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UE6 cours 4

Conception du mdicament
Identification dune molcule
vise thrapeutique

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

PLAN
1. Identification dune cible pertinente
Contexte du dveloppement du mdicament
Comment dfinir une cible?
2. Dcouverte de nouvelles molcules : les stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
- Dcouverte par hasard
- Donnes empiriques
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique
ou dune cible molculaire
- Utilisation de modles
- Modlisation molculaire
2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structureactivit, RSA)
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


1. Identification dune cible pertinente
a. Contexte du dveloppement du mdicament (1)
Cot dune nouvelle
molcule
Environ 800 millions
dEuros

10 000 molcules
identifies
100 molcules
testes
10 candidats
mdicaments

1 mdicament
0

5 ans

Phase de
recherche

Phase
de test

10 ans

15 ans

Phase de
dveloppement

20 ans

Phase de
commercialisation

20 ans de brevet
2 3 ans

10 ans de R & D

de procdures
administratives

7 8 ans
de retour
sur investissement

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1. Identification dune cible pertinente


a. Contexte du dveloppement du mdicament (2)
Les aspects financiers
Le dveloppement dun nouveau mdicament ncessite le plus souvent des
investissements considrables, de lordre de 800 millions deuros, que peuvent se
permettent dimportants groupes pharmaceutiques ( big pharma ).
Ils y consacrent en gnral 25% de leur chiffre daffaire.

Un nouveau mdicament est soit une molcule ciblant un nouveau mcanisme


daction, soit une molcule issue dune nouvelle srie chimique

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

1. Identification dune cible pertinente


a. Contexte du dveloppement du mdicament (3)
Les aspects financiers
Le dveloppement dun nouveau mdicament ncessite le plus souvent des
investissements considrables, de lordre de 800 millions deuros, que peuvent se
permettent dimportants groupes pharmaceutiques ( big pharma ).
Ils y consacrent en gnral 25% de leur chiffre daffaire.

Les aspects conomiques


Depuis 1995, la France est
- le premier pays producteur de mdicaments de lUnion Europenne
- le premier pays exportateur de mdicaments vers lUE
Lindustrie pharmaceutique en France regroupe plus de 300 entreprises, dont plus de
200 sont consacres aux biotechnologies.
Le chiffre daffaire de lindustrie pharmaceutique est en augmentation constante.
Les biotechnologies recouvrent l'ensemble des techniques qui utilisent les ressources du
vivant (tissus, cellules, protines ) ou des parties de ceux-ci (gnes, enzymes) ).

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1. Identification dune cible pertinente


a. Contexte du dveloppement du mdicament (4)
Les aspects scientifiques
La dcouverte dun nouveau mdicament suppose le meilleur environnement
scientifique possible, le plus souvent en collaboration priv-public (universits,
hpitaux, INSERM, CNRS, CEA, ).
Il sagit en fait plus souvent de pharmacomodulation que de nouvelles sries

Les aspects thrapeutiques


Ils concernent des maladies frquentes (hypertension artrielle, ) comme des
maladies orphelines
Pharmacomodulation = modification de la structure chimique afin doptimiser
lactivit dune molcule
Maladies orphelines = maladies rares, dont la prvalence est faible,
comprise entre 1/1 000 et 1/200 000

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1. Identification dune cible pertinente
b. Comment dfinir une cible?
La cible (cf Item 7) est le point dimpact molculaire responsable des effets
thrapeutiques du futur mdicament.
Il peut sagir de:
Enzyme
Rcepteur membranaire ou nuclaire
Canal ionique
Interaction protine-protine
Cible dj valide en clinique
Etc
Pharmacologie clinique
Pathophysiologie humaine
Gntique humaine
Le choix de la cible
Animaux gntiquement modifis
est fonction la fois
Pharmacologie animale
de la ralit clinique
et du risque financier.
Pharmacologie cellulaire
Gnomique fonctionnelle

Risque
financier

Ralit
clinique

Gnomique fonctionnelle: Partie de la gnomique qui tudie la fonction des gnes, leur rgulation et
les interactions de leurs produits dexpression, ARN et protines.

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies


Les exemples sont pris dans le champ
- des maladies cardiovasculaires:
- hypertension artrielle (systmique): trs frquente en France (30% des
18-74 ans), et premire cause de mortalit et de handicap dans le monde
- insuffisance coronaire (environ 3 millions de personnes en France)
- insuffisance cardiaque (environ 1 million de personnes en France)
- des maladies pulmonaires
- asthme (environ 3 millions de personnes en France)
- et hypertension artrielle pulmonaire, maladie rare

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard:

Exemple de la trinitrine

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (1)
Indication : Insuffisance coronaire
Physiopathologie:
Dsquilibre entre besoins en O2
et apports en O2
Limitation des apports par stnose dune artre
coronaire

Stnose de lartre coronaire droite avant (G)


et aprs (D) intervention

Dsquilibre
- en cas d des besoins (consommation doxygne), par ex. en rponse lexercice
physique
- survient alors une ischmie du myocarde, qui entrane le plus souvent
une douleur, dcrite comme angor ou angine de poitrine
Stnose: rtrcissement du calibre dune artre
Ischmie: diminution de lapport sanguin un organe

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (2)
1846, synthse de la nitroglycrine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molcule avec des kieselguhrs (poudre fossile de
diatomes), production de dynamite.

Les ouvriers travaillant la fabrication de la dynamite se plaignent de cphales.


Cette maladie du lundi (Monday disease) est lie aux proprits
pharmacocintiques de la trinitrine, avec demi-vie courte et accoutumance.
L'arrt de lexposition des ouvriers le week-end entranait le lundi une rcidive des
maux de tte

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (3)
1846, synthse de la nitroglycrine (Ascanio Sobrero)
1867, Alfred Nobel stabilise la molcule avec des kieselguhrs (poudre fossile de
diatomes), production de dynamite.
1879, William Murrell utilise la nitroglycrine pour la premire fois dans le traitement
de langine de poitrine (angor) par voie sublinguale: trinitrine
1977, Ferid Murad (prix Nobel 1998), ses effets sont dus au monoxyde dazote
.
(NO ).

1979, Louis Ignarro, (prix Nobel 1998), montre que le NO provoque une relaxation
des muscles lisses des artres
1985: La trinitrine est commercialise sous forme de patch (voie percutane)
La puissante action vasodilatatrice de la trinitrine explique sa capacit dclencher des
cphales (vascularisation du cuir chevelu)

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (4)
Pharmacologie:

La trinitrine et les drivs nitrs sont donneurs de NO


et augmentent la production de GMPc
Ce sont des vasodilatateurs artriels et veineux,
Ils agissent plusieurs niveaux pour traiter linsuffisance coronaire
-  des besoins en O2 en rponse la vasodilatation veineuse
-  des apports en O2 par vasodilatation des artres coronaires

GMPc: GMP cyclique, GMP 3', 5' cyclique.


Nuclotide cyclique, messager intracellulaire synthtis par les guanylate- cyclases

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard : exemple de la trinitrine (5)
Lappellation courante driv nitr
est impropre dun point de vue chimique,
la trinitrine est un ester nitrique :
ester trinitrique du propane-1,2,3-triol
CH2 OH
CH

driv nitr

CH2 O

NO2

CH

NO2

CH2 O

NO2

H2SO4 / HNO3

OH

CH2 OH
Propane-1,2,3-triol
nom commun : glycrine

NO2

NO2

ester nitrique

Nom chimique :
trinitrate de propane-1,2,3-triol
Noms communs :
trinitroglycrine, nitroglycrine

Trinitrine (DCI)

Proprits de la trinitrine
- huile jaune clair
- explosif (composant explosif de la dynamite, Alfred NOBEL)
prcautions de conservation : en solution dilue ou disperse dans un excipient
inerte
- action rapide mais fugace: efficace en qq min, mais dure trs brve

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (6)
Pharmacocintique de la trinitrine:
- Demi-vie courte
- Action rapide mais fugace : efficace en qq min
dure trs brve par v.o.
10-15 min par v. sublinguale
- Effet de premier passage hpatique important : faible biodisponibilit par voie orale
(moins de 10%), car dgradation en drivs dinitrs puis mononitrs
- Pour viter cet effet, on peut utiliser :
- Voie sublinguale : efficace pour obtenir des taux sanguins thrapeutiques,
mais effet de courte dure (traitement de la crise dangor)
- Patch (adhsif imprgn de substance active que l'on colle sur la peau)

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard: exemple de la trinitrine (7)
Pharmacocintique de la trinitrine:
Pour viter leffet de premier passage
hpatique, on peut utiliser:

vers le cur et
le systme artriel

Veine sub-linguale
et rseau veineux
cutan

- Voie sublinguale: efficace pour


obtenir des taux sanguins
thrapeutiques,mais effet de courte
dure (traitement de la crise dangor

Veine cave
infrieure

Veine sus-hpatique

- Patch (adhsif imprgn de


substance active que l'on colle
sur la peau)

Foie

Veine porte
Mdicament
administr
par voie orale
Intestin

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard : exemple de la trinitrine (8)
Conception danalogues

O
N

O
N

N
H

O Rigidification

par cration
de cycles

O
H H

H
O

N
O

OH
O

O
N

Etude du
O mtabolisme

O
H H

O
N
O

Trinitrine

Dinitrate disosorbide

5- Mononitrate disosorbide

reprsentation spatiale
(rpulsion entre les NO2)

actif par v. sublinguale et v.o.


T1/2 vie : 30-50 min
dure daction : 90 120 min

actif par v.o.


T1/2 vie : 5 h
principal mtabolite actif du dinitrate

Signifie conception , dmarche intellectuelle

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.1. Dcouverte par hasard : exemple de la trinitrine (9)

Rsum

Nitroglycrine
explosif

Effet vasodilatateur
dcouvert par hasard

Dinitrate disosorbide
v.o., action plus prolonge

Utilisation comme
antiangineux daction
immdiate (trinitrine)

Etude du
mtabolisme

Pharmacomodulation

5-Mononitrate disosorbide
v.o.

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1 Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.2. Dcouverte empirique : exemple de laspirine

Exemple de laspirine

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2.1. Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques


2.1.2. Dcouverte empirique: exemple de laspirine (1)

Indications : Laspirine est le mdicament le plus consomm dans le monde. Elle a 4


proprits:
- Antalgique
- Anti-pyrtique
- Anti-inflammatoire
- Anti-agrgante plaquettaire: laspirine est utilise en prvention cardiovasculaire
secondaire, cest--dire pour viter un deuxime accident coronaire ou vasculaire
crbral (AVC) chez ceux qui en ont dj t victimes.
Antalgique: mdicament dont le but est de diminuer la douleur
Anti-pyrtique: mdicament dont le but est de diminuer la fivre
Anti-inflammatoire: mdicament dont le but est de diminuer linflammation
Anti-agrgant plaquettaire: mdicament dont le but est de lutter contre lagrgation des plaquettes
(thrombocytes)

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1. Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.2. Dcouverte empirique: exemple de laspirine (2)
Physiopathologie:
Les cyclo-oxygnases (COX) sont des enzymes qui permettent la formation de prostaglandine et de
thromboxane, et jouent ainsi un rle majeur dans
- les mcanismes de la douleur
- la production de fivre
- linflammation
Phospholipides
- et l'agrgation des plaquettes,
Pharmacologie:
L'aspirine inhibe les cyclo-oxygnases (COX)

Phospholipase A2

Acide arachidonique

COX
Prostaglandine G2
Isomerases

TXA2

PGD2

PGE2

PGI2

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1. Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.2. Dcouverte empirique: exemple de laspirine (3)
Feuilles de saule en dcoction utilise par les Sumriens comme anti-douleur (5000
1750 av J.-C.)
1763: E. Stone prsente les proprits antipyrtiques de linfusion de feuilles de
saule (Royal Society, Londres). Son corce doit tre utile contre les rhumatismes ,
selon la thorie de la signature des plantes
La forme et la coloration des plantes prfigurent
leurs proprits thrapeutiques:

Le saule a des branches souples et flexibles


Le saule a les pieds dans leau

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1. Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.2. Dcouverte empirique: exemple de laspirine (4)

Feuilles de saule en dcoction utilise par les Sumriens comme anti-douleur (5000 1750
av J.-C.)
1763: E. Stone prsente les proprits antipyrtiques de linfusion de feuilles de saule
(Royal Society, Londres). Son corce doit tre utile contre les rhumatismes , selon la
thorie de la signature des plantes

19me sicle:
1825 - isolement de la salicyline, appele ultrieurement acide salicylique
- premire synthse de lacide actylsalicylique ( Montpellier,
par Charles Gerhardt)
1893 - F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son pre

OH

OCOCH3
COOH

(CH3CO)2O

COOH

CH3COOH / H2SO4

Acide salicylique
(acide 2-hydroxybenzoque)

Acide actylsalicylique
(2-hydroxybenzoate de mthyle)

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1. Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.2. Dcouverte empirique: exemple de laspirine (5)
Feuilles de saule en dcoction utilise par les Sumriens comme anti-douleur (5000 1750 av
J.-C.)
1763: E. Stone prsente les proprits antipyrtiques de linfusion de feuilles de saule (Royal
Society, Londres). Son corce doit tre utile contre les rhumatismes , selon la thorie de la
signature des plantes
19me sicle:
1825: - isolement de la salicyline, appele ultrieurement acide salicylique
- premire synthse de lacide actylsalicylique ( Montpellier,
par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son pre

1899 - Commercialisation de lAspirine, recommande pour


les douleurs rhumatismales et le lumbago

Acetyl
SPIRea ulmaria l. (reine des prs)
INE suffixe la mode

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.1. Dcouverte par hasard ou partir de donnes empiriques
2.1.2. Dcouverte empirique: exemple de laspirine (6)
Feuilles de saule en dcoction utilise par les Sumriens comme anti-douleur (5000 1750 av
J.-C.)
1763: E. Stone prsente les proprits antipyrtiques de linfusion de feuilles de saule (Royal
Society, Londres). Son corce doit tre utile contre les rhumatismes , selon la thorie de la
signature des plantes
19me sicle:
1825: - isolement de la salicyline, appele ultrieurement acide salicylique
- premire synthse de lacide actylsalicylique ( Montpellier,
par Charles Gerhardt)
- F. Hoffman (Bayer) soigne les rhumatismes de son pre
1899 - Commercialisation de lAspirine, recommande pour les douleurs rhumatismales et
le lumbago

20me sicle:
1948: dcouverte des proprits antiagrgantes par un ORL aux USA
1950: prvention du risque cardiovasculaire

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2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants

Exemple des bta-2 agonistes


et des bta-bloquants

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (1)
Vers 1900: mise en vidence dune substance effet vasoconstricteur dans un extrait de
surrnale
Dcouverte des catcholamines : noradrnaline, adrnaline et dopamine
Mdiateurs du systme nerveux autonome
Mdiateurs: Substance secrte par un type de cellules
et capable de se lier un rcepteur situ sur un autre type de cellule et entraner une rponse
Systme nerveux autonome: Assure la rgulation du fonctionnement des diffrents organes

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (2)
Vers 1900: mise en vidence dune substance effet vasoconstricteur dans un extrait de
surrnale
Dcouverte des catcholamines : noradrnaline, adrnaline et dopamine
Mdiateurs du systme nerveux autonome
Peuvent avoir deux effets opposs, excitant ou inhibiteur , selon le type de cellule
1906: Dale montre que les alcalodes de lergot de seigle peuvent bloquer les effets
excitants mais pas les effets inhibiteurs de ladrnaline : hypothse de deux types de
rcepteurs de ladrnaline
1948: Ahlquist observe que bien que les effet des catcholamines ne sont pas les mmes
au niveau des diffrents organes, leur ordre de puissance est toujours le mme: rcepteurs
diffrents, alpha et bta, indpendamment de leur effet excitant ou inhibiteur
Aujourdhui: classification en trois grands groupes de rcepteurs: beta, alpha-1 et alpha-2,
chacun compos de 3 sous-groupes

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (3)
Les rcepteurs bta-adrnergiques
Distribution et effets lis aux diffrents sous-types de rcepteurs bta
Type
Bta 1

Bta 2

Bta 3

Tissu

Action

Cur

Augmentent la force et la frquence


des contractions cardiaques

Respiratoire, utrus, vaisseaux

Relaxation des muscles lisses

Muscle stri

Captation du potassium

Foie

Activent la glycognolyse

Adipocytes

Activent la lipolyse

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (4)
Bta-2 agoniste = interagit avec le rcepteur bta-2 et lactive
Indications : asthme, menace daccouchement prmatur
Type
Bta 1

Bta 2

Tissu

Action

Cur

Augmentent la force et la frquence


des contractions cardiaques

Respiratoire, utrus, vaisseaux

Relaxation des muscles lisses

Muscle stri
Captation du potassium
Effet bronchodilatateur : traitement de lasthme
FoieEffet relaxant de lutrus : traitement
Activent
glycognolyse
deslarisques
daccouchement prmatur

Bta 3

Adipocytes
Activent la lipolyse
Exemple : salbutamol
par voie inhale pour le traitement de lasthme (Ventoline)
par voie IV pour les menaces daccouchement prmatur

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (5)
Bta-1 bloquants = antagonistes comptitifs
Indications : hypertension artrielle, insuffisance coronaire et insuffisance
cardiaque

Effet

Ligand

Interaction normale rcepteur / ligand

Effet

Ligand

Interaction bloque par un antagoniste

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (6)
Bta-1 bloquants = antagonistes comptitifs
Indications : hypertension artrielle, insuffisance coronaire et insuffisance
cardiaque
Type
Bta 1

Bta 2

Bta 3

Tissu

Action

Cur

Augmentent la force et le rythme des


contractions cardiaques

Respiratoire, utrus, vaisseaux

Relaxation des muscles lisses

Muscle stri

Captation potassium

Foie

Activent la glycognolyse

Adipocytes

Activent la lipolyse

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (7)
Bta-1 bloquants = antagonistes comptitifs
Exemples : propranolol, atenolol,
Indications : hypertension artrielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque

Hypertension artrielle : on parle dhypertension artrielle lorsque la pression artrielle, mesure au bras,
est suprieure ou gale 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression
artrielle est un phnomne pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur
minimale (diastolique)
Linsuffisance cardiaque est due lincapacit du muscle cardiaque (myocarde) assurer un dbit
cardiaque suffisant pour couvrir les besoins nergtiques de lorganisme.

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles: exemple des bta-2 agonistes et des bta-1 bloquants (8)
Bta-1 bloquants = antagonistes comptitifs
Exemples : propranolol, atenolol,
Indications : hypertension artrielle, insuffisance coronaire et insuffisance cardiaque
Pharmacodynamie
Hypertension artrielle: ils diminuent la pression artrielle par plusieurs mcanismes dont la
bradycardie, lorigine dune diminution du dbit cardiaque.
Le dbit cardiaque est le produit de la frquence cardiaque (FC) par le VES (volume
djection systolique)
La pression artrielle moyenne (PAM) est le produit du dbit cardiaque (DC) et des
rsistances vasculaires priphriques (RVP): PAM = DC x RVP.
Insuffisance coronaire: ils ralentissent la FC et diminuent le travail cardiaque, donc la
consommation doxygne
Insuffisance cardiaque: mcanismes complexes
Rsistances vasculaires priphriques (RVP) : En rgime non pulsatile, la rsistance ljection cardiaque est
fonction du calibre des petites artres priphriques (par opposition aux grosses artres proches du cur)

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles : exemple des bta-2 agonistes et des btabloquants (9)
Conception rationnelle (drug design) partir dun ligand naturel
Mdiateurs du systme adrnergique
(ligands naturels)
HO

Antagonistes
(antagonistes comptitifs
par fixation sur les
rcepteurs )

H
N

HO

CH3
OH

HO

Epinphrine (Adrnaline)
nantiomre R
rcepteurs : ++
rcepteurs : ++
HO
HO

H
NH2

HO

Norpinphrine (Noradrnaline)
nantiomre R
rcepteurs : +++
rcepteurs : +

HO
HO

H
N

CH3

CH3

Isoprnaline
racmique
Agoniste des rcepteurs
(1 et 2)
groupement R volumineux

Agonistes

slectivit

Signifie conception , dmarche intellectuelle

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Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles : exemple des bta-2 agonistes et des btabloquants (10)

HO
HO

OH

H
NH2

HO

HO
HO

Noradrnaline

H
N

CH3
CH3

racmique

Isoprnaline

seul lnantiomre R est actif

36

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles : exemple des bta-2 agonistes et des btabloquants (11)

OH
HO

H
N

CH3
CH3

H3C

R
OH
HO
HO

H
N

CH3

HOH2C

- group. R volumineux :
- noyau phnol : agoniste
- remplacement dun OH
par CH2OH : 2

Salbutamol
agoniste 2
Chef de file des bronchodilatateurs

CH3

Ortho-diphnol :
R volumineux :
activation
affinit rcepteurs
rcepteurs
Isoprnaline
agoniste -adrnergique

CH3
O
OH

N
H

CH3

- group. R volumineux :
- noyau aromatique mais pas
de phnol et modification de
la chane : antagoniste

Propranolol
antagoniste
Chef de file des -bloquants

37

2.2.1 Utilisation de modles : exemple des bta-2 agonistes et des btabloquants (12)
De lisoprnaline aux -bloquants : pharmacomodulation
OH

H
N

HO

OH

CH3

OH
H
N

OH

H
N

CH3

OH

CH3

Ar

Approche disjonctive
effet antagoniste : +++

OH
O

H
N

CH3
CH3

Modification de cycle
noyau benzodioxane
effet antagoniste : ++
non toxique

Extension de cycle
Prontalol
effet antagoniste : ++, toxique

Isoprnaline
agoniste -adrnergique

CH3
CH3

CH3

HO

H
N
R

Aryl-oxy-propanolamine
Ar = noyau aromatique
R = i-Pr ou t-Bu
DCI : suffixe OLOL

Formule gnrale
des -Bloquants

H
N

CH3
CH3

Isostre : atome ou groupement datomes


de tailles et deffets lectroniques similaires

Propranolol
1er bloquant en clinique depuis 1967
James BLACK, prix Nobel de mdecine 1988

38

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.1 Utilisation de modles : exemple des bta-2 agonistes et des btabloquants (13)

Rsum

Ligands naturels :
Adrnaline, Noradrnaline

Pharmacomodulation
(synthse danalogues)

Isoprnaline
slectivit rcepteurs

-Bloquants
Synthse, R.S.A.*

2 classes thrapeutiques
Agonistes 2

* R.S.A. = relations structure-activit

39

Diaporama
(2 cours de 1h30)
Partie II

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rfrents
Mdecine P5 :

Stphane LAURENT
stephane.laurent@egp.aphp.fr

Pharmacie :

Sylviane GIORGI-RENAULT
sylviane.giorgi-renault@parisdescartes.fr

Mdecine P7:

Jean-Jacques KILADJIAN
jean-jacques.kiladjian@sls.aphp.fr

40

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.2 Modlisation molculaire: exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion

Exemple des inhibiteurs


de lenzyme de conversion
de langiotensine I
(IECA, appels couramment IEC)

41

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.2 Modlisation molculaire: exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (1)
Indications : Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (I)
Lhypertension artrielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier laugmentation du
volume circulant et des rsistances vasculaires priphriques (RVP). Laugmentation des
RVP est secondaire un excs de tonus vasomoteur, impliquant en particulier
langiotensine II. La pression artrielle moyenne (PAM) est le produit du dbit cardiaque
(DC) et des RVP: PAM = DC x RVP
Hypertension artrielle : on parle dhypertension artrielle lorsque la pression artrielle, mesure au bras,
est suprieure ou gale 140 mmHg pour la systolique ou 90 mmHg pour la diastolique. La pression
artrielle est un phnomne pulsatile, oscillant entre une valeur maximale (systolique) et une valeur
minimale (diastolique)
Rsistances vasculaires priphriques : En rgime non pulsatile, la rsistance ljection cardiaque est
fonction du calibre des petites artres priphriques (par opposition aux grosses artres proches du cur)

42

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.2 Modlisation molculaire: exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (2)
Indications : Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (II)
Linsuffisance cardiaque est due lincapacit du muscle cardiaque (myocarde) assurer
un dbit cardiaque suffisant pour couvrir les besoins nergtiques de lorganisme. Des
mcanismes compensateurs sont mis en route, comme lactivation du SRAA et la
vasoconstriction, qui peuvent aggraver linsuffisance cardiaque.

SRAA : Systme Rnine Angiotensine Aldostrone


Vasoconstriction: diminution de calibre des vaisseaux, en particulier des artres, par excs de
tonus vasomoteur

43

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.2 Dcouverte partir de connaissances dun processus physiologique ou dune
cible molculaire
2.2.2 Modlisation molculaire: exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (3)
Indications : Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (III)
Lenzyme de conversion de langiotensine I (ECA) transforme langiotensine I en
angiotensine II. Langiotensine II exerce des effets vasoconstricteurs directs.
Pharmacologie
Les inhibiteurs de lenzyme de conversion (IEC) empchent la formation dangiotensine II.
Ce sont des vasodilatateurs artriels, qui baissent la pression artrielle (et traitent ainsi
lHTA) et la rsistance ljection du ventricule gauche (et traitent ainsi linsuffisance
cardiaque).

44

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (4)
Angiotensinogne (peptide)
Rnine
Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Ph_His_Leu Angiotensine I
8
9
(dcapeptide)

ECA

Asp_Arg_Val_Tyr_Ile_His_Pro_Ph

Angiotensine II
(octapeptide)

Langiotensinogne (polypeptide) est cliv par une enzyme, la rnine, en un dcapeptide inactif,
langiotensine I.
LECA est une peptidase zinc qui clive la liaison amide entre la phnylalanine 8 et lhistidine 9.
Langiotensine I est ainsi transforme en un octapeptide, langiotensine II qui se fixe sur ses rcepteurs.

1er inhibiteur :
TEPROTIDE = nonapeptide isol du venin dune vipre brsilienne (1965)
actif uniquement par voie parentrale ce qui restreint lusage thrapeutique
a permis ltude des interactions spcifiques avec E.C.A.
laboration par modlisation molculaire dinhibiteurs actifs par v.o.
Modlisation molculaire : reprsentation graphique de la gomtrie dune molcule et des
interactions avec sa cible biologique. Implique lutilisation de mthodes de calculs thoriques

45

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (5)
Schma simplifi des interactions entre lECA et la partie C-terminale de langiotensine I
L. de coordination
L. hydrophobe

S1

2+

Zn

L. hydrophobe
S'1

H
H
N

X
H

CH

H
N

S'2
CH3

N
O H
CH

ECA

L. hydrophobe

CH2

L. ionique

L. hydrogne

CH3
CH
CH2

C N CH

O
C
O

Ph

His

Angiotensine I
_
Ph_His_Leu

Leu

Interactions fortes :
- Liaison ionique entre un centre cationique et la fonction acide de la leucine 10 (sous forme de
carboxylate au pH physiologique)
- Liaison hydrogne entre un rsidu hydrogne mobile de lenzyme et loxygne de la liaison His-Leu
- Liaison de coordination entre le Zn2+ de lenzyme et loxygne de la liaison amide Ph-His. La liaison
amide ainsi fragilise, est facilement hydrolyse
Interactions faibles : 3 liaisons hydrophobes entre les chanes latrales des AA et des poches
hydrophobes S1, S1 et S2 de lenzyme

46

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (6)
Mcanisme de lhydrolyse de la liaison amide Ph-His par lECA (peptidase zinc)
Zn2+ H

Zn2+ H N
H
N

CH2

CH

_
O
_

N
H
N

H
N

CH2 C

CH2

CH

C
H

O
_

N
N

H
N

CH2 C

H
H

N
N

H
N

CH2
CH

O
C

H2N

CH

O
C

O
La liaison amide, fragilise par la liaison au zinc de lenzyme, est facilement hydrolyse.
Mcanisme classique avec tat de transition C sp3 (cf. UE 1)

La connaissance du mcanisme de la raction dhydrolyse (rle du zinc), des


interactions enzyme-ligand au niveau du site dhydrolyse et de la gomtrie du
site actif a permis la conception dinhibiteurs par modlisation molculaire

47

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (7)
Conception des inhibiteurs comptitifs de lECA (1)

Conditions
- Fonction acide terminale pour interaction ionique
- Proline par analogie avec le TEPROTIDE (partie terminale Glu_Ile_Pro_Pro)

- Driv non hydrolysable

pas de liaison amide donc pseudopeptide (NH

- Interaction avec le Zn2+

CH2)

htroatome charg ngativement au pH physiologique positionn en


face du Zn2+

HO

CH2

CH2

N-succinylproline
CI50 = 330 M

CO2H

in vivo
Coordination/Zn

Proline N-acyle
- l. hydrophobe / poche S2
- l.hydrogne du CO / X-H

Poche S'2

O
C
O

CH2
CH2

C
O

N
H

CO2
L. ionique

L. hydrogne

48

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (8)
Conception des inhibiteurs comptitifs de lECA (2)

Me pour l. hydrophobe /
poche S1

C
O

C
O

CH2

C
O

N
H

H3C
C

N
C
CH2 R C
H
O

CO2

C
CH2 S C

N
H

CO2

isomre R
CI50 : 22 M

O
CH2

CH3

isomre S
CI50 : 1480 M

CO2

N-succinylproline
CI50 = 330 M
S pour meilleure
l. coordination / Zn

S
CH2

CH2
C
O

N
H

CO2

CI50 : 0,20 M

Molcules reprsentes avec leur tat dionisation au pH physiologique


Signifie conception , dmarche intellectuelle

49

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (9)
Conception des inhibiteurs comptitifs de lECA (3)

Me pour l. hydrophobe /
poche S1

CH3

CH2 R

N
H

CO2

isomre R
CI50 : 22 M

O
C
O

CH2
CH2

C
O

CH3

N
H

CO2

S CH2

N-succinylproline
CI50 = 330 M
S pour meilleure
l. coordination / Zn

S
CH2

CH2
C
O

N
H

CO2

N
H

CO2

Captopril (1982)
CI50 = 0,023 M
Chef de file des IEC

CI50 : 0,20 M

Molcules reprsentes avec leur tat dionisation au pH physiologique

50

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (10)
CH3

H
HS CH2

S CH2

CO2H

CH3

in vivo

C
O

N
H

CO2

Captopril

S1

S'1

Zn2+

H
H
N

CH2

C
H

X
H

S'2

CH3
N
N

H
N

O H
CH

CH3
CH
CH2

C N CH

O
C
O

CH3 O
S

CH2

CH

O
C

Angiotensine I
_
Ph_His_Leu

Captopril

Schma simplifi de la fixation du captopril dans le site actif de lECA

51

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (11)
S1

S'1

Zn2+

X
H

S'2

CH3 O
S

CH2

CH2 C

O
C

Captopril

S1

S2

IEC de 2me gnration : interaction avec la poche S1

52

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.2.2 Modlisation molculaire : exemple des inhibiteurs de lenzyme de conversion (12)

Rsum

Etude de linteraction
avec lECA

Proprits du tprotide
(ex venin de serpent)

N-succinylproline
CI50 = 330 M

Modlisation molculaire

Modlisation molculaire
+ pharmacomodulation

Partie active :
extrmit terminale
Glu_Ile_Pro_Pro

Captopril (1982)
CI50 = 0,023 M
Chef de file des I.E.C.

I.E.C. de 2me gnration


- interaction avec la poche S1
- moins deffets indsirables

53

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (la relation structure-activit)
Exemple des diurtiques

Exemple des diurtiques

54

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (la relation structure-activit)
Exemple des diurtiques (1)
Indications : Hypertension artrielle, insuffisance cardiaque
Physiopathologie (cf IEC)
Lhypertension artrielle (HTA) a de nombreuses causes, en particulier laugmentation du volume
circulant.
Dans linsuffisance cardiaque, des mcanismes compensateurs ( la baisse du dbit cardiaque) sont mis
en route, comme lactivation du systme rnine-angiotensine-aldostrone (SRAA) qui augmente la
volmie.
Pharmacologie
Les diurtiques, en augmentant llimination de leau et du sodium par le rein, diminuent le volume
sanguin circulant (volmie) et ainsi traitent lHTA et linsuffisance cardiaque.

55

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit) (2)
1 - Dcouverte des sulfamides antibactriens
Des colorants azoques, synthtiss pour leurs proprits de colorants, ont montrs des proprits
antibactriennes (septicmie streptocoques de la souris), ils sont actifs uniquement in vivo.
Sulfamido-chrysodine : 1er mdicament pour le traitement des infections bactriennes actif par v.o.

COOH
H2N

SO2NH2

NH2

H2 N

SO2NH2

NH2

Sulfamido-chrysodine DOMAGK, 1935

GERARD

Etude du mcanisme daction en 1937 par TREFOUEL, NITTI, BOVET


in vivo: coupure rductrice de la liaison azoque par des enzymes intestinales
seule la partie benznesulfamide est active
Rappel

azoque

CONH2
amide

SO2NH2
sulfonamide
ou sulfamide

H2N

Sulfanilamide
(p-aminobenznesulfonamide)
SO2NH2
1er sulfamide antibactrien

Concept de prodrug ou promdicament : molcule inactive qui doit tre mtabolise en compos actif

56

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit) (3)
Utilisation dun effet indsirable pour la conception dune nouvelle srie thrapeutique
Objectifs :
- transformer leffet indsirable en effet principal
- rduire ou supprimer lactivit pharmacologique initiale
2 - Effets indsirables des sulfamides antibactriens
- effet diurtique
- pour certains drivs : effet hypoglycmiant
1945, Sulfanilamide utilis comme diurtique
trop deffets indsirables dus aux proprits antibactriennes

sulfanilamide

Synthse de nouvelles molcules (pharmacomodulation)


- bonne activit diurtique
- peu ou pas deffet antibactrien

sulfamides diurtiques

sulfonylures
hypoglycmiantes

57

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit) (4)
3 - Du sulfanilamide aux sulfamides diurtiques
Sulfanilamide

H2N

SO2NH2

Etude systmatique
relations structure-activit (R.S.A.)
- substituant lectroattracteur en ortho du SO2NH2
- 2me fonction sulfamide en mta
Cl
H2NO2S

NH2
SO2NH2

Salamide
disulfonamide diurtique
remplacement du SO2NH2
par un groupement isostre

rigidification par
cration de cycle

NH2
O

OH
C

H2N-O2S

H
N
S
O2

Cl

H
N

CH2

NH

Hydrochlorothiazide
diurtique

H2NO2S

COOH

O
+

C
O

Cl

NH
+

Isostre :
atome ou groupement
datomes de tailles et deffets
lectroniques similaires

Furosmide
diurtique

58

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit) (5)
Hydrochlorothiazide:
diurtique du tube contourn distal
Les diurtiques agissent
diffrents niveaux du nphron, en
fonction de leur structure
molculaire

Furosmide: diurtique de lanse

59

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit) (6)

diurtique de lanse

Les diurtiques agissent


diffrents niveaux du nphron, en
fonction de leur structure
molculaire, et sur diffrents
canaux
- Les diurtiques de lanse
bloquent le co-transporteur
Na+/K+/2Cl-

diurtique thiazidique

- Les diurtiques thiazidiques


bloquent le co-transporteur
Na+/Cl-

60

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2.3 Dcouverte partir dune molcule dj existante (les relations structure-activit) (7)

Rsum

Screening (criblage)
systmatique
sur des colorants azoques
Utilisation dun
effet indsirable

Mcanisme daction

Sulfanilamide
(p-aminobenznesulfonamide)
1er sulfamide antibactrien

Salamide
disulfonamide diurtique

Pharmacomodulation

2 familles de diurtiques : hydrochlorothiazides et furosmide

61

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1

Exemple des antagonistes de lendothline

62

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1 (1)
Indications : Hypertension artrielle pulmonaire
Physiopathologie
Lhypertension artrielle pulmonaire (HTAP) est caractrise par une vasoconstriction et un remodelage
des artres pulmonaires qui aboutissent une augmentation de la pression artrielle pulmonaire, puis
une insuffisance cardiaque (ventricule droit).
Un des causes serait un dysfonctionnement de lendothlium. Lendothline (ET1), neuropeptide secrt
par lendothlium vasculaire, est un trs puissant vasoconstricteur, capable dinduire aussi de
linflammation, de la prolifration cellulaire et de la fibrose.
Pharmacologie
Les antagonistes de lendothline bloquent les effets de lendothline sur ses rcepteurs ETA situs au
niveau des cellules musculaires lisses vasculaires.

63

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1 (2)
Dcouverte du bosentan (I)
1. Criblage haut dbit de plusieurs milliers de composs chimiques
(chimiothque)
Critre : inhibition de la liaison de lET-1 des prparations
membranaires de placenta humain

Criblage haut dbit: technique permettant didentifier dans les chimiothques les molcules qui agissent
par un certain mcanisme daction.
Chimiothque: banque de donnes de molcules (ou librairie) de plusieurs dizaines plusieurs millions de
composs chimiques.

64

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1 (3)
Dcouverte du bosentan (II)
1. Criblage haut dbit de plusieurs milliers de composs chimiques
(chimiothque)

Sulfonamide
- S(=O)2-NH2
= groupe sulfonyl - S(=O)2
+ groupe amine NH2

Critre : inhibition de la liaison de 125I- ET-1 des prparations


membranaires de placenta humain

2. Rsultat: identification dune classe de pyrimidyl sulfonamides

noyau pyrimidyle

N
N

Clozel M et al. Nature 1993

65

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1 (4)
Dcouverte du bosentan (III)
2. Rsultat: identification dune classe de pyrimidyl
sulfonamides (cf cours plus haut)

O2
S
NH

3. Modifications structurales par synthse chimique

t-Bu

OMe

N
N

OH
N

4. Slection in vitro dun puissant inhibiteur de la liaison


de lET-1 son rcepteur, dpourvu de proprits
hypoglycmiantes, le Ro 46-2005

Ro 46-2005, Bosentan
Prix Galien 2002

Clozel M et al. Nature 1993

66

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1 (5)
Dcouverte du bosentan (IV)
4. Slection in vitro dun puissant inhibiteur de la liaison de lET-1 son rcepteur
dpourvu de proprits hypoglycmiantes, le Ro 46-2005

Effet

ET-1

Interaction normale entre le rcepteur


de lET-1 et son ligand

Effet

Ant.

ET-1

Interaction bloque par un antagoniste


du rcepteur de lET-1

67

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


2. Dcouverte de nouvelles molcules : les diffrentes stratgies
2.4 Processus de criblage (screening) et de slection des nouvelles molcules
Exemple des antagonistes des rcepteurs de lendothline 1 (6)
Dcouverte du bosentan (V)
4. Slection in vitro dun puissant inhibiteur de la liaison de lET-1 son rcepteur
dpourvu de proprits hypoglycmiantes, le Ro 46-2005

5. Validation in vitro (anneau daorte de rat) dune rponse fonctionnelle:


vasoconstriction induite par ET-1  notion dantagonisme comptitif du R ET-A

6. Validation in vivo: Baisse de la pression artrielle, aprs administration par voie


I.V. (singe dplt en sel), dose-dpendante

Preuve de concept: Le bosentan un puissant vasodilatateur systmique agissant


par antagonisme slectif de lET-1, administrable par voie orale

Application lHyperTension Artrielle Pulmonaire (HTAP) pour ses proprits antivasoconstrictrices, mais aussi anti-inflammatoires et anti-prolifratives

68

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

3. Rsum

69

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique


3. Rsum
Type de
dcouverte

DCI

Mdicament

Cible

Maladie

Par hasard

Trinitrine

Trinitrine

GMPc

Insuffisance
coronaire (ICo)

Donnes
empiriques

Acide
actylsalicylique

Aspirine

COX

ICo et prvention
cardiovasculaire

Utilisation de
modles (I)

Salbutamol

Ventoline

Rcepteur beta-2
adrnergique

Asthme

Utilisation de
modles (II)

Propranolol

Avlocardyl

Rcepteur beta-1
adrnergique

Insuffisance
coronaire

Modlisation
molculaire

Captopril

Lopril

Enzyme de
conversion de
langiotensine I

Hypertension
artrielle (HTA)
Insuffisance
cardiaque

Molcule dja
existante

Furosmide
Hydrochlorothiazide

Lasilix
Esidrex

Co-transporteurs
ioniques

HTA et
insuffisance
cardiaque

Bosentan

Tracleer

Rcepteur de
lendothline

Hypertension
artrielle
pulmonaire

Criblage de
nouvelles molcules

DCI: Dnomination Commune Internationale

70

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Biotechnologie
Processus physiologique

Screening
Criblage de chimiothques

Modlisation molculaire
Cible / ligand naturel

71

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Mthodes doptimisation
(pharmacomodulation)

Voies dapproches

Produits naturels
Principe actif
2me gnration

Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Molcule
active

R.S.A.
Chimie

Principe actif
1re gnration

Biotechnologie
Processus physiologique

Screening
Criblage de chimiothques

Nouvelle tte
de srie

Modlisation
molculaire
Cible /
molcule active

Modlisation molculaire
Cible / ligand naturel

72

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Noradrnaline

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Isoprnaline

73

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches
Produits naturels
Observations fortuites
Hasard : nitroglycrine

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Trinitrine

74

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques :
corce de saule

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Aspirine

75

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables :
sulfamides antibactriens

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Salamide
(sulfamide diurtique)

76

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Biotechnologie
Processus physiologique

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Anticorps (cf item 7, UE6)

77

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Biotechnologie
Processus physiologique

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

Sulfanilamide
(sulfamide antibactrien)

Screening
Criblage de chimiothques :
colorants azoques

78

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Voies dapproches

Produits naturels
Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Biotechnologie
Processus physiologique

Molcule
active

Principe actif
1re gnration
Captopril
(IEC)

Screening
Criblage de chimiothques

Modlisation molculaire
Cible / ligand naturel
ECA / tprotide

79

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Mthodes doptimisation
(pharmacomodulation)

Voies dapproches

Produits naturels

Principe actif
2me gnration
Hydrochlorothiazide
Furosmide

Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Biotechnologie
Processus physiologique

Molcule
active

R.S.A.
Chimie

Principe actif
1re gnration
Salamide
(sulfamide diurtique)

Screening
Criblage de chimiothques

Modlisation molculaire
Cible / ligand naturel

80

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Mthodes doptimisation
(pharmacomodulation)

Voies dapproches

Produits naturels

Principe actif
2me gnration
Salbutamol
(agoniste 2)
2

Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Biotechnologie
Processus physiologique

Screening
Criblage de chimiothques

Molcule
active

R.S.A.
Chimie

Principe actif
1re gnration
Isoprnaline

Nouvelle tte
de srie

R.S.A.
Chimie

Propranolol
(
-Bloquant)

Modlisation molculaire
Cible / ligand naturel

81

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Mthodes doptimisation
(pharmacomodulation)

Voies dapproches

Produits naturels

Principe actif
2me gnration
IEC 2me
gnration

Observations fortuites
Hasard
Donnes empiriques
Effets indsirables

Biotechnologie
Processus physiologique

Molcule
active

Principe actif

Modlisation
molculaire
Cible /
molcule active

1re gnration
Captopril

Screening
Criblage de chimiothques

Modlisation molculaire
Cible / ligand naturel

82

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

Rsum
Mthodes doptimisation
(pharmacomodulation)

Voies dapproches

Produits naturels
Isoprnaline

Principe actif
2me gnration

Observations fortuites
Hasard : Trinitrine
Donnes empiriques : Aspirine
Effets indsirables: Salamide

Molcule
active

Principe actif
1re gnration

R.S.A.
Chimie
Hydrochlorothiazide
Furosmide
Salbutamol
Propranolol

Biotechnologie
Processus physiologique

Screening
Criblage de chimiothques :
Sulfanilamide

Modlisation molculaire

Nouvelle tte
de srie

Modlisation
molculaire
Cible /
molcule active
2me

IEC de
gnration

Cible / ligand naturel : Captopril

83

Conception du Mdicament : identification dune molcule vise thrapeutique

FIN

84