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RCE-1199; No. of Pages 9

ARTICLE IN PRESS

Rev Clin Esp. 2015;xxx(xx):xxx---xxx

Revista Clnica
Espaola
www.elsevier.es/rce

REVISIN

Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la

tuberculosis pulmonar
J.A. Caminero Luna a,b
a

Servicio de Neumologa, Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrn , Las Palmas de Gran Canaria, Gran Canaria, Espa
na
Unidad de Tuberculosis Multi-Drogo-Resistente (MDR-TB) de La Unin Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades
Respiratorias

Recibido el 26 de julio de 2015; aceptado el 11 de septiembre de 2015

PALABRAS CLAVE
Tuberculosis
pulmonar;
GeneXpert;
Tuberculosis
multirresistente;
Quimioprolaxis

KEYWORDS
Pulmonary
tuberculosis;
GeneXpert;
Multi-drug-resistant
tuberculosis;
Chemoprophylaxis

Resumen La tuberculosis (TB) sigue siendo la enfermedad infecciosa humana ms importante

que existe. El diagnstico actual de la TB sigue basndose en la presentacin clnica, los hallazgos radiogrcos y los resultados microbiolgicos; todos ellos con problemas de sensibilidad
o especicidad. Es por ello que el futuro ms inmediato pasa por las tcnicas microbiolgicas
rpidas moleculares, sobre todo el GeneXpert (ms sensible que la baciloscopia y con capacidad
de detectar resistencia a la rifampicina) y el GenoType. El tratamiento actual de la TB sigue
siendo el mismo de 6 meses utilizado desde hace dcadas. Los intentos por acortar este tratamiento estn fracasando en la actualidad. En los ltimos a
nos se han descrito nuevos frmacos
que podran contribuir al tratamiento de la TB en un futuro cercano, y que ya se utilizan en la
TB con multifarmacorresistencias.
2015 Elsevier Espa
na, S.L.U. y Sociedad Espa
nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los
derechos reservados.

Update on the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis

Summary Tuberculosis (TB) remains the most important human infectious disease. Currently,
the TB diagnosis is still based on the clinical presentation, radiographic ndings and microbiological results; all of which have sensitivity or specicity issues. For that reason, the immediate
future involves rapid molecular microbiological techniques, in particular GeneXpert (which is
more sensitive than bacilloscopy and is able to detect rifampicin resistance) and GenoType. The
current six-month treatment for TB has remained unchanged for decades. Attempts to shorten
this treatment have failed. In recent years, new drugs have been reported that could contribute
to TB treatment in the near future, and are already being used in multi-drug-resistance TB.
2015 Elsevier Espa
na, S.L.U. y Sociedad Espa
nola de Medicina Interna (SEMI). All rights
reserved.

Correo electrnico: jcamlun@gobiernodecanaris.org

http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.09.005
0014-2565/ 2015 Elsevier Espa
na, S.L.U. y Sociedad Espa
nola de Medicina Interna (SEMI). Todos los derechos reservados.

Cmo citar este artculo: Caminero Luna JA. Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar.
Rev Clin Esp. 2015. http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2015.09.005

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J.A. Caminero Luna

Introduccin
La tuberculosis (TB) sigue siendo, ya bien entrados en el
siglo XXI, la enfermedad infecciosa humana ms importante1 .
Las psimas cifras actuales de infectados (2.300 millones),
enfermos (9 millones nuevos anuales) y fallecidos (1,5 millones anuales)2 por esta vieja endemia obligan a una profunda
reexin de qu est fallando en el control de una enfermedad curable desde hace ms de 50 a
nos y prevenible desde
hace ya varias dcadas1,3 . Y es que la TB se puede diagnosticar de una manera relativamente sencilla y barata; y se
puede curar en la gran mayora de los casos con tratamientos baratos y bien tolerados3 . Adems, se estima que de los
9 millones de enfermos que se producen anualmente, cerca
de medio milln son portadores de una TB con resistencia
a la isoniazida y la rifampicina (TB multifarmacorresistente
[TB-MFR])2 , casos muy difciles de curar pues son los dos frmacos ms ecaces contra la enfermedad. Es obvio que se
necesitan nuevos recursos diagnsticos y teraputicos si se
quiere intentar controlar esta epidemia, incluyendo la TBMFR. Estos recursos han aparecido en la ltima dcada y se
van a analizar en este artculo, junto a la situacin actual
de la infeccin.

Diagnstico de la tuberculosis
En la agresin que la especie humana sufre por Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) se pueden dar varias
situaciones, dependiendo de la virulencia del bacilo y de la
respuesta del sistema inmune. As, puede que ni siquiera
se produzca la infeccin (macrfagos alveolares muy efectivos), que el sujeto que se infecte no adquiera la enfermedad
(infeccin tuberculosa latente), o que acabe desarrollando
la enfermedad TB3,4 .
Aunque la mxima prioridad debe ser diagnosticar a los
enfermos afectos de TB (son los que pueden morir por la
enfermedad y la pueden transmitir), por la secuencia lgica
de cmo se produce la agresin de M. tuberculosis, se
comentar primero el diagnstico de la infeccin y despus
el de la enfermedad.

Diagnstico de la infeccin tuberculosa

Hasta hace escasamente 10-15 a
nos tan solo se dispona de
una herramienta para poder realizar el diagnstico de la
infeccin TB, la denominada prueba de la tuberculina (PT),
PPD o Mantoux. Sin embargo, por los inconvenientes que
tiene la PT y por su desabastecimiento en extensas zonas
del mundo, se empez a trabajar con otras tcnicas basadas
en la liberacin de interfern-gamma (interferon- release
assays o IGRA) frente a la exposicin a antgenos especcos
del M. tuberculosis4,5 .
La PT pone de maniesto un estado de hipersensibilidad
del organismo frente a las protenas del bacilo tuberculoso
que se adquiere, la mayora de las veces, despus de una
infeccin por M. tuberculosis, aunque tambin puede ser
ocasionado por vacunacin BCG o infeccin por micobacterias ambientales. En individuos infectados, aunque nunca
hayan estado enfermos, la tuberculina da lugar a una reaccin inamatoria con una importante inltracin celular
de la dermis que produce una induracin visible y palpable en la zona, pudindose acompa
nar de edema, eritema

y, en raras ocasiones, vesiculacin, necrosis y linfadenitis regional. La positividad aparece entre 2 y 12 semanas
despus de la infeccin, por lo que existe un fenmeno
ventana durante ese tiempo que puede obligar a repetir
la prueba. El resultado se expresa en milmetros de induracin; y un dimetro 5 mm se considera positivo3,4 . La
PT debe limitarse a los ni
nos e inmunodecientes con sospecha de enfermedad TB, as como para el diagnstico de
infeccin en sujetos inmunodeprimidos, convivientes ntimos de enfermos con TB y personal sanitario para detectar
a los convertidores recientes. La prctica de la PT con nes
diagnsticos en adultos que presentan sntomas respiratorios
carece de fundamento3,4 .
Por otra parte, en la actualidad se estn empleando dos
pruebas IGRA. La primera y ms usada mide, por medio de
un ELISA, la cantidad de interfern gamma que se libera en
la sangre del sujeto al ser expuesta a antgenos especcos
de M. tuberculosis. Si el suero pertenece a un paciente previamente infectado por M. tuberculosis, los linfocitos T de
memoria responden a esta estimulacin antignica y liberan
interfern gamma. Por el contrario, si el paciente no ha sido
previamente infectado, su suero no reaccionar ni liberar
interfern gamma, resultando la prueba negativa. La nica
prueba comercializada se denomina Quantiferon TB Gold,
que utiliza los antgenos Esat 6, CFP10 y TB 7.7. Permite
diferenciar los individuos infectados por M. tuberculosis de
aquellos sensibilizados por la vacuna BCG (que perdi estos
antgenos durante su elaboracin) o por la mayora de las
micobacterias ambientales. Si el resultado es superior a 0,35
se considera positivo, y si es inferior negativo. La segunda
tcnica, mucho menos usada y an no comercializada, utiliza un ELISPOT (variante de ELISA) para detectar las clulas
monocticas que responden a esta estimulacin antignica6 .
Aunque parece que puede ser un poco ms sensible, es una
tcnica ms compleja y menos reproducible, por lo que no
est tan extendida7 .
Las grandes ventajas de los IGRA van ligadas a su mejor
reproductibilidad y fcil interpretacin, as como al hecho
de que no tienen interferencia con la vacuna BCG. Sin
embargo, no est claro que superen en sus resultados a la
PT. Incluso hay un 10-20% de discrepancias entre los resultados de los IGRA y la PT8 . Por lo tanto, en pacientes en
los que interese mucho descartar infeccin tuberculosa, se
debe realizar primero una de estas pruebas (PT o IGRA) y
si es negativa recurrir a la otra. Si cualquiera de estas dos
pruebas es positiva se acepta el diagnstico de infeccin
tuberculosa.

Diagnstico de la enfermedad TB
La base del diagnstico de la TB sigue recayendo en la sospecha clnica, la radiologa y las pruebas microbiolgicas,
aunque dentro de estas ltimas ha habido grandes novedades en los ltimos a
nos, sobre todo con la aparicin de
tcnicas moleculares rpidas.
Manifestaciones clnicas
Uno de los principales problemas de la TB es la poca especicidad de sus sntomas y signos, similares a los de muchas
enfermedades respiratorias, incluso a los de algunas banales. El comienzo es insidioso en la mayora de los casos4 . Los

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Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar

sntomas pueden ser locales o generales (febrcula, sudoracin nocturna, disnea, fatiga, prdida de apetito y peso).
Los sntomas locales van a depender del rgano afectado.
De todas las localizaciones, la ms frecuente (80% en inmunocompetentes) es la TB pulmonar; y los sntomas ms
comunes son la tos y/o expectoracin prolongadas, aunque tambin la disnea, el dolor torcico y la hemoptisis
pueden acompa
nar el cuadro clnico3,4 . En todas aquellas
personas que reeren tos y/o expectoracin de ms de
10-15 das de duracin se debera descartar TB pulmonar
mediante la realizacin de una radiografa de trax y pruebas microbiolgicas3,4 .
Radiografa de trax
Una radiologa que muestra inltrados y/o cavitaciones de
predominio en lbulos superiores y segmento apical de lbulos inferiores sugiere TB pulmonar. Sin embargo, cualquier
lbulo o segmento pulmonar puede estar afectado. Tan solo
en algunas formas de TB primaria y, frecuentemente en
infectados por el virus de la inmunodeciencia humana (VIH)
con inmunodepresin grave, se pueden encontrar radiografas normales3,4 .
A pesar de ser una tcnica muy sensible, la radiografa
simple no es tan especca y no hay ningn signo radiolgico
patognomnico de TB. Por lo tanto, aunque existan lesiones
radiolgicas altamente sugestivas de TB en un contexto clnico y epidemiolgico favorable, nunca se debe admitir el
diagnstico de la enfermedad solo por los datos radiolgicos,
aunque sean de gran ayuda3,4 . Por otro lado, dada su sensibilidad, la radiologa de trax sigue siendo una buena tcnica
para descartar TB, de forma que si un paciente inmunocompetente tiene una radiografa normal, es prcticamente
seguro que no tendr una TB pulmonar.
Otras tcnicas de imagen no aportan mucho al diagnstico de la TB, sobre todo en su presentacin pulmonar.
Solo la tomografa computarizada de trax puede dar informacin valiosa del mediastino y de lesiones peque
nas que
pasan desapercibidas en la radiografa de trax. Por su parte
la resonancia magntica puede aportar informacin en TB
extrapulmonar, sobre todo osteoarticular.
Diagnstico microbiolgico
El nico diagnstico de certeza de TB es el aislamiento de M.
tuberculosis en una muestra del enfermo, bien por cultivo o
por una tcnica molecular. Por ello, se deben realizar todos
lo esfuerzos posibles para poder obtener muestras vlidas
que sean analizadas para baciloscopia, cultivo y tcnicas
moleculares. De esta forma, el diagnstico microbiolgico
de la TB comprende cuatro etapas sucesivas:
1) Baciloscopia. La visin al microscopio de un extendido
de esputo sigue siendo la prueba inicial a realizar ante
la sospecha de TB por su rapidez, escaso coste, sencillez y por tener una clara relacin con la contagiosidad
del enfermo. Sin embargo, es una prueba tediosa con
moderada sensibilidad, por lo que una baciloscopia negativa no excluye TB3,4 . La sensibilidad de la baciloscopia
es variable: 70-90% en TB con lesiones cavitadas; 5070% en enfermos que solo presentan inltrados en la
radiografa de trax; y menos del 50% en enfermos con
ndulos pulmonares o en las distintas formas de TB

extrapulmonar (<10% en las serositis tuberculosas). Por

su parte, la especicidad oscila entre el 96-99%3,4 .
Sin embargo, la cido-alcohol resistencia que detecta
la baciloscopia es una propiedad comn a todas las
especies del gnero Mycobacterium (no solo de M. tuberculosis), por lo que el diagnstico denitivo se debe
conrmar mediante cultivo o tcnicas moleculares. La
baciloscopia tampoco es capaz de discernir entre bacilos
muertos o vivos.
2) Deteccin de M. tuberculosis por tcnicas moleculares.
Es de especial relevancia la aportacin que ha supuesto
en el ltimo lustro la prueba denominada GeneXpert. Es
una tcnica sencilla y reproducible que consiste en una
reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real; en
un tiempo aproximado de 2 horas puede resultar positiva
hasta en el 70% de las TB con baciloscopia negativa y cultivo positivo9---11 . Lo hace al detectar la presencia de ADN
de M. tuberculosis en la muestra, pero a la vez tambin
identica los cambios en el ADN que pueden producir
la resistencia a la rifampicina. Por lo tanto, en menos
de 2 horas aporta un diagnstico de certeza de TB y de
resistencia a la rifampicina, un frmaco esencial en el
tratamiento de la TB. La sensibilidad global de la prueba
es cercana al 90%, siendo del 98% en pacientes con baciloscopia positiva, y de alrededor del 70% en aquellos con
baciloscopia negativa. Al ser mucho ms sensible que la
baciloscopia, se elige en aquellos pacientes con TB ms
paubacilares, como los infectados por VIH. La especicidad global es del 99%; esta cifra en comparacin con el
patrn oro del cultivo. Por su parte, la sensibilidad global para la deteccin de resistencia a la rifampicina es
del 95%, con una especicad del 98%. Estos datos hacen
que si un paciente tiene un GenXpert con resistencia a
la rifampicina, se le deba tratar como TB-MFR, pues la
resistencia a este frmaco va asociada a resistencia a la
isoniazida en ms de un 95% de los casos10,12 .
GeneXpert est automatizado y ni siquiera necesita de
la infraestructura de un laboratorio para su realizacin.
La OMS ha recomendado recientemente que GeneXpert
se utilice como prueba diagnstica inicial (antes que
la baciloscopia) en pacientes VIH con sospecha de TB,
o cuando se sospecha resistencia a la rifampicina o
TB-MFR10,11 . La prueba tambin se ha mostrado ecaz
en el diagnstico de la TB en ni
nos10,13,14 y en formas
10,15
extrapulmonares
. Probablemente en los prximos 23 a
nos, GeneXpert acabar reemplazando a la centenaria
baciloscopia como prueba diagnstica inicial en todos los
sujetos sospechosos de padecer TB. Y esta podra ser una
realidad, mxime cuando el aparato solo requiere de un
soporte elctrico y, por lo tanto, se puede instalar incluso
fuera del laboratorio16 .
3) Cultivo de M. tuberculosis. El cultivo sigue siendo el
patrn oro del diagnstico de la TB, no solo porque es
la tcnica bacteriolgica ms sensible que existe (puede
ser positivo solo con 10 bacilos por centmetro cbico
de muestra), sino porque sobre l se pueden realizar
mtodos de identicacin de M. tuberculosis que conrmen al 100% la enfermedad. Su gran inconveniente es
la tardanza en obtener los resultados (2-4 semanas en
medios lquidos y 4-8 semanas en medios slidos)12 , derivada de la lenta capacidad de crecimiento del bacilo.
Este es un tiempo inaceptable para tomar decisiones

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J.A. Caminero Luna

teraputicas. Adems, un cultivo negativo no excluye

la enfermedad, pues puede tratarse de presentaciones
paubacilares como las TB extrapulmonares o algunas pulmonares incipientes3,4 .
En los cultivos que evidencien crecimiento de micobacterias debe identicarse la especie concreta, bien por
tcnicas bioqumicas, que son tediosas y demoran varias
semanas o, preferentemente por pruebas moleculares,
que son las que se han implantado en los ltimos a
nos
por su rapidez y sencillez.
4) Antibiograma. Si es posible, en todos los casos de TB se
debe realizar un estudio de sensibilidad in vitro a los
frmacos antituberculosos (antibiograma), o bien detectar esta posible resistencia por tcnicas moleculares. Lo
ideal sera realizar estudios de sensibilidad a rifampicina
e isoniazida, siempre que haya muestra disponible. Si
el resultado es de resistencia a rifampicina (el frmaco
que ms condiciona el pronstico de la TB), se debera
estudiar tambin las resistencias a las uoroquinolonas
(FQ), tipo levooxacino y moxioxacino, y al inyectable
de segunda lnea (amikacina o capreomicina) que se vaya
a utilizar en el tratamiento. La credibilidad de las pruebas de sensibilidad convencional a estos frmacos es muy
buena y, por lo tanto, pueden orientar denitivamente
el esquema teraputico. Por el contrario, no se aconseja testar el resto de medicamentos porque las pruebas
disponibles son poco ables en sus resultados12,17 .
Las pruebas de susceptibilidad pueden ser fenotpicas o
genotpicas. Las primeras tienen el inconveniente de que
es necesario que M. tuberculosis crezca en los medios
de cultivo utilizados, por lo que se demoran varias semanas. Sin embargo, las pruebas moleculares pueden aportar
un resultado en 24-48 horas, al detectar, por tcnicas de
amplicacin gentica, las mutaciones genticas del bacilo
que producen la resistencia a los frmacos anti-TB. Entre
estas tcnicas destaca la ya comentada GeneXpert, que
puede detectar resistencia a la rifampicina en 2 horas,
y el GenoType o ensayo de prueba en lnea (Line Probe
Assay [LPA]), que puede detectar resistencia a isoniazida
y rifampicina en 48 horas18,19 . Ambas tcnicas pueden
realizarse sobre muestra directa, sin que sea necesario
esperar al crecimiento en el cultivo. Tambin parecen muy
prometedores los resultados de GenoType/LPA para detectar resistencia a las FQ y a los antibiticos inyectables
de segunda lnea (kanamicina, amikacina, capreomicina)20 .
Este GenoType/LPA tambin tiene la capacidad de diferenciar entre M. tuberculosis y ms de 30 micobacterias
diferentes. El inconveniente, al ser una reaccin en cadena
de la polimerasa convencional, es que precisa de un laboratorio de biologa molecular con 3 espacios diferenciados;
adems, necesita una mayor carga bacilar para que se pueda
realizar, por lo que lo ideal es aplicarlo en muestras con
baciloscopia positiva.

Posibilidades diagnsticas en la TB
En determinadas ocasiones, a pesar de realizar todas las
pruebas expuestas, no es posible conseguir la conrmacin
bacteriolgica de TB. En estos casos, el juicio que va a avalar una conducta teraputica se ha de fundamentar en el

conjunto de datos clnicos, radiolgicos y de laboratorio que

concurran en el enfermo. As, para admitir un caso de TB,
se debe cumplir al menos uno de los siguientes criterios:
1. Baciloscopia y/o cultivo positivo de la muestra estudiada.
2. Tcnica molecular que detecte M. tuberculosis.
3. Biopsia con granulomas y necrosis caseosa.
4. Cuadro clnico y radiologa compatibles en enfermos
en los que los estudios previos son negativos y se
han excluido otras posibilidades diagnsticas. En este
supuesto, se exige la curacin del enfermo con el tratamiento antituberculoso.

Tratamiento de la tuberculosis
Tratamiento inicial de la tuberculosis
A lo largo de las 2 dcadas que van desde el descubrimiento
de la estreptomicina en 1943 al de la rifampicina en 1963,
no solo se descubrieron la prctica totalidad de los frmacos con actividad frente a M. tuberculosis conocidos hasta
la fecha, sino que se realizaron mltiples ensayos clnicos
randomizados que fundamentaron las bases que deben regir
el tratamiento de la TB, sea esta sensible o resistente a los
medicamentos12,21,22 . Estas bases bacteriolgicas que debe
cumplir cualquier tratamiento son dos: la de asociar frmacos que eviten la seleccin de resistencias, y la de dar un
tratamiento prolongado que no solo asegure la curacin, sino
que prevenga las posibles recadas12,21,22 .
Para asegurar al mximo la posibilidad de curacin sin
recadas, todo tratamiento debera asociar al menos 4 frmacos no utilizados previamente. Al menos 2 de ellos
deberan ser frmacos esenciales, uno con buena actividad bactericida (capacidad de matar a los bacilos en
replicacin activa, que son los que provocan los sntomas
y la muerte del paciente) y otro con buena capacidad esterilizante (capacidad de matar a los bacilos en fases latentes,
productores de las recadas). Como son los frmacos que van
a curar al paciente, idealmente deberan mantenerse todo
el tiempo que dure el tratamiento. Los otros dos frmacos
son lo que denominamos acompa
nantes, que no estn en
el rgimen teraputico para eliminar bacilos de una manera
especca, sino para proteger a los frmacos esenciales.
Tericamente, estos frmacos acompa
nantes se podran
suspender cuando se haya conseguido la conversin bacteriolgica, sinnimo de que existe una poblacin bacilar muy
reducida12,22 .
Es importante destacar que si un frmaco esencial
no se puede usar por resistencia o toxicidad, debe ser
reemplazado por otro con una accin similar (bactericida o
esterilizante)12,22 . En la tabla 1 se representa la capacidad
bactericida, esterilizante y de prevencin de resistencias de
los diferentes frmacos, as como su toxicidad22 .
Para ayudar en la seleccin de los 4 frmacos que deben
formar parte del tratamiento de la TB, se ha aceptado clasicarlos en 5 grupos diferentes (tabla 2)12,22---25 . En el grupo 1
estaran los de mayor actividad, siguiendo los dems grupos en orden decreciente de ecacia y tolerancia. En la
tabla 3 se se
nalan las dosis recomendadas de todos los frmacos con accin frente a M. tuberculosis12,24 .

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Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar

Tabla 1

Actividad y toxicidad de los frmacos con actividad frente a M. tuberculosis

Prevencin de
Actividad

Alta

Actividad

Actividad

resistencias

bactericida

esterilizante

Rifampicina

Isoniazida

Rifampicina

Isoniazida

Rifampicina

Pirazinamida

Etambutol

Mfx/Lfx

Mfx/Lfx

Toxicidad

Etambutol

Baja

Rifampicina
Isoniazida
Mfx/Lfx

Moderada

Inyectables

Inyectables

Linezolid

Mfx/Lfx

Linezolid

Clofazimina

Etionamida

Bedaquilina?

Bedaquilina?

Cicloserina

Delamanid?

Delamanid?

Inyectables
Pirazinamida

Moderada

PAS
Linezolid?

Baja

Etionamida
Pirazinamida

Resto

Alta

Pirazinamida

Fuente: Caminero et al.12 y Caminero et al.13 .

Tabla 2 Clasicacin racional y uso secuencial de los frmacos antituberculosos

Grupo 1: Frmacos de primera lnea de administracin
orala
- Frmacos esenciales: isoniazida, rifampicina,
pirazinamida
- Frmaco acompa
nante: etambutol
Grupo 2: Fluoroquinolonasb
- Altas dosis de levooxaxino o moxioxacino todos
son esenciales
Grupo 3: Inyectablesb,c
- Estreptomicina, kanamicina, amikacina, capreomicina
todos son esenciales
Grupo 4: Otros frmacos de segunda lnea menos ecacesd
- Etionamida/protionamida, cicloserina, PAS todos son
acompa
nantes
Grupo 5: Otros frmacos con menor experiencia clnicad
- Frmacos esenciales: linezolid, bedaquilina, delamanid
- Frmacos acompa
nantes: clofazimina,
amoxicilina/clavulnico, meropenem o imipenem
a

Utilizar todos los posibles.

Utilizar solo uno de ellos, pues tienen la misma o similar
diana gentica. Contarlo como frmaco activo en los casos de
TB-MFR; pero a
nadirlo, sin contarlo como frmaco activo en la
TB extensamente farmacorresistente (TB-XFR).
c Evitar estreptomicina por su elevada tasa de resistencia asociada a isoniazida.
d Utilizar todos los posibles si son necesarios.
e Etionamida y protionamida son prcticamente el mismo frmaco.
PAS: cido para-amino saliclico.
b

As, una TB inicial que se presume sensible a todos los

frmacos debera recibir los 4 medicamentos del Grupo 1;
es decir, isoniazida (H), rifampicina (R), pirazinamida (Z)
y etambutol (E). Los dos primeros (H y R) a lo largo de
los 6 meses de tratamiento; y los dos segundos (Z y E)
solo durante los 2 primeros meses o hasta que se negativicen las baciloscopias. En situaciones muy favorables, sin
resistencia a H + R y cuando el test de susceptibilidad est
disponible antes de 3 semanas, puede no utilizarse etambutol y administrar solo H + R + Z desde el inicio22,26 . Si el
test de susceptibilidad evidencia sensibilidad a H + R, al nal
del segundo mes se puede suspender Z + E, y seguir solo con
H + R hasta completar 6 meses de tratamiento. La medicacin se debe tomar por la ma
nana, en ayunas. La falta de
cumplimiento o, lo que es peor, un cumplimiento irregular, compromete la curacin y es la forma ms habitual de
inducir resistencias microbiolgicas3,3,12 . La pauta referida
se mantiene igual en ni
nos, embarazadas, periodos de lactancia, enfermos VIH y tuberculosis extrapulmonar, aunque
en los infectados por VIH y en algunas formas de TB extrapulmonar (menngea, diseminada) se puede valorar prolongarla
hasta 9-12 meses22,27 .
La pauta de 6 meses, aunque bien tolerada y altamente
ecaz, sigue siendo de larga duracin y, por lo tanto, exige
de una supervisin estricta en muchas situaciones. El objetivo del tratamiento de la TB es el de poder acortarlo lo
mximo posible, sin perder ecacia. Se consider que las
nuevas FQ (moxioxacino y gatioxacino) o algunas rifamicinas (rifapentina) podran colaborar a acortar el tratamiento
a 4 meses. Sin embargo, se han publicado recientemente
los resultados de diversos ensayos clnicos28---31 , en los que
se concluye que el esquema de 4 meses es inferior al
de 6 meses, sobre todo por lo que respecta a la tasa de
recadas.

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Tabla 3

Frmacos con accin frente a M. tuberculosis. Dosis recomendadas y efectos adversos ms frecuentes

Frmaco

Va

Dosis

Efectos adversos ms frecuentes

Rifampicina

Oral, IV

10 mg/Kg. Mx. 600 mg

Isoniazida
Pirazinamida
Etambutol

Oral, IV, IM
Oral
Oral

Estreptomicina

IM, IV

5 mg/Kg. Mx. 300 mg

25-30 mg/Kg
25 mg/Kg. 15 mg/Kg en fase de
continuacin
15 mg/Kg. Mx 1 g

Hepatitis, reacciones de
hipersensibilidad
Hepatitis, neuritis perifrica
Hepatitis, hiperuricemia
Neuritis ptica

Etionamida/Protionamida
Cicloserina

Oral
Oral

750-1.000 mg
750-1.000 mg

Capreomicina
Kanamicina
Amikacina
Levooxacino
Moxioxacino
PAS
Clofacimina
Linezolid

IM, IV
IM, IV
IM, IV
Oral, IV
Oral
Oral
Oral
Oral, IV

15 mg/Kg. Mx. 0,75-1 g/24-48 h

15 mg/Kg. Mx. 0,75-1 g/24-48 h
15 mg/Kg. Mx. 0,75-1 g/24-48 h
15 mg/Kg. 750mg-1 g
400 mg
10-15 g
100-200 mg
600 mg

Meropenem
Bedaquilina

IV
Oral

Delamanid

Oral

1 g/8-12 h
400 mg/da durante 15 das y despus
200 mg/tres veces por semana hasta
completar un mximo de 6 meses
100 mg/12 h, hasta un mximo de 6
meses

Nefrotoxicidad, alteraciones VIII par

craneal
Gastroenteritis, hepatitis
Alteraciones de la personalidad,
depresin
Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Ototoxicidad, nefrotoxicidad
Tenosinovitis
Tenosinovitis
Gastroenteritis, hepatitis
Pigmentacin/enteritis eosinla
Pancitopenia, alteraciones
gastrointestinales, polineuritis
Alteraciones hematolgicas
Intolerancia gstrica, pancreatitis,
hepatitis, alteraciones QTc en ECG
Anemia, nuseas, alteraciones QTc en
ECG

ECG: electrocardiograma; IM: intramuscular; IV: intravenoso; Mx.: mximo; QTc: espacio QT corregido.

Tratamiento de la TB con resistencia a frmacos

La TB con resistencia a frmacos, especialmente aquella en la que existe resistencia a la rifampicina, se ha
convertido en el principal reto para intentar vencer esta
plaga milenaria a nivel mundial. La rifampicina es, con
diferencia, el frmaco ms activo que existe frente a M.
tuberculosis (tabla 1)12,22 . Por ello, los casos de TB en que
no se puede utilizar este frmaco, bien por resistencia o
intolerancia, son ms difciles de curar, requieren tratamientos ms prolongados (al menos 18 meses) y tienen
un peor pronstico. Probablemente, debera ser suciente
que existiese resistencia a rifampicina para denir TB-MFR;
esta puede detectarse fcilmente por mtodos moleculares
rpidos10,19,32,33 . Incluir la isoniazida en la denicin de
TB-MFR (resistencia al menos a H + R) inuye poco en el
esquema teraputico nal, su duracin y pronstico12 .
Del resto de los frmacos con accin frente a M. tuberculosis, destacan las nuevas FQ (tabla 1)12,22 , incluidas en el
grupo 2 (tabla 2). Marcan claramente el pronstico en
la TB extensamente farmacorresistente (TB-XFR)34,35 ,
denida como aquellos casos de TB-MFR en que, adems,
hay resistencia a
nadida a alguna FQ y al menos a uno de
los 3 frmacos inyectables de segunda lnea disponibles
(kanamicina, amikacina y capreomicina).
Tanto la TB-MFR como la TB-XFR suponen un reto en la
actualidad. En primer lugar, porque se est ante una nueva
epidemia de la que se desconoca casi todo hasta hace pocos
a
nos y de la que existe poca evidencia de calidad sobre su

tratamiento ms adecuado12,36 . En segundo lugar porque,

varias dcadas despus, se vuelve a hablar de la TB como
una enfermedad potencialmente incurable37 .
La situacin creciente de TB-MFR que se ha evidenciado
en los ltimos 10 a
nos ha llevado a formular recomendaciones de diagnstico y tratamiento para abordar estos
casos complejos12,22---25,38 . Al igual que en el resto de las
TB se deben asociar al menos 4 frmacos nuevos (o con
elevada probabilidad de que sean susceptibles), siguiendo
para su seleccin la clasicacin racional expuesta en la
tabla 2. El tratamiento debe prolongarse durante un mnimo
de 21-24 meses12,22---25,38 . Esto hace necesaria una supervisin estricta del mismo y un conocimiento en profundidad
de las reacciones adversas, presentes en la gran mayora
de los enfermos12 . La experiencia de Bangladesh, con una
tasa de xito teraputico cercano al 90% y un esquema de
solo 9 meses39---41 , se ha convertido en la gran esperanza del
futuro, sobre todo en pacientes con TB-MFR que no han recibido previamente frmacos de segunda lnea y en los que
haya bastante probabilidad de sensibilidad a FQ.
Para el dise
no de un esquema de tratamiento en un
paciente con TB-MFR se deben seguir las indicaciones efectuadas en la tabla 4. Segn estas y buscando 4 frmacos
nuevos de la clasicacin expuesta en la tabla 2, a los
pacientes con TB-MFR se les debera dar una FQ (altas dosis
de levooxacino o moxioxacino), un inyectable de segunda
lnea (capreomicina o amikacina en el caso de Espa
na) y
otros dos frmacos acompa
nantes, preferiblemente protionamida y cicloserina. La FQ y el inyectable siempre deben

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Actualizacin en el diagnstico y tratamiento de la tuberculosis pulmonar

Tabla 4

Recomendaciones bsicas para el diagnstico y tratamiento de la TB-MFR

Pasos

Consideraciones

1. Diagnstico

Tener en cuenta
Historial de frmacos: un mes de monoterapia, o el a
nadir un solo frmaco a un rgimen de
tratamiento que no est siendo ecaz, son indicadores importantes de posible resistencia a este
frmaco.
PSF: ms ables para H y R; bastante ables para inyectables de segunda lnea y FQ; menos ables
para E y Z; muy poco ables para frmacos de los grupos 4 y 5 (tabla 1) No recomendado.
Realizar test de VIH. Si es positivo iniciar antirretrovirales
Al menos 4 frmacos efectivos: nunca usados en el pasado o con susceptibilidad demostrada por PSF,
teniendo en cuenta la abilidad de PSF comentada anteriormente y las resistencias cruzadas
Al menos 2 frmacos esenciales (uno con alta capacidad bactericida y otro con capacidad
esterilizante) y 2 frmacos acompa
nantes para proteger a los esenciales
Introduccin racional segn tabla 1
Usar medicamentos de primera lnea si todava son efectivos. Habitualmente no contarlos entre los
4 frmacos efectivos
Altas dosis levooxacino o moxioxacino
Un inyectable de segunda lnea
Usar frmacos del grupo 4 hasta completar 4 frmacos efectivos
Si es necesario usar medicamentos del grupo 5 para reforzar el esquema o cuando no se llega al
nmero de 4 frmacos efectivos. La secuencia de introduccin debera ser: linezolid, bedaquilina,
clofazimina, carbapenem/clavulnico. Valorar altas dosis H
Fase intensiva: al menos hasta la negativizacin de baciloscopia y cultivo. An mayor duracin si
no hay 3 frmacos efectivos en la fase continuacin, o hay sospecha de resistencias a FQ
Fase de continuacin: al menos hasta completar 20 meses de tratamiento total
Considerar solo si se cumplen las siguientes condiciones:
1) <4 frmacos efectivos; 2) lesiones localizadas; y 3) reserva respiratoria suciente tras la
reseccin
Valorar sobre todo en TB-XFR y pre-TB-XFR por resistencia a FQ

2. Nmero de
medicamentos

3. Seleccin de
medicamentos

4. Duracin del
tratamiento
5. Ciruga

E: etambutol; FQ: uoroquinolonas; H: isoniazida; PSF: pruebas de sensibilidad a frmacos; TB-XFR: tuberculosis extensamente farmacorresistente; VIH: virus de la inmunodeciencia humana; Z: pirazinamida.
Fuente: Scardigli et al.17 y Caminero et al.42 .

formar parte del esquema teraputico. El inyectable debera

mantenerse hasta, al menos, la negativizacin de los cultivos. La pirazinamida siempre se debe administrar, pero no
se cuenta entre los 4 frmacos nuevos, pues, con mucha
frecuencia, ya se ha utilizado en el pasado, o existe una elevada probabilidad de que se haya producido una transmisin
de otro paciente con resistencia a la misma. Con respecto
a etambutol, puede valorarse el a
nadirse en pacientes que
nunca lo hayan recibido, pero tampoco se debera contar
entre los 4 frmacos activos12,17,23,26 .
Es necesario destacar cmo en el grupo 5 de la tabla 2 se
han incluido tradicionalmente frmacos que, o bien tenan
poca ecacia, o se tena poca evidencia de la misma. Sin
nos la evidencia muestra que
embargo, en los ltimos 5 a
algunos de estos frmacos (linezolid, bedaquilina, delamanid) tienen una buena ecacia, probablemente mejor que
los que se incluyen en el grupo 4, y hasta incluso que los
inyectables de segunda lnea del grupo 342 .
Linezolid puede considerarse un frmaco esencial, con
capacidad bactericida y esterilizante43,44 . Dos peque
nos
ensayos clnicos randomizados45,46 y varios metaanlisis47---49
han demostrando su ecacia en el tratamiento de la TB-MFR,
sobre todo la TB-XFR. Sin embargo, tiene dos inconvenientes: su elevado precio, y su perl de toxicidad cuando se
administra ms de 6-8 semanas, consistente en alteraciones
hematolgicas y polineuropatas50 . El precio es un problema

de mercado; as, algunas publicaciones han evidenciando

una buena ecacia del linezolid al precio de 1$ americano
por comprimido de 600 mg51 . La toxicidad va ligada a la
dosis52 , pero puede ser relativamente fcil su control45 .
Por su parte, bedaquilina, el nico frmaco aprobado
por la Federal Drug Administration en 50 a
nos para el tratamiento de la TB (el ltimo haba sido la rifampicina),
tambin se podra considerar como un frmaco esencial
por su buena actividad bactericida y esterilizante53---55 . Dos
ensayos clnicos56,57 han demostrado su ecacia en el tratamiento de la TB-MFR, especialmente la TB-XFR, y se est
utilizando ya en diversos pases58 . Del mismo modo, delamanid, aprobado por la European Medicine Agency, es un
derivado del metronidazol que tambin tiene buena actividad bactericida y esterilizante59,60 . Otros dos ensayos
clnicos randomizados61,62 han descrito su utilidad en el tratamiento de la TB-MR, especialmente la TB-XR. En resumen,
linezolid, bedaquilina y delamanid estn destinados a ocupar
un papel relevante en el tratamiento de la TB-MFR42 .

Tratamiento de la infeccin tuberculosa

(quimioprolaxis)
La quimioprolaxis antituberculosa es la quimioterapia
especca empleada con nalidad preventiva para evitar el

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J.A. Caminero Luna

desarrollo de la enfermedad en un sujeto sano infectado con

riesgo de padecer TB. Su benecio se ha comprobado que
persiste hasta 20 a
nos en pacientes inmunocompetentes,
aunque presumiblemente dure toda la vida. Esta situacin
cambia radicalmente en pacientes VIH con inmunodepresin
intensa, donde la duracin del tratamiento preventivo y la
posibilidad de tener que repetirlo son temas controvertidos. La quimioprolaxis habitualmente se realiza con una
toma matutina, en ayunas, de isoniazida durante 9 meses,
utilizando la misma posologa que para el tratamiento de
la enfermedad. Tambin se han descrito pautas de H + R
durante 3 meses, con similar ecacia3,4,63 . Recientemente,
se est validando una quimioprolaxis ms sencilla, con una
dosis semanal, durante 3 meses, de isoniazida y rifapentina
(una rifamicina con larga vida media). Se tratara, por lo
tanto, de solo 12 dosis de este tratamiento, que tendra una
ecacia similar a los 9 meses de isoniazida64,65 .
Existe discrepancia entre las indicaciones de prolaxis
segn los pases; son amplias en los Estados Unidos, y ms
limitadas en Europa. Solo hay cuatro colectivos en los que
la indicacin de quimioprolaxis es universal: los doblemente infectados por M. tuberculosis y VIH, los infectados
recientes ---sobre todo ni
nos---, los portadores de lesiones
radiolgicas sugestivas de TB residual no tratada en el
pasado, y los infectados por M. Tuberculosis que van a recibir
tratamientos biolgicos o en los que se prev una inmunodepresin intensa. En el resto de grupos de riesgo la indicacin
es discutible y, nalmente, ser una decisin individualizada
de cada mdico3,4,63 .

Conicto de intereses
El autor declara no tener ningn conicto de intereses.

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