ganglios basales Frecuente

Das

Meningitis criptoccica

Dilatacin perivascular

Ganglios basales Frecuente

Das

Tuberculosis

Realce menngeo, masa

Base craneal

Frecuente

Semanas

Encefalitis por CMV

Aumento de seal en T2

Periventricular

Frecuente

Semanas

Infecciones oportunistas

Les

Posible

Leucoencefalopata multifocal

Sin efecto masa; sin realce

progresiva

Sustancia blanca Ausente

Semanas

subcortical

Neoplasias
Linfoma cerebral primario

Efecto masa, irregular,

Metstasis

escaso realce

Periventricular

Posible

Semanas

Sepsis

Frecuente

Das

Encefalopata hipxica

Ausente

Das

Ausente

Das

Alteraciones metablicas

Isquemia cerebral

Infarto

Mltiple

Atrofia cerebral

Sustancia blanca Ausente

Otras
Complejo demencia-sida

central

Demencia asociada al VIH

Epidemiologa

Meses

La alteracin neurolgica cerebral ms frecuente est causada por el propio VIH. La

demencia asociada al VIH se define como un conjunto de cambios emocionales y en el
comportamiento, alteraciones motoras y deterioro cognitivo (atencin/concentracin,
velocidad de procesamiento, lenguaje, abstraccin, memoria, habilidades visuoespaciales). Es una demencia subcortical. Desde el punto de vista patognico, la
enfermedad est relacionada con la encefalitis por el VIH-1. Antes del uso del TARGA,
la incidencia de la enfermedad era del 20-30%; despus del inicio de la era TARGA,
esta enfermedad afectaba a menos del 10% de los infectados. Sin embargo, en los
ltimos aos, la prevalencia ha aumentado dada la mayor supervivencia, de 6,6 a 10,1
por 100 personas/ao desde 1994 a 2000. Adems, la demencia es la enfermedad
diagnstica de sida entre un 5 y un 6% de pacientes, un porcentaje que est en
aumento tras la era TARGA. Se han barajado varias causas de este hecho: la edad
cada vez ms avanzada de los pacientes, la comorbilidad (por ejemplo la coinfeccin
con hepatitis C y la diabetes) o el uso de antirretrovirales poco neuroprotectores. El virus
de la hepatitis C se ha detectado en LCR y tejido cerebral.
Por otro lado, el hecho de que exista una elevada prevalencia a pesar del TARGA
sugiere que hay un componente de dao neural irreversible.
En la era posterior al TARGA se ha observado que existe una importante proporcin de
casos nuevos de demencia asociada al VIH que ocurren en pacientes con recuentos de
linfocitos CD4 ms altos (200-350 cl/cc).
Los factores predictivos para demencia asociada a sida segn algunos trabajos son la
edad superior a 40 aos y el diagnstico de sida antes del inicio del TARGA. Por el
contrario, el uso de AZT y de no anlogos de nuclesidos son factores protectores.
El papel de la edad como factor clave en la patognesis de las enfermedades
neurodegenerativas no se haba tenido en cuenta hasta ahora, dado que los pacientes
eran jvenes. En la actualidad, la proporcin de mayores de 65 aos es cada vez mayor
y existe una conexin indudable entre la edad avanzada y la aparicin de trastornos
neurolgicos, especialmente demencia. En el estudio Sigma recientemente comunicado,
se ha evidenciado que los pacientes de edad avanzada con infeccin por el VIH tienen
mayor probabilidad de tener trastornos neurocognitivos que la poblacin general de
edad similar.
Otros trabajos han evidenciado que la depresin es un factor de riesgo para el desarrollo
de demencia y que la alteracin en la velocidad de respuesta en test psicomotores
tambin es predictora. Sin embargo, el valor predictivo de los niveles de carga viral en
plasma/LCR es menor debido al uso de TARGA.
Manifestaciones
La demencia asociada al sida es un trastorno subcortical de aparicin insidiosa. Los
sntomas neurolgicos que aparecen de forma precoz en la evolucin son de intensidad
moderada e incluyen bradipsiquia (enlentecimiento cognitivo), olvidos y dificultades para
la concentracin. Entre los sntomas motores ms frecuentes figuran la alteracin de la
marcha y las alteraciones de la coordinacin (dificultades para la escritura manual o a
mquina). Los cambios del comportamiento incluyen apata, anhedonia y marginacin
social.
Hay que destacar que el tipo de dao neuropsicolgico est cambiando desde la
introduccin del TARGA: un estudio demostr mejora en la atencin, la fluidez verbal y
en los defectos de viso-construccin, pero un deterioro en la eficacia del aprendizaje y la
atencin. Esto se ha observado tambin en personas con supresin virolgica.

Todos los sntomas son invariablemente progresivos, a distinta velocidad, hacia la

demencia profunda, con incomprensin del paciente de su entorno, mutismo y
paraparesia.
En pacientes con infeccin avanzada por el VIH, la demencia asociada al sida es un
factor predictor independiente del tiempo de supervivencia.
Anatoma patolgica
La encefalitis por VIH se caracteriza, desde el punto de vista histolgico, por la
vacuolacin dendrtica y la prdida neuronal. Adems, es tpico que exista astrocitosis
reactiva y microgliosis, que aparecen junto con la infiltracin cerebral de los monocitos
macrfagos, y tambin es habitual la formacin de ndulos microgliales en las
proximidades de la vasculatura. La presencia de palidez de mielina representa una
rotura de la barrera hematoenceflica y es un reflejo de la acumulacin de lquidos en el
cerebro. Hallazgos recientes han evidenciado un acmulo de beta-amiloide, que se ha
puesto en relacin con la demencia de tipo Alzheimer (ver Introduccin). Las clulas
gigantes multinucleares constituyen el hallazgo ms frecuente y son el resultado de la
fusin de los fagocitos mononucleares cerebrales con clulas no infectadas. La
formacin de clulas gigantes se observa en todo el cerebro, pero es caracterstica de
las estructuras cerebrales profundas y de la sustancia blanca subcortical. Por ltimo, la
prdida neuronal puede llegar al 40% en las zonas temporales y frontales. Aunque el
impacto es sobre todo subcortical, la expansin en la corteza es evidente con la
evolucin. Cabe destacar que los pacientes asintomticos desde el punto de vista
neurolgico presentan cambios inflamatorios difusos en el cerebro.
Aunque el TARGA reduce el ARN del VIH en LCR, una proporcin importante de
pacientes continua presentando datos de activacin de macrfagos y microglia incluso
con carga viral suprimida en plasma. Los mecanismos de la inflamacin persistente son
desconocidos. Un reciente estudio implica a la osteopontina en su gnesis, una protena
extracelular que contribuye a la activacin celular inmunitaria y cuyos niveles estn
elevados en los pacientes con demencia en comparacin con los VIH sin demencia.
Diagnstico
El diagnstico de la demencia asociada al sida debe establecerse despus de excluir
infecciones oportunistas, enfermedades malignas y alteraciones metablicas o
psiquitricas. Para ello, debe descartarse el efecto de drogas y hay que realizar una
exploracin fsica completa, un estudio del lquido cefalorraqudeo y una resonancia
magntica nuclear con contraste con gadolinio. Tambin hay que excluir
meningoencefalitis bacterianas o fngicas, as como infecciones vricas oportunistas
como citomegalovirus (CMV), herpesvirus, leucoencefalopata multifocal progresiva
(LMP) y toxoplasmosis. Todas estas afecciones pueden confundir el diagnstico o
aparecer simultneamente con la demencia asociada al sida.
La demencia asociada al sida se establece mediante un diagnstico de exclusin. No se
dispone de ninguna prueba definitiva, aunque existen algunas que refuerzan la
probabilidad de diagnstico.
Pruebas neuropsicolgicas
Estas pruebas ayudan a valorar la extensin del dao neuropsicolgico, ayudan a
diferenciarlo de otras entidades como ansiedad y depresin y demuestran la existencia
de dficit de atencin, memoria, flexibilidad mental y velocidad motora. Sin embargo, los

test neuropsicolgicos son costosos y requieren profesionales cualificados para su

administracin e interpretacin. Adems, parece que no existe un nico y prototpico
patrn de dao neuropsicolgico asociado con el VIH.
Entre las pruebas tiles para detectar la demencia asociada al sida se incluyen el Trail
Making Test (A y B), Digit Symbol Substitution, cuya sensibilidad para detectar
trastornos neurolgicos relacionados con el VIH se ha demostrado. Tambin son tiles
el Grooved Pegboard y test computarizados del tiempo de reaccin. Un inconveniente
de este tipo de pruebas es que a la hora de interpretarlas, hay que considerar la
influencia de la edad, la educacin y las enfermedades concomitantes. Adems, aunque
estas pruebas son el patrn oro, el mdico no siempre dispone de ellas. Otros test ms
simples, como la Escala de Demencia por VIH Modificada, son tiles para establecer el
diagnstico y se pueden realizar a la cabecera del paciente. El Profile of Mood States
puede ayudar a distinguir la depresin del complejo demencia-sida. Recientemente, se
ha comunicado que la HDMS HIV-Dementia Motor Scale puede ser especialmente til
para calibrar el dao neuropsicolgico en la poblacin con VIH.

Neuroimagen
Ayuda a delimitar los efectos metablicos y estructurales de la enfermedad en el
cerebro. La tomografa axial computarizada (TAC) muestra atrofia cerebral cortical en la
mayora de los pacientes con demencia de moderada a grave, aunque los cambios
atrficos pueden estar presentes en personas asintomticas. La resonancia magntica
nuclear (RMN) es ms sensible, en general, y puede captar alteraciones en la sustancia
blanca. Otras tcnicas ms avanzadas valoran los cambios funcionales en el
metabolismo cerebral: tomografa por emisin de positrones (PET), RMN funcional y
resonancia magntica espectroscpica. Estas tcnicas tienen la ventaja de definir de
forma precoz las alteraciones funcionales antes de que se produzcan cambios
morfolgicos. La resonancia magntica espectroscpica, por ejemplo, demuestra la
prdida neuronal en el tiempo y el grado de prdida se correlaciona con el deterioro
neurolgico. El AIDS Clinical Trial Group 700 fue el primer estudio multicntrico que
utiliz esta tcnica in vivo y demostr que su fiabilidad es excelente. Adems, revel
diferencias significativas en los metabolitos regionales cerebrales en los pacientes con
demencia asociada al sida.
LCR
Suele existir elevacin de protenas y pleocitosis. Como ya se ha comentado, hay que
excluir otras causas de alteracin neurolgica mediante la realizacin de antgeno de
criptococo, RPR y PCR para otros virus, que incluya herpesvirus y CMV. Tambin
resulta imprescindible para descartar la sfilis terciaria. Los mtodos cuantitativos de
medida de la carga viral han puesto de manifiesto que la presencia de ARN del VIH en
el LCR indica la existencia de concentraciones elevadas en todo el cerebro, y las cifras
de ARN en el LCR se correlacionan mejor con las alteraciones neurolgicas que las
concentraciones en plasma. Aunque la carga viral en el LCR no es diagnstica de
demencia asociada al sida, puede utilizarse para diferenciarla de otras enfermedades
psiquitricas, as como para monitorizar la respuesta al tratamiento antirretroviral.
Adems, las concentraciones de VIH en LCR sirven para identificar un escape en el
sistema nervioso central; en este caso, las cifras plasmticas de carga viral pueden ser
muy bajas o indetectables, incluso en presencia de sntomas neurolgicos, mientras que
las concentraciones de ARN de VIH en LCR pueden estar muy elevadas.
Tratamiento antirretroviral

A pesar de los avances en el tratamiento de la enfermedad, las opciones teraputicas

eficaces para la demencia asociada al sida continan siendo deficientes. Dado que la
replicacin viral productiva en el sistema nervioso central es importante en la patogenia
de la demencia asociada al sida, es importante conseguir una supresin de la carga viral
en el LCR. Por tanto, es conveniente la inclusin en el TARGA de un frmaco con buena
penetracin en el LCR y conseguir un TARGA con un rango CPE alto.
Aunque el TARGA no prevenga el dao neurolgico, puede cambiar el tipo de dao y
retrasar la aparicin de la demencia. Independiente de la penetracin del TARGA en el
SNC, los pacientes mejoran clnicamente y tienen mejora en los marcadores
subrogados de demencia asociada al VIH. Sin embargo, el TARGA tiene poco efecto si
se inicia una vez que ya han aparecido las alteraciones neurolgicas, sobre todo si
persiste inmunosupresin. No est claro si se debe al dao neuronal irreversible, a la
pobre penetracin de los antirretrovirales en el SNC o falta de adherencia por el
deterioro cognitivo.
Algunas investigaciones han evidenciado que la capacidad de penetrar en el SNC de
algunas drogas se asocia con la mejora cognitiva. Los antirretrovirales con mejor
penetracin en el SNC son el AZT, d4T, lamivudina, abacavir, nevirapina, indinavir,
lopinavir y ritonavir (Tablas 1 y 2). Sin embargo, no se sabe la correlacin con la
concentracin en parnquima cerebral.
Se ha establecido un rango de penetracin de antirretrovirales en el SNC (CPE score)
como ya se coment anteriormente. En un estudio transversal se evidenci que aunque
una puntuacin de CPE ms baja se asociaba con mayor probabilidad de aislar el VIH
en el SNC, el rango CPE explicaba slo el 12% de la variacin de las cargas virales.
La zidovudina (AZT) es el antirretroviral que ha demostrado mayor eficacia en el
tratamiento de la demencia. Atraviesa muy bien la barrera hematoenceflica y alcanza
buenas concentraciones en el LCR, que representan hasta un 20% de la concentracin
plasmtica. El abacavir tambin atraviesa bien la barrera y alcanza concentraciones
similares a la AZT. Un ensayo sobre el uso de abacavir en la demencia asociada al sida
no encontr diferencia al aadir este frmaco al TARGA cuando este ltimo es eficaz.
Se ha observado tambin que los pacientes que utilizan TARGA con no anlogos tienen
la mitad de probabilidades de tener patologa cerebral que los que usan inhibidores de la
proteasa.
El TARGA suprime la viremia plasmtica por debajo del lmite de deteccin, aumenta las
cifras de CD4 y mejora la morbilidad y la mortalidad. A pesar de ello, se han publicado
algunos casos de pacientes con la carga viral suprimida y alteraciones en el sistema
nervioso central, lo cual apoya la compartimentalizacin del virus con una evolucin
independiente en LCR y en plasma. Algn estudio ha demostrado un cambio en la
sensibilidad en el fenotipo virtual entre los virus del plasma y del LCR. Una explicacin a
este hecho es que los niveles bajos de antirretrovirales en el LCR podran ocasionar la
aparicin de resistencias en el compartimento cerebral. Un reciente estudio ha puesto
de manifiesto que ms del 25% de los pacientes que reciben TARGA y tienen carga viral
indetectable tienen niveles medibles de VIH en LCR de entre 2 y 50 cop/ml. La
persistencia del VIH en el LCR se asociaba a TARGA menos penetrantes en LCR y
estos pacientes tenan peores resultados neurocognitivos que aquellos con carga viral
plasmtica suprimida.
Sin embargo, otros estudios sugieren que la compartimentalizacin de la infeccin y la
limitada penetracin en tejido cerebral pudieran no ser tan importantes. Por ejemplo, un
trabajo compar la carga viral en LCR entre los pacientes con TARGA con y sin xito
virolgico y los pacientes sin TARGA. La carga viral del VIH en LCR era menor en los

pacientes con TARGA que en los que no lo reciban, incluso aunque no tuvieran fracaso
virolgico y no tengan suprimida la carga viral en plasma. Este hecho se ha puesto en
relacin con la disminucin de la activacin de los linfocitos T.
Otros tratamientos
El ensayo ACTG5090 no demostr eficacia de la selegilina, un inhibidor de la MAO ni
tampoco se encontr efecto beneficioso en el seguimiento despus de 6 meses.
Igualmente, la memantina se asocia con una mejora en el metabolismo neuronal y
parece tener un efecto beneficioso, pero no se han encontrado resultados positivos
estadsticamente significativos en los ensayos clnicos.

Leucoencefalopata multifocal progresiva

Incidencia
La leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP) afectaba a entre el 4 y 8% de los
pacientes con enfermedad avanzada por el VIH en la poca anterior al TARGA y no
sola ser la primera enfermedad definitoria de sida. Su incidencia en la actualidad ha
disminuido de forma considerable, aunque lo ha hecho menos que otras afectaciones
intracraneales como la infeccin por Toxoplasma. En concreto, se han comunicado
descensos en la tasa de incidencia desde 0,24 casos por 100 pacientes-ao en la era
previa al TARGA hasta 0,06 casos por 100 pacientes-ao. Sin embargo, la cifra de
linfocitos CD4 al diagnstico es similar en los periodos previo y posterior al TARGA.
Patogenia
La leucoencefalopata multifocal progresiva est causada por el virus JC, que es un
poliomavirus ubicuo. La viremia durante la infeccin primaria produce una siembra renal,
donde se establece una infeccin crnica latente. Se desconoce si la leucoencefalopata
multifocal progresiva es el resultado de una primoinfeccin por el virus JC, una
reactivacin de la infeccin nerviosa latente o de la infeccin renal latente con posterior
viremia. El virus JC puede detectarse en las clulas sanguneas perifricas y se postula
que la infeccin de las clulas mononucleares es importante para transportar el virus al
sistema nervioso central. Las alteraciones neurolgicas parecen ser una consecuencia
de la infeccin directa de los oligodendrocitos.
Manifestaciones
Es una enfermedad subaguda o crnica, generalmente caracterizada por focalidad
neurolgica como hemiparesia, alteraciones de la marcha, dficit visuales, alteracin del
estado mental o cambios de personalidad. La demencia, la encefalopata y el coma
pueden aparecer en la forma fulminante de la enfermedad. Las crisis comiciales son
infrecuentes, aunque pueden presentarse. Cuando los dficits neurolgicos focales no
son importantes, puede ser difcil distinguir esta infeccin oportunista de la demencia
asociada al sida.
Diagnstico
La TAC o la RMN normalmente muestran lesiones en la sustancia blanca, difusas o
focales, sobre todo en la regin parietooccipital. El tronco cerebral o cerebelo puede
estar afectado de forma nica hasta en el 15% de los casos. Las lesiones nicas no son
infrecuentes en los pacientes con VIH. Tambin se ha descrito la afectacin de la

sustancia gris. Las lesiones no suelen captar contraste, ni causar edema ni efecto masa.
La evaluacin rutinaria del LCR no es diagnstica y suele mostrar cambios no
especficos como pleocitosis mediana o elevacin de protenas. La deteccin del ADN
del virus JC mediante la PCR es fundamental en el diagnstico. La biopsia ofrece un
diagnstico definitivo con una sensibilidad del 85%, pero es una maniobra cruenta.
La LMP diagnosticada en los 6 meses siguientes de iniciar TARGA se denomina LMP
desenmascarada. Es diferente al sndrome de reconstitucin inmunolgica y tiene un
pronstico relativamente bueno. Curiosamente, tiene tendencia a localizarse en la fosa
posterior, sin que se conozca la causa de esta predileccin.
Tratamiento y pronstico
La LMP contina siendo una de las enfermedades diagnsticas de sida con peor
pronstico vital. Actualmente no existe tratamiento eficaz especfico para el virus JC
aunque el TARGA reduce la mortalidad. La supervivencia al ao de diagnstico en los
pacientes diagnosticados de LMP en la era TARGA (a partir de 1996) es ms del doble
respecto a los aos previos (54% respecto al 20% de supervivientes segn la cohorte
francesa de hospitales). Sin tratamiento, lo normal es que contine el deterioro
neurolgico en el curso de 2 a 5 meses hasta la muerte del paciente. Sin embargo,
segn el grado de inmunodepresin, la evolucin de la enfermedad tiene un espectro.
Con la introduccin del TARGA y la mejora de la inmunidad, los sntomas pueden
estabilizarse en ocasiones en los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 mayores de
200/cc.
Recientes estudios de la cohorte suiza y de la cohorte francesa de hospitales ponen de
manifiesto que el TARGA disminuye la incidencia de mortalidad al ao atribuible a LMP
de forma independiente de la cifra basal de linfocitos CD4. Sin embargo, en estos
trabajos, la mortalidad por cualquier causa despus del diagnstico de LMP dependa
tanto del uso de TARGA como de la cifra basal de linfocitos CD4: a mayor
inmunosupresin, peor pronstico. El tipo de TARGA tambin es importante en la
mejora de la supervivencia, ya que los pacientes con los regmenes ms neuroefectivos
(rango CPE de al menos 1,5) tienen una probabilidad de morir 6 veces menor.
Otros factores que afectan la supervivencia son el momento de aparicin de la LMP y la
respuesta neurorradiolgica: los pacientes que empiezan TARGA despus del
diagnstico de LMP tienen mejor pronstico que aquellos en los que aparece la LMP
mientras estn recibiendo TARGA. De igual modo, los pacientes que tienen respuesta
detectable en la RMN el ao siguiente al diagnstico tienen mejor pronstico.
Se han evaluado varios tratamientos con actividad antiviral frente al virus JC. De entre
ellos, el cidofovir (anlogo nuclesido) es uno de los ms utilizados y los resultados son
poco esperanzadores de forma global. A pesar de ello, es una opcin a considerar en
los pacientes en los que existe deterioro neurolgico. Recientemente, se ha comunicado
mejora clnica y radiolgica con el uso de mirtazapina oral, pero el nmero de pacientes
en los que se ha utilizado es demasiado pequeo, por lo que no es posible extraer
conclusiones.
Reconstitucin inmunolgica
Se han descrito varios casos de sndrome de reconstitucin inmunolgica (SRI) en la
LMP en relacin con la introduccin de TARGA. Hay dos reacciones patolgicas
asociadas con el deterioro clnico paradjico: 1) se acenta la infeccin por el virus JC e
incluso se puede hacer detectable nuevamente y 2) aparece una leucoencefalitis aguda
perivenosa no especfica. Algunos trabajos sugieren que se debe a una desregulacin

del balance de linfocitos CD8/CD4 y posterior infiltracin masiva del parnquima

cerebral de linfocitos citotxicos CD8.
El SRI puede aparecer tanto en pacientes ya diagnosticados previamente de LMP que
empiezan tratamiento antirretroviral como en pacientes en los que el diagnstico de LMP
se hace de forma simultnea al inicio del TARGA. Puede retrasarse entre una semana y
26 meses despus del inicio del TARGA. Los pacientes que desarrollan el SRI ms
tempranamente suelen tener ms lesiones en la RMN y mayor mortalidad. El espectro
clnico es variado, desde un aumento de los sntomas, hasta una leucoencefalopata
inflamatoria fulminante. La mortalidad puede ser elevada. El tratamiento temprano y
prolongado con esteroides puede ser beneficioso, pero no hay estudios sistemticos al
respecto.

Alteraciones de la mdula espinal

Las alteraciones de la mdula espinal son menos comunes que la afectacin del sistema
nervioso central. Adems, los signos de mielopata (aumento de tono, hiperreflexia,
Babinski) pueden pasar desapercibidos si el paciente no presenta sntomas que
obliguen a realizar una exploracin especfica. En la mayora de los casos en los que
existen signos, cuando el paciente est asintomtico, la enfermedad de la mdula
espinal asociada al VIH es leve y puede progresar o no. Los pacientes que s tienen
sntomas suelen aquejar alteraciones urinarias. En la exploracin, se observa debilidad
simtrica de las piernas, prdida de sensibilidad vibratoria y posicional, espasticidad e
hiperreflexia en ambas piernas, junto con presencia del signo de Babinski.
Es importante diferenciar la forma aguda de la crnica. En los procesos en que aparece
dficit neurolgico rpidamente progresivo, especialmente si existe dolor de espalda o
sobre la columna vertebral, y que se acompaan de un grado sensitivo, es obligatorio
descartar compresin medular mediante RMN, TAC o mielograma.
Mielopata vacuolar subaguda
Incidencia
La mielopata vacuolar es un diagnstico patolgico que se realiza en un examen post
mrtem hasta en el 30% de los pacientes. La mielopata clnica es mucho ms
infrecuente y aunque no hay muchos datos fiables, se podra hablar de <5% de
pacientes sintomticos en la fase avanzada de la infeccin por el VIH. Puede aparecer
en cualquier estadio de la infeccin por el VIH. En la infeccin avanzada (<200 CD4/cc)
puede aparecer al mismo tiempo que la demencia asociada al sida.
Etiopatogenia
Uno de los hallazgos caractersticos de la mielopata vacuolar es la vacuolizacin de la
mielina con o sin inflamacin, sobre todo en las columnas laterales y posteriores de la
mdula en las zonas torcicas superiores; tambin se ha descrito afectacin cervical. No
se ha objetivado una invasin directa de las neuronas de la mdula espinal por parte del
VIH, ni siquiera en los casos graves. No hay correlacin entre la gravedad de la
vacuolizacin y la carga viral del VIH en el LCR. Se desconoce el mecanismo fisiolgico,
aunque como en el caso de la demencia asociada al sida, los productos que segregan
los macrfagos activados pueden estar implicados en el cuadro. El factor de necrosis
tumoral (TNF) alfa, por ejemplo, es una molcula neurotxica proinflamatoria que puede
desempear un papel importante en la enfermedad medular espinal asociada al VIH.
Curiosamente, la mielopata asociada al VIH es casi idntica a la observada en el dficit

grave de vitamina B12 (degeneracin combinada subaguda). Sin embargo, y a pesar de

que hasta en el 20% de los pacientes con sida las cifras de vitamina B12 son bajas,
aquellos que padecen mielopata asociada al VIH rara vez presentan dficit de vitamina
B12. No existen datos que indiquen que la administracin sistemtica de vitamina B12 en
estos pacientes mejore su cuadro clnico. La deficiencia de metionina o de Sadenosilmetionina tambin se ha asociado con la mielopata vacuolar. Tambin se han
descrito casos de mielopata vacuolar motivada por el sndrome de reconstitucin
autoinmunolgica.
La causa directa de la enfermedad se ha relacionado, adems de con el VIH, con la
coinfeccin por HLTV-I y II, citomegalovirus, herpes simples, varicela zster y
Treponema pallidum.

Manifestaciones
El cuadro clnico incluye, tpicamente, dficits motores y sensitivos de progresin
subaguda en el curso de semanas a varios meses. Entre los sntomas frecuentes estn
la rigidez y debilidad de extremidades inferiores con alteraciones en la sensibilidad,
trastornos de la marcha, disfuncin erctil y trastornos de vejiga, hiperreflexia y signo de
Babinski, paraparesia espstica, prdida de sensibilidad vibratoria y propioceptiva. Las
parestesias o la ataxia en las extremidades pueden ser difciles de distinguir de los
sntomas de neuropata perifrica. Adems, es frecuente que coexistan los dos
trastornos en los pacientes infectados por el VIH. La presencia de reflejos miotcticos
vivos sugiere la existencia de una afectacin medular o cerebral, mientras que en la
neuropata perifrica los reflejos estn disminuidos, especialmente los aquleos. Un
paciente con ambos trastornos puede mostrar un reflejo rotuliano vivo y un reflejo
aquleo ausente. El curso clnico es lentamente progresivo, aunque tambin se ha
detectado alguna variedad ms fulminante (necesidad de silla de ruedas en pocos
meses). Las extremidades superiores se afectan de forma muy tarda, si es que llegan a
afectarse.
Diagnstico diferencial
El diagnstico de mielopata vacuolar en un paciente con infeccin por el VIH se realiza
por exclusin. La mielopata vacuolar tambin aparece en pacientes con complejo
demencia-sida, y ambos trastornos causan espasticidad y paraparesia, por lo que puede
ser difcil separar la afectacin medular de la afectacin de las vas motoras cerebrales.
Los cambios extensos en la sustancia blanca van a favor de una etiologa cerebral.
Entre las entidades que hay que descartar estn el dficit de vitamina B12 y/o flico,
compresin medular (neoplasia, absceso epidural, enfermedades del disco
intervertebral) y la mielitis infecciosa.
La evaluacin debe incluir (adems del estudio serolgico y de niveles de vitaminas)
imgenes de la mdula espinal y, en ocasiones, del cerebro. En raras ocasiones, en la
RMN pueden existir reas de aumento de seal en T2, aunque en la mayora de los
casos esta exploracin es normal. EL LCR puede ser normal o con anomalas no
especficas, tales como una pleocitosis mononuclear de bajo grado y una elevacin
moderada del contenido de protenas. Este tipo de cambios tambin se ven en pacientes
con VIH asintomticos y tienen poca sensibilidad y especificidad.
Tratamiento

El tratamiento es sintomtico. Se puede disminuir la espasticidad de las piernas y los

calambres musculares con baclofeno (entre 10 y 30 mg cada 12 horas por va oral). Si
aparecen disestesias dolorosas, se pueden tratar con neurolpticos. El uso de
esteroides y metionina no est indicado.
Mielopata aguda
Las causas de la mielopata aguda abarcan desde la compresin medular hasta la
metstasis linfomatosa, el absceso tuberculoso o bacteriano y las infecciones agudas
por herpes zster u otros virus ADN. Adems, tambin se ha descrito una mielopata
aguda en el momento de la seroconversin del VIH. La compresin medular es una
emergencia neurolgica y hay que descartarla en los pacientes con dolor de espalda
agudo y dficits neurolgicos de rpida progresin o alteraciones vesicales o
intestinales.
La exploracin neurolgica debe incluir el examen del tronco para descartar la existencia
de un grado de sensibilidad trmica o algsica, as como para establecer el grado
probable de la lesin. La RMN de los segmentos adecuados o la mielografa con TAC
son los mtodos diagnsticos de eleccin. Si los estudios radiolgicos son negativos,
debe analizarse el LCR para descartar enfermedades infecciosas o neoplsicas. Es
importante realizar tambin cultivos para micobacterias y examen citolgico para
descartar malignidad. El estudio de ADN (PCR) para CMV, varicela zster, herpesvirus y
tuberculosis es importante, ya que estas infecciones pueden ser tratables. El pronstico
de recuperacin depende de la funcin neurolgica en el momento de iniciar el
tratamiento. Se han descrito casos de recuperacin con TARGA.
Alteraciones neuromusculares
Incidencia
Segn la poblacin que se evale, las manifestaciones clnicas, electrofisiolgicas o
patolgicas de la neuropata perifrica pueden presentarse entre un tercio y la mayora
de los pacientes con infeccin por el VIH. La incidencia de neuropata aumenta segn
descienden los linfocitos CD4 y avanza la enfermedad sistmica por el VIH, por lo que la
introduccin del TARGA ha ayudado en su control. Sin embargo, la prevalencia de todas
las neuropatas asociadas al VIH se ha incrementado desde 17,3 eventos por 1000
personas-ao en 1994 hasta 31,1 eventos por 1000 personas-ao en el 2000.
Etiologa
Existe una amplia gama de enfermedades que afectan al sistema nervioso perifrico en
el paciente con infeccin por el VIH y que pueden llevar a la aparicin de sntomas
sensoriales o de debilidad muscular. Adems de la enfermedad asociada a la infeccin
primaria por el VIH y las secundarias a procesos oportunistas, los tratamientos
antirretrovirales tambin pueden causar o exacerbar las neuropatas perifricas. Entre
los frmacos que producen neuropata se encuentran la didesoxicitidina (ddC), que
produce neuropata perifrica en el 17% a 31% de los casos. Suele ser sensitivomotora
y cursa con ardor y dolor. La didesoxiinosina (ddI) lo produce en un porcentaje que
oscila entre el 5 y 12%; esta frecuencia aumenta si la ddI se asocia a estavudina (d4T) o
hidroxiurea. El inicio suele ser a los 2-6 meses de tratamiento. La incidencia de
neuropata perifrica por d4T puede variar, segn los ensayos clnicos, entre el 5 y el
24%. Es necesario ajustar las dosis si el paciente ha tenido un episodio de neuropata.
Por ltimo, el amprenavir puede producir parestesias en el 0,6% de los casos. Otras
causas exclusivas de neuropata, como los dficits nutricionales, la diabetes mellitus,

etc., aparecen slo en un pequeo porcentaje de pacientes, aunque si coexisten,

contribuyen a la patogenia.

Clasificacin de las enfermedades neuromusculares

Existen diferentes tipos de alteracin del nervio perifrico, cuya distincin es esencial
para el tratamiento del paciente (Tabla 4). Excepto en el caso de determinadas
neuropatas, la clasificacin de la mayora de las alteraciones se basa en las
caractersticas clnicas: la velocidad de progresin de los sntomas, el grado de prdida
sensorial y la gravedad de la inmunosupresin. Las caractersticas electrofisiolgicas y
los estudios electromiogrficos se consideran el patrn de oro para el diagnstico y
pueden dar lugar a diferentes opciones teraputicas.
Tabla 4. Alteraciones de los nervios perifricos.

Patologa

Infecciones oportunistas

Polirradiculopata y mononeuritis por CMV

Enfermedades autoinmunes

Sndrome de Guillain-Barr
Polineuropata inflamatoria desmielinizante crnica

Alteraciones metablicas y txicas

Sepsis
Hipoxia
Isquemia
Frmacos

Otras (VIH)

Polineuropata distal simtrica

Existen cuatro tipos de neuropata que son importantes en la prctica clnica, bien por su
prevalencia o por sus repercusiones teraputicas. stas se enumeran a continuacin:

Polineuropata distal simtrica

Mononeuritis mltiple
Polineuropata inflamatoria desmielinizante
Polirradiculopata progresiva lumbosacra

Existen algunas comunicaciones sobre casos de enfermedad de la neurona motora con

manifestaciones similares a la esclerosis lateral amiotrfica, aunque son poco frecuentes
y no est documentada su asociacin con la infeccin por el VIH.
Polineuropata distal simtrica
Epidemiologa
La polineuropata distal simtrica (PDS) es la neuropata ms frecuente en la
enfermedad por el VIH. Aparece con mayor frecuencia en la enfermedad avanzada, en
la que se ha comunicado una incidencia de entre el 30 y el 35%. Incluso en los
pacientes infectados por el VIH asintomticos, los estudios electrofisiolgicos pueden

demostrar polineuropata hasta en un 16% de los casos. Aunque el tratamiento

antirretroviral ha contribuido a disminuir mucho su incidencia, en la era TARGA la
prevalencia de la PDS contina siendo muy alta; en una serie reciente de 1539
pacientes alcanza el 57%.
La prevalencia de PDS aumenta con el tiempo de uso de TARGA en pacientes naif, a
pesar del control virolgico e inmunitario y el menor uso de nuclesidos. La edad
avanzada y el uso de nuclesidos (actual o pasado) son factores de riesgo importantes
para la PDS. Otros factores predictores son un bajo nadir de CD4, el uso actual de
TARGA, e historia de abuso o dependencia de opiceos. Tambin existen factores
genticos que contribuyen al riesgo como ser heterocigoto para el alelo 4 de la
apoprotena E o tener ms propensin al dao mitocondrial; por ejemplo, los pacientes
de raza negra del ACTG 384 y con sub-haplo-grupo mitocondrial L1c tienen ms riesgo
de desarrollar neuropata perifrica durante el TARGA.
Patogenia
Se cree que el efecto indirecto de la infeccin por el VIH-1 puede ser una de las causas
principales de la polineuropata distal simtrica, ya que los viriones se detectan muy rara
vez en el tejido nervioso perifrico, incluso en los pacientes con neuropata grave. Al
igual que en la demencia asociada al sida y en la mielopata asociada al VIH-1
(vacuolar), las teoras sobre la patogenia se han centrado en la posibilidad de que
algunos productos de activacin celular sean neurotxicos. En este sentido, se han
implicado el TNF, la interleucina 1 y 6 y otras molculas proinflamatorias.
Al parecer, existe una asociacin entre la densidad de las fibras nerviosas
intraepidrmicas y el desarrollo de la neuropata. De hecho, la disminucin de las fibras
aumenta el dolor neuroptico y se asocia a recuentos de linfocitos CD4 ms bajos y a
cifras de carga viral ms altas.
Desde el punto de vista anatomopatolgico, se observa que tanto las fibras mielnicas
como las que carecen de mielina estn daadas, lo que justifica los signos y los
sntomas de la prdida de reflejos y el dolor, respectivamente.
Otros factores que contribuyen al dao y que se han implicado en la patognesis son las
carencias vitamnicas (B12), las coinfecciones (CMV), el dao mitocondrial de los
didesoxinuclesidos y otros frmacos utilizados concomitantemente en el paciente con
VIH (como la isoniazida).
Manifestaciones
Los sntomas tpicos son entumecimiento, parestesias y disestesias en forma de
hormigueo y dolor tipo quemazn en los dedos y en la planta de los pies (en guante y
calcetn), a veces con tendencia ascendente. El dolor asociado y la hipersensibilidad
pueden ser intensos y no es infrecuente que estos pacientes estn tratados
insuficientemente. La polineuropata distal simtrica puede incapacitar a los pacientes
con VIH.
La exploracin neurolgica muestra una disminucin bilateral del reflejo aquleo (en el
66% de los casos) y un aumento del umbral vibratorio en los dedos. A menudo,
disminuye la percepcin de la temperatura de forma distal. La presencia de un reflejo
aquleo muy vivo sugiere otro diagnstico diferente a la neuropata, o al menos, la
presencia de una enfermedad de la neurona motora superior coexistente (mdula
espinal o cerebro). La sensibilidad propioceptiva no suele estar afectada. Si existe
debilidad, suele ser moderada, aparece en PDS evolucionada y se limita a los msculos

distales (especialmente pies), donde se puede apreciar atrofia muscular. Tambin puede
existir debilidad proximal en otros tipos de polineuropata, miopata u otras
enfermedades neurolgicas. En general, las asimetras significativas sugieren una
neuropata focal (por ejemplo, sndrome del tnel carpiano u otras mononeuropatas) u
otras enfermedades sobreaadidas. El EMG y los estudios de conduccin nerviosa
pueden ser cruciales para sugerir etiologas y para localizar la enfermedad.
Diagnstico diferencial
La polineuropata distal simtrica asociada al VIH-1 es un diagnstico de exclusin. El
sndrome clnico de la polineuropata distal simtrica es una manifestacin comn de
muchas enfermedades sistmicas: alcoholismo crnico, neurotoxicidad de los frmacos,
uremia, dficit de vitamina B12, diabetes mellitus, etc. (todas ellas pueden causar una
polineuropata similar, a menudo dolorosa). Los frmacos como vincristina, ddC, ddI, y
d4T tambin son causas comunes, como ya se ha comentado. La relacin temporal
entre el desarrollo de los sntomas y el uso del frmaco puede ayudar a sospechar una
neuropata txica. En este caso, los sntomas pueden tener un inicio ms rpido y
progresivo que en los casos debidos al VIH. No es posible distinguir otras causas de
polineuropata distal simtrica basndose nicamente en la anamnesis.
Los pacientes con enfermedad avanzada por el VIH pueden presentar concentraciones
bajas de vitamina B12 srica hasta en un 15% a 20% de los casos. Dado que el dficit de
esta vitamina puede causar o exacerbar tanto la mielopata como la neuropata, es
conveniente descartarlo en los pacientes con estas enfermedades.
Los estudios de conduccin nerviosa y electromiogrficos en la polineuropata distal
simtrica muestran, tpicamente, una polineuropata sensitivomotora, de predominio
sensitivo. El hallazgo ms frecuente es la ausencia de potenciales de accin en el nervio
sural. Otros estudios como el test de sensibilidad cuantitativa pueden ayudar al
diagnstico. Las biopsias del nervio o la piel tambin pueden contribuir pero
generalmente no son necesarias, y el anlisis del LCR est indicado si se sospecha
coinfeccin concomitante (por ejemplo CMV).
Estos estudios ayudan a confirmar el diagnstico y a valorar la gravedad de la
enfermedad, aunque a veces no pueden distinguir entre la polineuropata distal simtrica
idioptica y la polineuropata secundaria a toxicidad farmacolgica, dficit de vitamina B
u otras causas.
Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con polineuropata distal simtrica est dirigido a evitar el
dolor neuroptico que genera importante incapacidad, reduce la calidad de vida y
precisa de abundante analgesia. Ello contribuye a aumentar la carga de pastillas, las
interacciones medicamentosas y los potenciales efectos secundarios.
En primer lugar, hay que considerar los factores que exacerban la enfermedad, los
dficits nutricionales y el control de la infeccin por el VIH, aunque el control virolgico
satisfactorio y la restauracin inmunitaria despus del TARGA no siempre controlan o
mejoran la PDS.
El tratamiento del dolor se puede hacer segn la escala recomendada por la OMS: 1)
analgsicos primarios, 2) tratamiento adyuvante con antidepresivos (por ejemplo,
nortriptilina, desipramina, duloxetina) y anticomiciales (gabapentina, pregabalina,
lamotrigina), 3) agentes tpicos con escaso efecto sistmico (parches de lidocana y
capsaicina).

Los frmacos coadyuvantes proporcionan un alivio parcial en hasta dos tercios de los
pacientes con neuropata. Como tratamiento de primera lnea se puede administrar
desipramina (25 mg a 250 mg al acostarse). La amitriptilina (25 mg a 150 mg al
acostarse) tambin es un frmaco til, aunque la sedacin que produce y los efectos
anticolinrgicos pueden limitar la dosis. Otros frmacos como la mexiletina (600 mg a
1200 mg al da), la gabapentina y otros anticonvulsivos tienen utilidad en el tratamiento.
Cabe considerar que pueden existir interacciones farmacolgicas con los inhibidores de
la proteasa y es necesario controlar la leucopenia y la hepatotoxicidad. El tratamiento se
inicia con una dosis baja y se va aumentando a lo largo de varios das o semanas, hasta
conseguir el efecto teraputico o hasta la aparicin de efectos secundarios limitantes.
Un reciente ensayo clnico ha encontrado que los parches de capsaicina tienen un
efecto beneficioso en el control del dolor. Otro ensayo con la L-acetil-carnitina no
encontr diferencias significativas.
Mononeuritis mltiple
Incidencia
La mononeuritis mltiple aparece, de forma ms caracterstica, en los pacientes con
infeccin por el VIH sintomtica o avanzada, aunque tambin puede aparecer en
pacientes con >200 linfocitos CD4. Este sndrome es infrecuente, aunque no se dispone
de datos slidos de su incidencia.
Se puede asociar con la crioglobulinemia, la hepatitis C, la vasculitis, la infeccin por
CMV o el linfoma.
Patogenia
La patogenia de este sndrome no se conoce con certeza. Existen dos enfermedades
diferentes. Los pacientes que padecen infeccin por el VIH no avanzada (>200 CD4)
pueden desarrollar una mononeuropata autolimitada, que suele afectar nicamente a
uno o dos nervios, posiblemente de etiologa autoinmunitaria. Sin embargo, la
mononeuritis que aparece en los pacientes muy inmunosuprimidos (<200 CD4) es, a
menudo, el resultado de la infeccin de los nervios o de su aporte vascular por el CMV.
Manifestaciones
Los pacientes con mononeuropata mltiple presentan sntomas de forma subaguda,
con dficits motores y sensitivos multifocales o asimtricos, en la distribucin de los
nervios perifricos o las races espinales. Los reflejos osteotendinosos mediados por los
nervios afectados estn disminuidos o ausentes, pero no existe arreflexia difusa. Las
neuropatas de los pares craneales pueden aparecer al inicio de la enfermedad.
La mononeuritis mltiple asociada a CMV puede ser extensa, afectar a varios miembros
o pares craneales, o afectar preferentemente al nervio larngeo recurrente, lo que
ocasiona una paresia de las cuerdas vocales. Los estudios electrofisiolgicos muestran,
de forma caracterstica, desmielinizacin y prdida axonal.
En los casos con afectacin tarda, la mononeuritis puede superponerse a otros
procesos neuropticos, como la polineuropata distal simtrica o la polirradiculopata
progresiva.
Diagnstico diferencial

Los signos neurolgicos asimtricos y la importante debilidad ayudan a diferenciar esta

patologa de la polineuropata distal simtrica. Otras etiologas causantes de este cuadro
son la infeccin por hepatitis B, la diabetes, el herpes zster y la infiltracin neoplsica
de los nervios. Las neuropatas por atrapamiento (cubital, carpiano y sndrome del tnel
del tarso) aparecen con frecuencia en los pacientes con gran prdida de peso y hay que
considerarlas en el diagnstico diferencial de los procesos que afectan a los nervios
cubital, mediano o tibial.
El trabajo diagnstico incluye varias pruebas. El estudio electrofisiolgico confirmar una
afectacin multifocal y una degeneracin axonal, el anlisis de LCR puede ser normal o
inespecfico (elevacin de protenas y pleocitosis moderada), es necesario realizar un
cultivo de LCR para CMV y por ltimo, una biopsia del nervio afectado.
Tratamiento
Los pacientes con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 200/cc presentan,
generalmente, una enfermedad benigna, con extensin limitada de la afectacin
nerviosa y con un curso autolimitado. En el caso de que estos enfermos no reciban un
tratamiento especfico, es necesario realizar una vigilancia clnica estrecha. La debilidad
generalizada y progresiva aparece en los pacientes con recuentos muy bajos de CD4
(generalmente menores de 50/cc). Aunque la administracin de ganciclovir, cidofovir o
foscarnet en estos pacientes solamente est respaldada por comunicaciones
anecdticas. Su uso est recomendado en casos de infeccin confirmada por CMV. Los
agentes inmunomoduladores pueden tener un papel (corticoides, inmunoglobulinas
intravenosas, plasmafresis).
Polineuropata inflamatoria desmielinizante
Incidencia
Es raro que los pacientes con infeccin por el VIH desarrollen polineuropata inflamatoria
desmielinizante o sndrome de Guillain-Barr, o polineuropata inflamatoria
desmielinizante crnica. La incidencia de estas neuropatas es desconocida, aunque es
probable que el sndrome de Guillain-Barr sea ms frecuente en los pacientes con VIH
que en la poblacin general. Se han documentado algunos casos de sndrome de
Guillain-Barr durante la seroconversin y asociados con el sndrome de reconstitucin
inmunolgica, aunque esto es poco frecuente. La incidencia de la forma crnica se ha
documentado entre un 1 y un 4% en los pacientes con <200 linfocitos CD4.
Patognesis
Es desconocida. En estadios iniciales de la infeccin por VIH, puede deberse a
mecanismos autoinmunes (anticuerpos dirigidos contra la mielina de nervios perifricos)
o inmunomediados (interaccin virus-husped). En estadios avanzados, las infecciones
concomitantes, especialmente el CMV pueden tener un papel relevante.
Manifestaciones y diagnstico
Los sntomas suelen ser debilidad progresiva, generalmente simtrica, en las
extremidades superiores e inferiores, normalmente con arreflexia. Tambin se puede ver
neuropata craneal y prdida moderada de la sensibilidad. En el caso del sndrome de
Guillain-Barr, los sntomas son monofsicos y alcanzan la mxima disfuncin en el
primer mes. En el caso de que los sntomas progresen despus de 4-6 semanas, debe
considerarse en el diagnstico la polineuropata inflamatoria desmielinizante crnica. En

los estudios de conduccin nerviosa se objetiva un enlentecimiento de la conduccin

multifocal. El EMG muestra signos de desnervacin en los msculos con debilidad
clnica. En el LCR, las protenas estn elevadas (50-200 mg/dl) y se puede observar, al
contrario que en la poblacin general, una pleocitosis mononuclear de hasta 50 cl/mm
en algunas ocasiones. En los pacientes con <50 linfocitos CD4, est indicado descartar
la presencia de CMV con PCR en LCR.
Tratamiento
No se dispone de datos objetivos sobre la eficacia del tratamiento en los pacientes con
infeccin por el VIH. En la mayora de los casos, estos pacientes se tratan de manera
similar a aquellos sin infeccin por VIH, con gammaglobulina (400 mg/kg/da durante
cinco das) o plasmafresis (5-6 recambios en dos semanas). En los pacientes con
polineuropata inflamatoria desmielinizante crnica puede ser necesario repetir el
tratamiento cada mes hasta alcanzar la estabilidad clnica.

Polirradiculopata lumbosacra progresiva

La polirradiculopata lumbosacra progresiva se debe a la infeccin por CMV. Es una
enfermedad tratable, pero sin tratamiento puede ser devastadora e incluso mortal. A
diferencia de otras complicaciones neurolgicas del sida, la polirradiculopata
lumbosacra progresiva causada por CMV se puede diagnosticar y tratar.
Incidencia
La polirradiculopata por CMV aparece en los pacientes con enfermedad por el VIH
avanzada, con recuentos muy bajos de clulas CD4 (<50/mm). La enfermedad es rara;
se diagnostica en menos del 2% de los pacientes seropositivos que consultan por
alteraciones neurolgicas. En los pacientes con cifras ms altas de linfocitos CD4, se
puede encontrar una forma limitada de polirradiculopata lumbosacra limitada, con un
LCR no inflamatorio. El uso de TARGA ha frenado la aparicin de polirradiculopata por
CMV.
Patogenia
Los estudios de necropsia demuestran que existen inclusiones por CMV en las reas de
necrosis, alrededor de las races lumbosacras y de la cola de caballo. El CMV se puede
recuperar a menudo del LCR, especialmente en aquellos pacientes con pleocitosis
polimorfonuclear.
Manifestaciones clnicas
La polirradiculopata lumbosacra progresiva tiene una curiosa predileccin por las races
lumbosacras, lo que conduce a un dficit neurolgico limitado a las piernas en las
etapas tempranas de este sndrome. La consulta inicial suele ser debilidad bilateral en
las piernas y dificultad en la marcha aunque el dolor en la parte inferior de la espalda
puede ser uno de los primeros sntomas. Los sntomas progresan rpidamente en varias
semanas; en algunos pacientes puede aparecer parapleja flcida en 1 o 2 semanas. La
debilidad en las extremidades superiores, si aparece, lo hace en una etapa tarda de la
enfermedad. La retencin urinaria y el estreimiento pueden ser sntomas prominentes y
sugieren afectacin de las races sacras bajas con alteracin esfinteriana. La prdida de
sensibilidad en el perineo o en las reas perineales (por ejemplo, dermatomas sacros
bajos), es caracterstica de este sndrome. Los reflejos osteotendinosos en las
extremidades inferiores estn disminuidos o ausentes desde el inicio de la enfermedad.

Son frecuentes el dolor en la espalda, el acorchamiento y las parestesias, aunque los

dficits sensitivos no suelen ser graves.
Diagnstico diferencial
Otras enfermedades que pueden confundirse con este sndrome son la neurosfilis, la
toxoplasmosis del cono medular, el linfoma primario del sistema nervioso central y las
metstasis leptomenngeas de un linfoma sistmico. La prdida de los reflejos
osteotendinosos diferencia esta enfermedad de otras como la debilidad muscular
secundaria a miopata. Las alteraciones esfinterianas y la ausencia de afectacin de las
extremidades superiores distinguen esta enfermedad de la mononeuropata mltiple, la
neuropata inflamatoria crnica y el sndrome de Guillain-Barr.
La polirradiculopata por CMV se puede diagnosticar con cierta seguridad basndose en
las caractersticas del LCR (pleocitosis polimorfonuclear) y clnicas (presentacin clnica
progresiva, con debilidad arreflxica en extremidades inferiores, alteraciones intestinales
y del esfnter vesical). La puncin lumbar es el mtodo diagnstico ms importante. En
la mitad de los pacientes, los estudios del LCR muestran un recuento celular mayor de
500 cl/mm, con un 40-50% de polimorfonucleares, y suele existir hiperproteinorraquia e
hipoglucorraquia. El CMV se cultiva hasta en la mitad de los casos. En otros pacientes
en que el curso clnico es ms benigno, el LCR se caracteriza por una pleocitosis
mononuclear en el rango de 5-50 clulas blancas/mm y los cultivos para CMV son
negativos en la mayora de los casos. Los estudios diagnsticos deben incluir PCR para
CMV, cultivos virales, VDRL y examen citolgico para valorar las diversas causas
conocidas que se asocian a este sndrome.
Deben realizarse pruebas de imagen, sobre todo la RMN, para excluir lesiones
compresivas u ocupantes de espacio en la cola de caballo o en la mdula espinal
torcica baja. La RMN a menudo revela un aumento y un ensanchamiento de las races
espinales. El EMG y los estudios de conduccin nerviosa revelan denervacin axonal
difusa y severa en las races lumbosacras. Son tiles para localizar la lesin en las
races espinales y excluir otras causas neurolgicas de debilidad.
Tratamiento
No hay ensayos clnicos controlados que documenten la eficacia de ganciclovir, cidofovir
o de foscarnet, o su asociacin, aunque es muy frecuente su uso emprico. El
tratamiento emprico precoz est justificado para intentar preservar la funcin
neurolgica, sobre todo en los pacientes con debilidad rpidamente progresiva en las
piernas o presencia de pleocitosis polimorfonuclear en el LCR. Si se identifican otras
causas de polirradiculopata diferentes al CMV, deben tratarse de acuerdo con la
etiologa. Es recomendable no iniciar TARGA de forma simultnea por el riesgo de
reconstitucin inmunolgica.
Miopata
Incidencia
La enfermedad muscular primaria es infrecuente en los pacientes con infeccin por el
VIH. La miopata secundaria, atribuible a la toxicidad primaria de la AZT, apareci a
finales de la dcada de 1980 con el amplio uso de este frmaco. Los pacientes que
reciben este frmaco de forma continuada pueden presentar una elevacin persistente
de la creatincinasa en el 16% de los casos y miopata sintomtica en el 6%.
Patogenia

La AZT causa toxicidad mitocondrial en los msculos a travs de la inhibicin de la

enzima mitocondrial -ADN polimerasa. Se desconoce cul es la causa de las miopatas
que no estn asociadas a AZT, pero los hallazgos patolgicos incluyen cuerpos de
inclusin, tanto en la miopata necrotizante como en la inflamatoria no necrotizante, y
atrofia de las fibras musculares de tipo 2. Probablemente, los factores inmunolgicos
desempean un papel importante en la polimiositis asociada al VIH-1. En los pacientes
que desarrollan miopata por zidovudina, las anomalas mitocondriales se detectan con
la tincin de tricrmico de Gomori (fibras rojas deshilachadas) o con microscopia
electrnica. En los casos de miopata por zidovudina, la infiltracin inflamatoria es nula o
muy escasa. Las fibras rojas deshilachadas aparecen como resultado de la acumulacin
de mitocondrias anormales que se tien intensamente de rojo con el tricrmico, aunque
se ignora si es especfico de la miopata asociada a AZT.
Manifestaciones clnicas
En esta miopata es caracterstica la debilidad, simtrica y difusa, de los msculos
proximales (cadera u hombros), sin afectacin de la sensibilidad ni de la funcin
autonmica. La dificultad para caminar, levantarse de una silla o subir escaleras pueden
ser los sntomas iniciales de esta miopata. Algunos pacientes tienen tambin mialgias.
La exploracin neurolgica revela una debilidad proximal de las extremidades, aunque
en algunos casos puede existir debilidad distal. Los datos analticos son similares a los
hallazgos en los casos de miopata en la poblacin general sin VIH. La creatincinasa
est elevada, el EMG muestra potenciales de fibrilacin en los msculos afectados, con
ondas agudas positivas, descargas repetitivas de complejos con reclutamiento completo
y potenciales de accin de la unidad motora de corta duracin. En las miopatas, el
patrn electromiogrfico es tpico y su interpretacin sirve para establecer el diagnstico.
Diagnstico diferencial
La ausencia de afectacin de los reflejos miotticos y de la sensibilidad distingue la
miopata de la polineuropata inflamatoria desmielinizante crnica y de otras causas de
neuropata y debilidad. Las cifras de creatincinasa pueden ser normales. No hay que
olvidar que, con frecuencia, existe ms de un problema neurolgico asociado. En la
mayora de los casos, el EMG y la biopsia muscular confirman la presencia de una
enfermedad primaria del msculo. La biopsia puede ayudar en el diagnstico diferencial
de las miopatas.
Tratamiento
La interrupcin de la administracin de AZT puede ser suficiente para solucionar el
problema. Inicialmente, desaparecen las mialgias y disminuye la creatincinasa, y
posteriormente, aumenta la fuerza muscular de forma progresiva. En algunos pacientes,
entre los que se incluyen aquellos que presentan una biopsia muscular con fibras rojas
deshilachadas, el deterioro clnico contina a pesar de la interrupcin del tratamiento
con AZT. Estos casos pueden responder a esteroides, lo que sugiere que existe un
mecanismo inmunolgico sobreaadido.
La prednisona tambin se ha usado para tratar a pacientes con polimiositis y miopatas
por cuerpos de inclusin, a veces con xito, aunque la historia natural de estas
miopatas es desconocida y la relacin del tratamiento con la mejora es incierta. La
dosis de prednisona que se puede utilizar oscila entre 60 y 80 mg al da hasta que
mejore la fuerza muscular; la dosis se disminuye posteriormente hasta la retirada del
tratamiento, en caso de no haber recada.

Bibliografa
1.
Aboulafia DM, Taylor L. Vacuolar myelopathy and vacuolar cerebellar
leukoencephalopathy: A late complication of AIDS after highly active antiretroviral
therapy-induced immune reconstitution. AIDS Patient Care STDS 2002;16:579-84.
2.
Aksamit AJ. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Curr Treat Options
Neurol. 2008;10:178-85.
3.
Ammassari A, Cingolani A, Pezzotti P, et al. AIDS-related focal brain lesions in
the era of highly active antiretroviral therapy. Neurology 2000;55:1194-1200.
4.
Ammassari A, Scoppettuolo G, Murri R, Pezzotti P, Cingolani A, Del Borgo C et
al. Changing disease pattern in focal brain lesion-causing disorders in AIDS. J Acquir
Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;18:365-71.
5.
Ances BM, Clifford DB. HIV-associated neurocognitive disorders and the impact
of combination antiretroviral therapies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2008;8:455-61.
6.
Antinori A, Ammassari A, De Luca A, Cingolani A, Murri R, Scoppettuolo G et al.
Diagnosis of AIDS-related focal brain lesions: A decision-making analysis based on
clinical and neuroradiological characteristics combined with polymerase chain reaction
assay in cerebrospinal fluid. Neurology. 1997;48:687-94.
7.
Arribas JR, Storch GA, Clifford DB et al. Cytomegalovirus encephalitis. Ann Intern
Med. 1996;125:577-87.
8.
Aweeka F, Jayewardene A, Staprans S Bellibas SE, Kearney B, Lizak P et al.
Failure to detect nelfinavir in the cerebrospinal fluid of HIV-1 infected patients with and
without AIDS dementia complex. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol.
1999;20:39-43.
9.
Bacellar H, Muoz A, Miller EN, Cohen BA, Besley D, Selnes OA et al. Temporal
trends in the incidence of HIV-1-related neurologic diseases: Multicenter AIDS Cohort
Study, 1985-1992. Neurology 1994;44:1892-1900.
10.
Beau Ances, D.R., Vaida, F., Marquie-Beck, J., CNS HIV ART Effects Res
Metabolic Study Group. Metabolic Syndrome Components as Risk Factors for Distal
Sensory Polyneuropathy. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 463.
11.
Beau Ances, J., Yeh, F., Vaida, C. y cols. Additive Effects of Aging and HIV
Serostatus on Cerebral Blood Flow. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 157.
12.
Belzunegui J, Gonzlez C, Lpez L, Plazaola I, Maiz O, Figueroa M.
Osteoarticular and muscle infectious lesions in patients with the human
immunodeficiency virus. Clin Rheumatol. 1997;16:450-3.
13.
Berger AR, Arezzo JC, Schaumburg HH, Skowron G, Merigan T, Bozzette S et
al. 2',3'-Dideoxycytidine (ddC) toxic neuropathy: A study of 52 patients. Neurology.
1993;43:358-62.
14.
Blum AS, Dal Pan GJ, Feinberg J, Raines C, Mayjo K, Cornblath DR et al. Lowdose zalcitabine-related toxic neuropathy: frequency, natural history, and risk factors.
Neurology. 1996; 46:999-1003.
15.
Bottiggi KA, Chang JJ, Schmitt FA, Avison MJ, Mootoor Y, Nath A et al. The HIV
Dementia Scale: Predictive power in mild dementia and HAART. J Neurol Sci.
2007;260:11-5.
16.
Brodt HR, Kamps BS, Gute P, Knupp B, Staszewski S, Helm EB. Changing
incidence of AIDS defining illness in the era of antiretroviral combination therapy. AIDS.
1997;11:1731-38.
17.
Burdo TH, Ellis RJ, Fox HS. Osteopontin is increased in HIV-associated
dementia. J Infect Dis. 2008;198:715-22.

18.
Cettomai D, McArthur JC. Mirtazapine use in human immunodeficiency virusinfected patients with progressive multifocal leukoencephalopathy. Arch Neurol.
2009;66:255-58.
19.
Chiesi A, Vella S, Dally LG, Pedersen C, Danner S, Johnson AM et al.
Epidemiology of AIDS dementia complex in Europe. AIDS in Europe Study Group. J
Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1996;11:39-44.
20.
Childs EA, Lyles, RH, Selnes OA, Chen B, Miller EN, Cohen BA et al. Plasma
viral load and CD4 lymphocytes predict HIV-associated dementia and sensory
neuropathy. Neurology. 1999;52:607-13.
21.
Cinque P, Vago L, Marenzi R, Giudici B, Weber T, Corradini R et al. Herpes
simplex virus infections of the central nervous system in human immunodeficiency virusinfected patients: clinical management by polymerase chain reaction assay of
cerebrospinal fluid. Clin Infect Dis. 1998;27:303-9.
22.
Clifford DB. AIDS dementia. Med Clin North Am. 2002;86:537-50.
23.
Clifford DB. Human immunodeficiency virus-associated dementia. Arch Neurol.
2000;57:321-4.
24.
Clifford DB, Jacoby RG, Miller JP, Seyfried WR, Glicksman M.
Neuropsychometric performance of asymptomatic HIV-infected subjects. AIDS.
1990;4:767-74.
25.
Clifford DB, McArthur JC, Schifitto G, Kieburtz, McDermott MP, Letendre S et al.
A randomized clinical trial of CPI-1189 for HIV-associated cognitive-motor impairment.
Neurology. 2002;59:1568-73.
26.
Clifford DB, Yiannoutsos C, Glicksman M, Simpson DM, Singer EJ, Piliero PJ et
al. HAART improves prognosis in HIV-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. Neurology. 1999;52:623-25.
27.
Corti ME, Villafae MF, Bar P, Alves Rosa F, Cermelj M, Candela M et al.
Cerebrospinal fluid viral load in HIV-1 positive hemophilic patients treated with HAART.
Medicina (B Aires). 2001;61:821-24.
28.
Cysique LA, Maruff P, Brew BJ. Antiretroviral therapy in HIV infection: are
neurologically active drugs important? Arch Neurol. 2004;61:1699-704.
29.
Cysique LA, Maruff P, Brew BJ. Prevalence and pattern of neuropsychological
impairment in human immunodeficiency virus-infected/acquired immunodeficiency
syndrome (HIV/AIDS) patients across pre- and post-highly active antiretroviral therapy
eras: a combined study of two cohorts. J Neuroviro.l 2004;10:350-7.
30.
Dal Pan GJ, Glass JD, McArthur JC. Clinicopathological correlation of HIV-1
associated vacuolar myelopathy: An autopsy based case-control study. Neurology.
1994;44:2159-64.
31.
Dawes S, Surez P, Casey CY, Cherner M, Marcotte TD, Letendre S et al.
Variable patterns of neuropsychological performance in HIV-1 infection. J Clin Exp
Neuropsychol. 2008;30:613-26.
32.
De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, Grisetti S, Cingolani A, Larussa D et al.
Potent anti-retroviral therapy with or without cidofovir for AIDS-associated progressive
multifocal leukoencephalopathy: Extended follow-up of an observational study. J
Neurovirol. 2001;7:364-368.
33.
De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, Grisetti S, Cingolani A, Paglia MG.
Cidofovir added to HAART improves virological and clinical outcome in AIDS-associated
progressive multifocal leukoencephalopathy. AIDS. 2000;14:F117-21.
34.
De Luca A, Giancola ML, Ammassari A, Grisetti S, Paglia MG, Gentile M et al.
The effect of potent antiretroviral therapy and JC virus load in cerebrospinal fluid on
clinical outcome of patients with AIDS-associated progressive multifocal
leukoencephalopathy. J Infect Dis. 2000;182:1077-83.
35.
Di Rocco A. Diseases of the spinal cord in human immunodeficiency virus
infection. Semin Neurol. 1999;19:151-5.
36.
Diesing TS, Swindells S, Gelbard H, Gendelman HE. HIV-1-associated dementia:
A basic science and clinical perspective. AIDS Read. 2002;12:358-68.

37.
Dore GJ, Correll PK, Li Y, Kaldor JM, Cooper DA, Brew BJ. Changes to AIDS
dementia complex in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS. 1999;13:124953.
38.
Evans SR, Yeh TM, Sacktor N, Clifford DB, Simpson D, Miller EN et al. Selegiline
transdermal system (STS) for HIV-associated cognitive impairment: Open-label report of
ACTG 5090. HIV Clin Trials. 2007;8:437-46.
39.
Dore GJ, McDonald A, Li Y, Kaldor JM, Brew BJ, National HIV Surveillance
Committee. Marked improvement in survival following AIDS dementia complex in the era
of highly active antiretroviral therapy. AIDS. 2003;17:1539-45.
40.
Dulioust, A., Lerolle, N., Dolphin, P. y cols. High frequency of neurocognitive
disorders in older HIV-infected patients despite a sustained virological and
immunological response on cART: The Sigma Study. En: 16 CROI Conference on
Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009.
41.
Dunfee RL, Thomas ER, Wang J, Kunstman K, Wolinsky SM, Gabuzda D. Loss
of the N-linked glycosylation site at position 386 in the HIV envelope V4 region enhances
macrophage tropism and is associated with dementia. Virology. 2007;367:222-234.
42.
Edn A, Price RW, Spudich S, Fuchs D, Hagberg L, Gissln M. Immune
activation of the central nervous system is still present after >4 years of effective highly
active antiretroviral therapy. J Infect Dis. 2007;196:1779-83.
43.
Ellis RJ, Hsia K, Spector SA, Nelson JA, Heaton RK, Wallace MR et al.
Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type 1 RNA levels are elevated in
neurocognitively impaired individuals with acquired immunodeficiency syndrome. Ann
Neurol. 1997;42:679-88.
44.
Estanislao LB, Morgello S, Simpson DM. Peripheral neuropathies associated with
HIV and hepatitis C co-infection: A review. AIDS. 2005;19:S135-9.
45.
Ferrari S, Vento S, Monaco S, Cavallaro T, Cainelli F, Rizzuto N et al. Human
immunodeficiency virus-associated peripheral neuropathies. Mayo Clin Proc.
2006;81:213-9.
46.
Foudraine NA, Hoetelmans RM, Lange JM, de Wolf F, van Benthem BH, Maas JJ
et al. Cerebrospinal-fluid HIV-1 RNA and drug concentrations after treatment with
lamivudine plus zidovudine or stavudine. Lancet. 1998;351:1547-51.
47.
Gartner S. HIV infection and dementia. Science. 2000;287:602-4.
48.
Gendelman HE. Biomarkers, laboratory, and animal models for the design and
development of adjunctive therapies for HIV-1 dementia and other neuroinflammatory
disorders. J Neuroimmune Pharmacol. 2007;2:8-13.
49.
Glynn SL, Yazdanian M. In vitro blood-brain barrier permeability of nevirapine
compared to other HIV antiretroviral agents. J Pharm Sci. 1998;87:306-10.
50.
Gonzalez E, Rovin BH, Sen L, Cooke G, Dhanda R, Mummidi S et al. HIV-1 infection
and AIDS dementia are influenced by a mutant MCP-1 allele linked to increased
monocyte infiltration of tissues and MCP-1 levels. Proc Natl Acad Sci USA.
2002;99:13795-800.
51.
Goodkin K, Wilkie FL, Baldewicz TT, Concha M, Tyl MD, Lopiccolo CJ et al . Aging
and neuro-AIDS conditions and the changing spectrum of HIV-1 associated morbidity
and mortality. J Clin Epidemiol. 2001;54:S35-S43.
52.
Gray F, Bazille C, Adle-Biassette H, Mikol J, Moulignier A, Scaravilli F. Central
nervous system immune reconstitution disease in acquired immunodeficiency syndrome
patients receiving highly active antiretroviral treatment. J Neurovirol. 2005;11:16-22.
53.
Haworth SJ, Christofalo B, Anderson RD, Dunkle LM. A single-dose study to
assess the penetration of stavudine into human cerebrospinal fluid in adults. J Acquir
Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;17:235-8.
54.
Herrmann D, DeMarcaida J, Akowah K et al. Epidermal nerve fiber density,
quantitative sensory testing, and virologic and immunologic measures as predictors of
symptomatic HIV associated distal symmetrical polyneuropathy. Ann Neurol. 2001;50:
S33.

55.
Hogg RS, Heath KV, Yip B, Craib KJ, O'Shaughnessy MV, Schechter MT et al .
Improved survival among HIV-infected individuals following initiation of antiretroviral
therapy. JAMA. 1998;279:450-4.
56.
Ian Everall DL, Letendre S, Ellis R et al. The Neuro-epidemiology of HIV in the
United States in the Era of ART, from the National NeuroAIDS Tissue Consortium. En:
16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal, Canada,
Febrero 8-11, 2009; Abstract 155.
57.
Canter, J., Robbins, G., Selph, D. y cols., ACTG Study 384 and New Work
Concept Sheet 273 Teams. Mitochondrial sub-haplogroups and peripheral neuropathy
during ART among non-hispanic black participants in AIDS Clinical Trials Group Study
384. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal,
Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 160.
58.
Jevtovi D, Vanovac V, Veselinovi M, Salemovi D, Ranin J, Stefanova E. The
incidence of and risk factors for HIV-associated cognitive-motor complex among patients
on HAART. Biomed Pharmacother. 2008;63:561-5.
59.
Kelder W, McArthur JC, Nance-Spronson T, McClernon D, Griffin DE. Betachemokines MCP-1 and RANTES are selectively increased in cerebrospinal fluid of
patients with human immunodeficiency virus-associated dementia. Ann Neurol. 1998;44:
831-5.
60.
Robertson KR, Smurzynski M, Parsons TD, Wu K, Bosch RJ, Wu J et al. The
prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era. AIDS.
2007;21:1915-21.
61.
Khanna N, Elzi L, Mueller NJ, Garzoni C, Cavassini M, Fux CA et al. Incidence
and outcome of progressive multifocal leukoencephalopathy over 20 years of the Swiss
HIV Cohort Study. Clin Infect Dis. 2009;48:1459-66.
62.
Kraemer C, Evers S, Nolting T, Arendt G, Husstedt IW. Cidofovir in combination
with
HAART
and
survival
in
AIDS-associated
progressive
multifocal
leukoencephalopathy. J Neurol. 2008;255:526-31.
63.
Kravcik S, Gallicano K, Roth V, Cassol S, Hawley-Foss N, Badley A et al.
Cerebrospinal fluid HIV RNA and drug levels with combination ritonavir and saquinavir. J
Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1999;21:371-75.
64.
Lanier ER, Sturge G, McClernon D, Brown S, Halman M, Sacktor N et al . HIV-1
reverse transcriptase sequence in plasma and cerebrospinal fluid of patients with AIDS
dementia complex treated with abacavir. AIDS. 2001;15:747-51.
65.
Letendre S, Marquie-Beck J, Capparelli E, Best B, Clifford D, Collier AC et al.
Validation of the CNS Penetration-Effectiveness rank for quantifying antiretroviral
penetration into the central nervous system. Arch Neurol. 2008;65:65-70.
66.
Letendre S, Paulino AD, Rockenstein E, Adame A, Crews L, Cherner M et al. HIV
Neurobehavioral Research Center Group. Pathogenesis of hepatitis C virus coinfection
in the brains of patients infected with HIV. J Infect Dis. 2007;196:361-70.
67.
Letendre, S., Paulino, A.D., Rockenstein, E. y cols. Pathogenesis of hepatitis C
virus coinfection in the brains of patients infected with HIV. J Infect Dis 2007;196: 361370.
68.
Lipton SA, Gendelman HE. Dementia associated with the acquired
immunodeficiency syndrome. N Engl J Med. 1999;332:934-40.
69.
Magnuson DS, Knudsen BE, Geiger JD Brownstone RM, Nath A. Human
immunodeficiency virus type 1 Tat activates non-N-methyl-D-aspartate excitatory amino
acid receptors and causes neurotoxicity. Ann Neurol. 1995;37:373-80.
70.
Major EO, Rausch D, Marra C, Clifford D. HIV-associated dementia. Science.
2000;288:440-2.
71.
Mamidi A, DeSimone JA, Pomerantz RJ. Central nervous system infections in
individuals with HIV-1 infection. J Neurovirol. 2002;8:158-67.
72.
Mankowski JL, Queen SE, Fernandez CS, Tarwater PM, Karper JM, Adams RJ et al.
Natural host genetic resistance to lentiviral CNS disease: A neuroprotective MHC class I
allele in SIV-infected macaques. PLoS One. 2008;3:e3603.

73.
Marder K, Liu X, Stern Y, Dooneief G, Bell K, Schofield P, et al. Neurologic signs
and symptoms in a cohort of homosexual men followed for 4.5 years. Neurology.
1995;45:261-7.
74.
Marra CM, Boutin P, Collier AC. Screening for distal sensory peripheral
neuropathy in HIV-infected persons in research and clinical settings. Neurology. 1998;51:
1678-81.
75.
Marra CM, Rajicic N, Barker DE, Cohen BA, Clifford D Donovan Post MJ et al. A
pilot study of cidofovir for progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS. AIDS.
2002;16:1791-7.
76.
Martin C, Snnerborg A, Svensson JO, Sthle L. Indinavir-based treatment of
HIV-1 infected patients: Efficacy in the central nervous system. AIDS 1999;13:1227-32.
77.
Vassallo, M., A Harvey Langton, A., C Pradier, C. y cols.. Neuradapt: A
prospective study concerning HIV-related neurocognitve impairment. En: 16 CROI
Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Montreal, Canada, Febrero 811, 2009; Abstract 464.
78.
McArthur JC, McClernon DR, Cronin MF, Nance-Sproson TE, Saah AJ St Clair M
et al. Relationship between human immunodeficiency virus-associated dementia and
viral load in cerebrospinal fluid and brain. Ann Neurol. 1997;42:689-98.
79.
McArthur JC, Yiannoutsos C, Simpson DM, Adornato BT, Singer EJ, Hollander H et
al. A phase II trial of nerve growth factor for sensory neuropathy associated with HIV
infection. AIDS Clinical Trials Group Team 291. Neurology. 2000;54:1080-8.
80.
McGuire D, Barhite S, Hollander H, Miles M. JC virus DNA in cerebrospinal fluid
of human immunodeficiency virus-infected patients: Predictive value for progressive
multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 1995;37:395-9.
81.
Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration (ART-CC), Mocroft A, Sterne JA, Egger
M, May M, Grabar S et al. Variable impact on mortality of AIDS-defining events diagnosed
during combination antiretroviral therapy: Not all AIDS-defining conditions are created
equal. Clin Infect Dis. 2009;48:1138-51.
82.
Airoldi M, Suardi E, Soria A.. Intrathecal Immune Activation and Viral Changes in
HIV-infected Nave Patients with Advanced Disease after Short-term HAART
Introduction. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 483.
83.
Navia BA, Jordan BD, Price RW. The AIDS dementia complex: I. Clinical
features. Ann Neurol. 1986;19:517-524.
84.
Pezzotti P, Dal Maso L, Serraino D, Franceschi S, Rezza G. Has the spectrum of
AIDS-defining illnesses been changing since the introduction of new treatments and
combination treatments? J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1999;20:515-6.
85.
Polk S, Muoz A, Sacktor NC, Jenkins FJ, Cohen B, Miller EN et al. A casecontrol study of HIV-1-related dementia and co-infection with HHV-8. Neurology.
2002;59:950-3.
86.
Polydefkis M, Yiannoutsos CT, Cohen BA, Hollander H, Schifitto DB, Clifford DB
et al. Reduced intraepidermal nerve fiber density in HIV-associated sensory neuropathy.
Neurology. 2002;58:115-9.
87.
Post MJ, Yiannoutsos C, Simpson D, Booss J, Clifford DB, Cohen B et al.
Progressive multifocal leukoencephalopathy in AIDS: Are there any MR findings useful to
patient management and predictive of patient survival? AIDS Clinical Trials Group, 243
Team. Am J Neuroradiol. 1999;20:1896-906.
88.
Price RW, Yiannoutsos CT, Clifford DB, Zaborski L, Tselis A, Sidtis et al.
Neurological outcomes in late HIV infection: Adverse impact of neurological impairment
on survival and protective effect of antiviral therapy. AIDS Clinical Trial Group and
Neurological AIDS Research Consortium study team. AIDS. 1999;13:1677-85.
89.
Resnick L, Berger JR, Shapshak P, Tourtellotte WW. Early penetration of the
blood-brain-barrier by HIV. Neurology. 1988;38:9-14.

90.
Riedel DJ, Pardo CA, McArthur J, Nath A. Therapy Insight: CNS manifestations
of HIV-associated immune reconstitution inflammatory syndrome. Nat Clin Pract Neurol.
2006;2:557-65.
91.
Robinson-Papp J, Byrd D, Mindt MR, Oden NL, Simpson DM, Morgello S et al. Motor function
and human immunodeficiency virus-associated cognitive impairment in a highly active
antiretroviral therapy-era cohort. Arch Neurol. 2008;65:1096-101.
92.
Ellis R, Rosario D, Clifford D et al. Persisting high prevalence of HIV distal
sensory peripheral neuropathy in the era of combination ART: Correlates in the
CHARTER Study. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 461.
93.
Sacktor N. The epidemiology of human immunodeficiency virus-associated
neurological disease in the era of highly active antiretroviral therapy. J Neurovirol.
2002;8:115-21.
94.
Sacktor N, Lyles RH, McFarlane G et al. HIV-1-related neurological disease
incidence changes in the era of highly active antiretroviral therapy. Neurology 1999; 52:
A252-A253.
95.
Sacktor N, Lyles RH, Skolasky R, Kleeberger C, Selnes OA, Miller EN et al . HIVassociated neurologic disease incidence changes: Multicenter AIDS Cohort Study, 19901998. Neurology. 2001;56:257-60.
96.
Sacktor N, McDermott MP, Marder K, Schifitto G, Selnes OA, McArthur JC et al . HIVassociated cognitive impairment before and after the advent of combination therapy. J
Neurovirol. 2002;8:136-42.
97.
Sacktor N, Schifitto G, McDermott MP, Marder K, McArthur JC, Kieburtz K.
Transdermal selegiline in HIV-associated cognitive impairment: Pilot, placebo-controlled
study. Neurology. 2000;54:233-35.
98.
Sacktor N, Tarwater PM, Skolasky RL, McArthur JC, Seines OA, Becker J et al.
CSF antiretroviral drug penetrance and the treatment of HIV-associated psychomotor
slowing. Neurology. 2001;57:542-4.
99.
Sacktor NC, Lyles RH, Skolasky RL, Anderson DE, McArthur JC, McFarlane et
al. Combination antiretroviral therapy improves psychomotor speed performance in HIVseropositive homosexual men. Multicenter AIDS Cohort Study (MACS). Neurology.
1999;52:1640-7.
100. Sacktor NC, Skolasky RL, Lyles RH, Esposito D, Selnes OA, McArthur JC.
Improvement in HIV-associated motor slowing after antiretroviral therapy including
protease inhibitors. J Neurovirol. 2000;6:84-8.
101. Schifitto G, Barbano RL, Kieburtz KD, Cohn SE, Zwillich SH. HIV related
vasculitic mononeuropathy multiplex: A role for IVIg? J Neurol Neurosurg Psychiatry.
1997;63:255-6.
102. Schifitto G, Kieburtz K, McDermott MP, McArthur J, Marder K, Sacktor N et al.
Clinical trials in HIV-associated cognitive impairment: Cognitive and functional outcomes.
Neurology. 2001;56:415-418.
103. Schifitto G, McDermott MP, McArthur JC, Marder K, Sacktor N, Epstein L et al.
Incidence of and risk factors for HIV-associated distal sensory polyneuropathy.
Neurology. 2002;58:1764-68.
104. Schifitto G, Sacktor N, Marder K, McDermott MP, McArthur JC, Kieburtz K et al .
Randomized trial of the platelet-activating factor antagonist lexipafant in HIV-associated
cognitive impairment. Neurological AIDS Research Consortium. Neurology. 1999;53:3916.
105. Schifitto G, Yiannoutsos C, Simpson DM, Adornato BT, Singer EJ, Hollander H et al .
Long-term treatment with recombinant nerve growth factor for HIV-associated sensory
neuropathy. Neurology. 2001;57:1313-6.
106. Schifitto G, Zhang J, Evans SR, Sacktor N, Simpson D, Millar LL et al. A multicenter
trial of selegiline transdermal system for HIV-associated cognitive impairment.
Neurology. 2007;69:1314-21.

107. Evans S, Clifford D, Chen H. et al. HIV-associated peripheral neuropathy in the

HAART era: Results from AIDS Clinical Trials Group Longitudinal Linked Randomized
Trials Protocol A5001. En: 16 CROI Conference on Retroviruses and Opportunistic
Infections Montreal, Canada, Febrero 8-11, 2009; Abstract 462.
108. Scott JC, Woods SP, Matt GE, Meyer RA, Heaton RK, Atkinson JH et al.
Neurocognitive effects of methamphetamine: A critical review and meta-analysis.
Neuropsychol Rev. 2007;17:275-97.
109. Segarra-Newnham M, Vodolo KM. Use of cidofovir in progressive multifocal
leukoencephalopathy. Ann Pharmacother. 2001;35:741-4.
110. Sepkowitz KA. AIDS - the first 20 years. N Engl J Med. 2001;344:1764-72.
111. Sidtis JJ, Dafni U, Slasor P Hall C, Price RW, Kieburtz K et al. Stable neurological
function in subjects treated with 2', 3'-dideoxyinosine. J Neurovirol. 1997;3:233-40.
112. Sidtis JJ, Gatsonis C, Price RW, Singer EJ, Collier AC, Richman DD et al .
Zidovudine treatment of the AIDS dementia complex: Results of a placebo-controlled
trial. Ann Neurol. 1993;33:343-9.
113. Simpson DM, Brown S, Tobias J. Controlled trial of high-concentration capsaicin
patch for treatment of painful HIV neuropathy. Neurology. 2008;70:2305-13.
114. Simpson DM, Haidich AB, Schifitto G, Yiannoutsos CT, Geraci AP, McArthur JC.
Severity of HIV-associated neuropathy is associated with plasma HIV-1 RNA levels.
AIDS. 2002;16:407-12.
115. Simpson DM, Katzenstein DA, Hughes MD, Hammer SM, Williamson DL, Jiang Q.
Neuromuscular function in HIV infection: Analysis of a place controlled combination
antiretroviral trial. AIDS Clinical Group 175/801 Study Team. AIDS. 1998;12:2425-32.
116. Simpson DM, Tagliati M. Nucleoside analogue-associated peripheral neuropathy
in human immunodeficiency virus infection. J Acquir Immune Defic Syndr Hum
Retrovirol. 1995;9:153-61.
117. Staprans S, Marlowe N, Glidden D Novakovic-Agopian T, Grant RM, Heyes M et
al. Time course of cerebrospinal fluid responses to antiretroviral therapy: Evidence for
variable compartmentalization of infection. AIDS. 1999;13:1051-61.
118. Staudinger R, Henry K. Remission of HIV myelopathy after highly active
antiretroviral therapy. Neurology. 2000;54:267-8.
119. Stern Y, McDermott MP, Albert S, Palumbo D, Selnes OA, McArthur J et al . Factors
associated with incident human immunodeficiency virus-dementia. Arch Neurol.
2001;58:473-9.
120. Tagliati M, Grinnell J, Godbold J, Simpson DM. Peripheral nerve function in HIV
infection: Clinical, electrophysiologic and laboratory findings. Arch Neurol. 1999;56:84-9.
121. Tan K, Roda R, Ostrow L, McArthur J, Nath A. PML-IRIS in patients with HIV
infection. Clinical manifestations and treatment with steroids. Neurology. 2009;72:145864.
122. Tashima KT, Caliendo AM, Ahmad M, Gormley JM, Fiske WD, Brennan JM.
Cerebrospinal fluid human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) suppression and
efavirenz drug concentrations in HIV-1-infected patients receiving combination therapy. J
Infect Dis. 1999;180:862-4.
123. Thomas ER, Dunfee RL, Stanton J, Bogdan D, Taylor J, Kunstman K et al.
Macrophage entry mediated by HIV Envs from brain and lymphoid tissues is determined
by the capacity to use low CD4 levelsand overall efficiency of fusion. Virology.
2007;360:105-19.
124. Travis J, Varma A, duPlessis D, Turnbull I, Vilar FJ. Immune reconstitution
associated with progressive multifocal leukoencephalopathy in human immunodeficiency
virus: A case discussion and review of the literature. Neurologist. 2008;14:321-6.
125. Treisman GJ, Kaplin AI. Neurologic and psychiatric complications of antiretroviral
agents. AIDS. 2002;16:1201-15.
126. Valcour V, Paul R. HIV infection and dementia in older adults. Clin Infect Dis
2006;42:1449-54.

127. Vendrely, A., Bienvenu, B., Gasnault, J., Thiebault, J.B., Salmon, D., Gray, F.
Fulminant inflammatory leukoencephalopathy associated with HAART-induced immune
restoration in AIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta
Neuropathol. 2005;109:449-55.
128. Villar Del Saz S, Sued O, Falco V, Aguero F, Crespo M, Pumarola T. Acute
meningoencephalitis due to human immunodeficiency virus type 1 infection in 13
patients: Clinical description and follow-up. J Neurovirol. 2008;26:1-6.
129. Von Giesen HJ, Hefter H, Jablonowski H, Arendt G. HAART is neuroprophylactic
in HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr. 2000;15:380-5.
130. Welch K, Morse A. The clinical profile of end-stage AIDS in the era of highly
active antiretroviral therapy. AIDS Patient Care STDS. 2002;16:75-81.
131. Zehender G, Colasante C, Santambrogio S, De Maddalena C, Massetto B, Cavalli B
et al. Increased risk of developing peripheral neuropathy in patients coinfected with HIV-1
and HTLV-2. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31:440-7.