Vol 3 Numero 59 Sep 20

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com
Volumen3Nmero5920Septiembre2016
En este nmero de Genetica Mdica News:
Un CRISPR que registra la memoria molecular en clulas humanas
EPICUP: una prueba epigentica para identificar el cncer de origen desconocido
Cambios en los niveles de algunos microARNs en los trastornos del espectro autista
Valor clnico del anlisis del ADN materno durante las pruebas prenatales no invasivas
Y mucho ms...
ISSN23865113EdicinOnline
MedigenePressS.L
2016|Nm.59|Vol.3|GenticaMdicaNews|1
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GenticaMdicaNews
ISSN23865113EdicinOnline
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nodebeserconsideradounagarantaparasuutilizacin.ElcontenidodeGenticaMdicaNewstieneunanicafinalidadinformativa.Determinareltratamientoadecuado
paraunpacienteesresponsabilidaddelosmdicosyfacultativos.ElcontenidodelapublicacinGenticaMdicaNewsnoes,enmodoalguno,sustitutodelconsejopropor
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2|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.58|2016
Enestenmero:
NOTICIASDEINVESTIGACIN:
ElreceptordeactivacindeleucocitosCD69participaeneldesarrollodelapsoriasismediante
laregulacindeltransportedeltriptfanoenlasclulasinflamatoriasdelapiel
UnCRISPRqueregistralamemoriamolecularenclulashumanas
PosiblepapeldelashormonastiroideasenlossndromesdeTempleyKagamiOgata
10
EPICUP:unapruebaepigenticaparaidentificarelcncerdeorigendesconocido
13
Elcncernecesitadeunconjuntodecondicionesconcretasparadesarrollarse
15
CambiosenlosnivelesdealgunosmicroARNsenlostrastornosdelespectroautista
18
ValorclnicodelanlisisdelADNmaternodurantelaspruebasprenatalesnoinvasivas
20
Atrofiamuscularespinal:basesmolecularesdelasalteracionessinpticasylavulnerabilidadmuscu
larselectiva
20
Un estudio de asociacin a lo largo del genoma identifica una variante del gen FUT2 que reduce la
susceptibilidadapadecerdiarreaennios
22
Importanciadelavalidacindelaslneascelularesutilizadaseninvestigacin
25
Nuevasregionescromosmicasasociadasalapresinarterialylahipertensin
27
MutacionesenelgenGPT2danlugaraunnuevosndromeneurolgico
29
NOTICIASCORTAS
27
CURSOS
41
Enportada:
ElreceptordeactivacindeleucocitosCD69participaeneldesarrollodelapsoriasismediante
laregulacindeltransportedeltriptfanoenlasclulasinflamatoriasdelapiel
EstructuramoleculardelaprotenaCD69utilizandoNLGViewer(Roseetal,2016.
doi:10.1145/2945292.2945324.)
ElreceptordeactivacindeleucocitosCD69
participaeneldesarrollodelapsoriasismediante
laregulacindeltransportedeltriptfanoenlasclulas
inflamatoriasdelapiel
DanayCibrinyFranciscoSnchezMadrid
GrupodeComunicacinIntercelulardelCentroNacio
naldeInvestigacionesCardiovascularesCarlosIII
(CNIC),ServiciodeInmunologa,HospitaldelaPrince
sa,UniversidadAutnomadeMadrid,InstitutoInvesti
gacinSanitariaPrincesa,Madrid,Espaa
La psoriasis es una de las enfermedades inflamato
riascrnicasdelapielmsfrecuente,queafectaal2
3% de la poblacin mundial, y que repercute signifi
cativamente en la calidad de vida de los pacientes.
Aproximadamente un 2030% de los pacientes con
psoriasis desarrollan artritis psoritica, aunque tam
binsonmuyfrecuentesotrascomorbilidades.Enel
desarrollo de esta enfermedad influyen tanto facto
res genticos, como ambientales e inmunolgicos.
Enlapielresidennumerosostiposdeclulasdelsis
tema inmune que actan coordinadamente en su
defensa ante infecciones y traumas, y que tambin
participaneneldesarrollodeenfermedadesinmunes
comolapsoriasis.Laslesionesdepieldelospacien
tes psoriticos se caracterizan por el incremento de
clulas T activadas que secretan citocinas pro
inflamatorias como IFN, IL17 e IL22 (Di Meglio,
2014).
El receptor CD69, es una protena de membrana de
topologa tipo II, de la familia de receptores lectina
tipoC,queseexpresatempranamenteenlosleuco
citostrassuactivacin.Losestudiosprevioshande
mostrado que CD69 induce varias rutas de sealiza
cinendiferentestiposdeclulasinmunesregulan
do as la respuesta inflamatoria. La expresin de
Biopsiadepielconpsoriasis.Imagen:ZhihongWu,BrittaHansmann,UlfMeyerHoert,RegineGlser,JensMichaelSchrder[CCBY2.5(http://
creativecommons.org/licenses/by/2.5)].
EstructuramoleculardelaprotenaCD69utilizandoNLG
Viewer(Roseetal,2016.doi:10.1145/2945292.2945324.)
CD69 en la membrana de las clulas inflamatorias

hasidodescritaennumerosasenfermedadesinfla
matoriascomolapsoriasis(GonzalezAmaro,2013).
En este estudio publicado recientemente en la re
vistaNature Inmunology losinvestigadoresdirigidos
por el Prof. Francisco Snchez Madrid utilizaron
ratones modificados genticamente que carecen
del receptor CD69 y ratones normales, los cuales
fueron expuestos a un protocolo de induccin de
psoriasis.Losanlisispatolgicos,deexpresing
nica y de identificacin de poblaciones inflamato
rias en la piel han puesto de manifiesto que CD69
contribuyealdesarrollodelapsoriasis,demostran
doassupotencialusocomodianateraputicaenla
enfermedad.
Mediante anlisis protemicos realizados con el
grupodelCNIC(CentroNacionaldeInvestigaciones
Cardiovasculares)dirigidoporelDr.JessVzquez,
sehanidentificadolasmolculasqueinteraccionan
conCD69enlamembranadelasclulasinflamato
Losestudiosbioqumicosyde
microscopaconfocalhan
demostradoqueCD69seasocia
conLAT1enlamembranade
lasclulasinmunes,regulando
sutransporteyestabilidadenla
membrana.
rias,destacndoselapresenciadeuntransportador
de amino cidos aromticos conocido como LAT1
(delinglsLtypeaminoacidtransporter1).
Los estudios bioqumicos y de microscopa confo
calhandemostradoqueCD69seasociaconLAT1
en la membrana de las clulas inmunes, regulando
su transporte y estabilidad en la membrana. Los
ensayosdecaptacindeaminocidosmarcadoscon
isotoposradioactivosrealizadosenellaboratoriode
Biologa Molecular del CBMSO (Centro de Biologa
molecular Severo Ochoa), del Prof. Manuel Fresno,
han revelado que dicha interaccin entre CD69 y
LAT1favorecelaentradadeaminocidosesenciales
comoeltriptfanoalasclulasinmunes.Esteproce
soesdevitalimportanciaeneldesarrollodelasres
puestas inflamatorias ya que las clulas T activadas
aumentan significativamente su consumo de ami
nocidos para poder proliferar (Sinclair, 2013). Ade
ms, la entrada de aminocidos regula diferentes
rutasdesealesquedeterminanelperfildecitocinas
asecretar.Esteeselcasodeltriptfano,queunavez
incorporadoalasclulasproducevariosmetabolitos
que constituyen ligandos activadores del factor de
transcripcin AHR (del ingls Aryl Hydrocarbon Re
ceptor), responsable de la regulacin gnica y de la
secrecin de IL22. De esta manera, los resultados
handemostradoqueCD69controlalaactivacinde
AHRylasecrecindeIL22enlinfocitosactivadosa
travsdelamodulacindelaactividaddeltranspor
tadorLAT1.
Losestudiosdelosinvestigadoresenelmodeloani
maldepsoriasisconcluyeronquelasuplementacin
deIL22odetriptfanoalosratonesdeficientesen
CD69, exacerba la magnitud de la enfermedad,
mientras que la administracin de un inhibidor del
AHR la previene. En conjunto estos estudios corro
boran el mecanismo de accin molecular propuesto
para CD69, pero tambin resaltan la relevancia del
control de consumo de triptfano para la secrecin
deIL.22enlaenfermedad.
En colaboracin con el Prof. Esteban Daudn del
ServiciodeDermatologadelHospitaldelaPrincesa,
seevalulaexpresindeLAT1yCD69enbiopsiasde
pacientesconpsoriasis,encontrndoseunincremen
todeexpresindeestasmolculasascomounaco
rrelacinpositivaconelgradodeseveridaddelaen
fermedad. Adems se demostr la expresin de
CD69enclulasinflamatoriasquesecretanIL22en
las lesiones de los pacientes con psoriasis. Por lti
mo, los estudios realizados in vitro corroboraron la
importanciadelaregulacindelconsumodetript
fanoparalaactivacindelAHRylaproduccindeIL
22 en clulas inmunes circulantes de los pacientes
conpsoriasis.
Esteestudioaportainformacin
novedosasobrelaimportanciadel
receptorleucocitarioCD69ysu
asociacinconeltransportadorde
aminocidosLAT1eneldesarrollo
delapsoriasisyabrelaposibilidada
suempleocomofuturasdiana
teraputicaparaelcontroldeesta
enfermedad.
En conjunto este estudio aporta informacin nove
dosa sobre la importancia del receptor leucocitario
CD69 y su asociacin con el transportador de ami
nocidosLAT1eneldesarrollodelapsoriasisyabre
la posibilidad a su empleo como futuras diana tera
puticaparaelcontroldeestaenfermedad.
Referencia:CibrianD,etal.CD69controlstheuptake
of Ltryptophan through LAT1CD98 and AhR
dependent secretion of IL22 in psoriasis. Nat Im
munol.2016Aug;17(8):98596.doi:10.1038/ni.3504.
Fuente:Nature Immunology: Scientists identify an
essential role of the immune receptor CD69 in psoria
sis.https://www.cnic.es
Bibliografia:
Di Meglio P, et al. Psoriasis. Cold Spring Harb Pers
pect Med. 2014 Aug 1;4(8). 2014. doi: 10.1101/
cshperspect.a015354.
GonzlezAmaro R, et al. Is CD69 an eective brake
to control inflammatory diseases? Trends Mol Med.
2013
Oct;19(10):62532.
doi:
10.1016/
j.molmed.2013.07.006.
Sinclair LV, et al. Control of aminoacid transport by
antigenreceptorscoordinatesthemetabolicreprogra
mming essential for T cell dierentiation. Nat Im
munol.2013May;14(5):5008.doi:10.1038/ni.2556.
UnCRISPRqueregistralamemoriamolecularen
clulashumanas
FranGarrigues,GenticaMdicaNews
Bioingenieros del Instituto Tecnolgico de Massa

chusetts (MIT) han desarrollado un dispositivo que
permite almacenar estmulos moleculares en forma
demutacionesdentrodelgenomadeclulashuma
nas.
La herramienta, conocida como grabadora celular
sinttica para mamferos integradora de eventos
biolgicos
(mSCRIBE),
permite
recuperar
memoriasdelossucesosmolecularesocurridosen
elpasadoenunaclulaeincorporarlosenelADNa
mododemutacin.Estaaproximacinsebasaenel
sistema de edicin genmica CRISPRCas constitui
do por una enzima con actividad endonucleasa
(Cas9)yunARNguaquedirigeelanteriordominio
cataltico hacia la secuencia de ADN que se quiere

editar.
En este caso, los investigadores disearon un ARN
gua dirigido a s mismo (stgARN) que funcio
na como unidad de memoria molecular. Dicho
stgARNconducealaendonucleasaCas9hacialase
cuenciadeADNquecodificaparasmismo.Deeste
modo, la enzima corta el ADN y, tras la reparacin
naturaldelADNporlasenzimaspertinentes,lascu
lesnosiempreactanconun100%defidelidad,pue
de introducirse alguna mutacin, que se convertir
automticamente en un recuerdo permanente del
evento que se quera introducir. La secuen
cia mutada genera una nueva hebra de ARN gua,
que vuelve a dirigir a la nucleasa hacia la secuencia
recientemente mutada, favoreciendo una mutag
nesisdirigidarepetida.
BioingenierosdelMIThandesarrolladounaherramientamolecularquepermitealmacenarestmulosmolecularesenformademutacionesdentrodel
genomadeclulashumanas.Imagen:NationalInstituteofHealth,EEUU.
Quisimos adaptar el sistema CRISPR para almace

nar informacin en el genoma humano,manifiesta
SamuelPerli,primerautordelartculo.
Los cientficos demostraron cmo las unidades de
memoriamolecularencriptadasenlasclulashuma
nas implantadas en ratones, eran capaces de regis
trar la respuesta a lipopolisacridos (LPS) durante
unainflamacinagudainducidaalolargodeltiem
po.
Paralelamente, tambin observaron que mien
tras Cas9 permaneciera activa o los stgARN conti
nuaran expresndose, las mutaciones se iban acu
mulando,deformaprogresiva,proporcionandouna
memoria gentica codificada. Para corroborar esto,
incorporaronenlasclulasunciclogenticoques
loexpresaraCas9enpresenciadeTNFalfa,unapro
tena codificada en las clulas inmunes durante el
procesodeinflamacin.Deestemodo,siempreque
TNFalfa estuviera presente, Cas9, dirigida por el
ARN gua, cortaba el ADN, generando las mutacio
nes en la secuencia codificante de stgARN. As,
cuantomayorfueralaconcentracindeTNFalfa,se
determin, mediante secuenciacin, que mayor era
elnmerodemutacionesqueseincorporabanenla
secuenciadeADNdiana.
Perliseala:Esteeselsofisticadocomportamiento
analgico que estamos buscando, donde, a medida
que aumenta la cantidad o duracin de TNFalfa,
aumentalacuantadelasmutaciones.
Posteriormente, el equipo evalo la duracin e in
tensidaddelaactividaddeARNsguasconsecuen
cia determinante de la especificidad de diferente
longitud(de20,40y70nucletidos)conelobjetivo
dedeterminarqutamaodeestasecuenciaera el
msapropiadoparapoderregistrarloseventosmo
leculares.Deestaforma,seobservquelassecuen
ciascon20nucletidospresentabanlalongitudm
nimaparaserfuncionales.Enestecasolasmutacio
nes acumuladas resultaban en la delecin de una
parte de la secuencia, y por tanto no permanecan
durante mucho tiempo. Para secuencias de mayor
tamaolasmutacionesacumuladaspodanmante
nersedurantemstiempo,(hastaunmesenelcaso
de las de 40 nucletidos), siendo las de 70 las que
Los sucesos moleculares pueden ser registrados como mutaciones en el

genomacelular,creandounamemoriamolecularquepuedeleersemedian
te secuenciacin. Imagen: Andrea Laurel (CC BY 2.0, https://
creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
permitanregistrareleventoduranteunperiodode
tiempomslargo.
Enelestudiotambinsedemostrlaposibilidadde
producirclulascapacesdedetectaryregistrarms
de un estmulo. Con dicho objetivo, se disearon
hebras de stgARN diferentes en la misma clula,
cadaunadeellasligadaaunestmuloencuestiny
queseexpresabaenpresenciadelmismo.Concreta
mente,elequipollevacabounensayopararegis
trartantolapresenciadelantibiticodoxiciclinaco
mo
de
la
molcula
isopropil
D1
tiogalactopiransido(IPTG).
Con esta tecnologa se podan tener diferentes re
gistros de memoria grabando las exposiciones a di
ferentessealesysepodavercuandoerarecibida
porlaclulacadaunadeesassealesyenquinten
sidadindicaPerli.
Elequipomanifiestaqueestatecnologaofreceuna
estrategia nica para la investigacin de la biologa
celularin vivo ein situ yquesepuedeorientaraotras
aplicaciones que aprovechan la evolucin continua
da de especficas secuencias del ADN en las clulas
demamferos.
Referencia:PerliSD,etal.Continuous genetic recor
ding with selftargeting CRISPRCas in human cells.
Science.2016Aug18.Doi:10.1126/science.aag0511
Fuente:Recording analog memories in human cells.
http://news.mit.edu/2016/recordinganalog
memorieshumancells0818
Posiblepapeldelashormonastiroideasenlos
sndromesdeTempleyKagamiOgata
ElenaMartnez1yArturoHernndez1,2
Center for Molecular Medicine, Maine Medical Center

ResearchInstitute,MaineMedicalCenter,Maine,USA
Graduate School of Biomedical Science and Engi

neering,UniversityofMaine,Maine,USA
Los sndromes de Temple y de KagamiOgata, aun

quediferentes,sondoscarasdeunamismamoneda:
ladisomauniparentaldelcromosoma14.Aunquela
sintomatologa es variable, los pacientes con estos
sndromes pueden presentar crecimiento intrauteri
noreducido,bajopesoalnacer,dificultadesparama
mar,crecimientoretardadoycortaestatura,hidroc
falo, mltiples alteraciones en la morfologa del cr
neo, pies y manos pequeos, retraso mental leve o
moderado,obesidadcentralydefectosesquelticos
enlacavidadtorcica(Cotter,1997;Buiting,2008).
La disoma uniparental del cromosoma 14 refleja el
hecho de haber heredado del mismo progenitor las
doscopiasdedichocromosoma.Enausenciademu
taciones genticas, esta situacin no tendra conse
cuencias patolgicas significativas. Sin embargo, s
las hay si el cromosoma en cuestin contiene regio
nes objeto de impronta genmica (Genomic im
printing),unfenmenoepigenticoque,ensusenti
do ms estricto y original, se refiere a genes que se
expresansolamentedesdeunodelosalelos,depen
diendodesidichoalelohasidoheredadodelpadreo
delamadre(Reik,2001).Laimprontagenmicaafec
taaunnmeromuyminoritariodegenes(~12%del
total),yeselresultadodemarcasepigenticasenlas
clulas germinales que son especficas de sexo del
progenitoryquesoninterpretadasporlamaquinaria
nucleardelasclulasdelfetocomounasealdeex
presar o reprimir el gen en cuestin. Como conse
cuencia, los genes sujetos a este fenmeno se regu
lan de forma muy precisa, expresndose a un nivel
queesaproximadamentelamitaddeloqueseexpre
saransifuerangenesnormales.Laexpresinallica
delosgenesobjetosaimprontagenmicapuedeva
riar entre distintos tejidos, etapas del desarrollo o

transcritosdelmismogen.
La supresin arbitraria de la expresin de una de las
copiasdeungenquecodificaunaprotenaperfecta
mentefuncionalnotieneunclarosentidoevolutivo.
En este sentido, la imprenta genmica deja al orga
nismomuchomsexpuestoalasconsecuenciasdela
prdida de funcin de ese gen, en el caso de que la
copia que s se expresa adquiriera mutaciones que
afecten a su funcin. Algunas teoras intentan expli
car las razones de este fenmeno, aunque esa cues
tinquedafueradeltemadeestaresea.Loqueest
suficientemente demostrado es que las alteraciones
enlosmecanismosqueregulanlaimprontagenmi
ca tienen como resultado patrones de expresin
anormalesdelosgenesimplicados,yconducenaes
tadospatofisiolgicosseveros,siendomuyconocidos
lossndromesdeAngelmanydePraderWilli.
El cromosoma 14 humano contiene una regin
(situadaenlabanda14q32)objetodeimprontagen
mica.Estareginestbienconservadaenmamferos
y es normalmente referida como el dominio de im
prontagenmicaDLK1DIO3,debidoalosgenesque
marcan su lmite centromrico y telomrico, respec
tivamente.
Elpatrndeexpresinanormaldelosgenesconteni
dos en el dominio DLK1DIO3 es, presumiblemente,
la causa de los sndromes de Temple y de Kagami
Ogata. En la disoma maternal del cromosoma 14
(sndromedeTemple),losdoscromosomas14tienen
lasmismasinstruccionesepigenticas.Estasinstruc
cionesconducenaambosalelosaexpresarlosgenes
quenormalmenteseexpresanslodelalelomaterno
y a reprimir en ambos alelos los genes que normal
mente estn reprimidos slo en alelo materno. Esta
situacinllevaaunasobreexpresindelosgenesque
se expresan del alelo materno, y a una represin
completadelosgenesqueseexpresandelalelopa
terno.Exactamentelasituacinopuestaocurreenel
caso de disoma paternal del cromosoma 14
(sndromedeKagamiOgata).
ConsecuenciasdelaimprontagenmicadeDIO3paraladisponibilidaddehormonastiroideasenloscasosdedisomauniparentaldelcromosoma
14.ImagencortesadeElenaMartnezyArturoHernndez.
En humanos, as como en ratones, la total o parcial

disoma uniparental del cromosoma 14, o las muta
ciones en regiones genmicas esenciales para la in
terpretacincorrectadelasmarcasepigenticasdel
dominioDLK1DIO3,hansidoasociadasalaspatolo
gasresumidasmsarriba.Aunqueestossndromes
se producen por la expresin anmala de los genes
contenidos en el dominio DLK1DIO3, existe poca
informacinacercadequgenesespecficosjuegan
un papel en la generacin de las patologas asocia
das.Laexpresinallicapreferencialdelosgenesde
dicho dominio est bien establecida en ratones. En
humanos,estainformacinesmslimitada,yseha
confirmadosolamenteparaalgunosgenes.
En particular, existe poca informacin en humanos
acerca de la expresin allica de DIO3, un gen que
codificaunaenzima,ladesyodasa3,queinactivalas
dos principales hormonas tiroideas, tiroxina y triio
dotironina (Hernndez, 2005). Estudios en ratones
han mostrado que Dio3 se expresa muy preferente
mentedesdeelalelopaterno(Charalambous,2013).
Sinembargo,ciertasreasdelcerebroytambinla
placentamuestranunarelajacindelaimprontage
nmicadeestegen,yaquesuexpresinpreferente
delalelopaternoesmsmodestaenesostejidos,en
los que existe una expresin significativa desde el
alelomaterno(Lin,2006;Martnez,2014).Enhuma
nos,estudiosenplacentahansugeridoqueDIO3no
est sujeto a impronta genmica y se expresa de
formabiallica(Kagami,2012).Estoindicaraquela
expresinanmaladeDIO3nocontribuyealagene
racin de los sndromes de Temple y de Kagami
Ogata.Sinembargo,dadoquelaplacentaderatn
tambin muestra una relajacin en la impronta ge
nmicadeDio3,encontrasteconlamsestrictaex
presin monoallica de Dio3 en el feto y otros teji
dos, se hacan necesarios estudios en otros tejidos
distintos de la placenta para determinar el nivel de
expresinenhumanosdecadaalelodeDIO3.
Para responder esta pregunta, en nuestro reciente
trabajo(Martnez,2016)hemosutilizadotejidodes
cartadoenelprocesodecircuncisinderecinnaci
dosymuestrasdelamucosabucaldeunooambos
padres. Aprovechando la presencia de polimorfis
mosdeunsolonucletido(SNPs)enlazonacodifi
cantedelosgenesDLK1yDIO3,hemosdeterminado
Referencia
Nuestrosresultadosdemuestran
queDIO3esobjetodeimpronta
genmicaenhumanos,
unfenmenoquepodraocurriren
muchosmstejidosduranteel
desarrollo.
laexpresinrelativacadaunodelosalelosdedichos
genes. Nuestros resultados muestran que tanto
DLK1 (comoyasehabadescritoparaotrostejidos)
como DIO3 se expresan de forma muy preferente
del alelo heredado del padre. Tambin describimos
queelanlisisdeunamuestradepieldeunvolunta
rio adulto indica que DIO3 se expresa preferente
mentedelalelomaternoaestaedadyenesetejido,
probablementedebidoaqueuntranscritodiferente
deDIO3eselmspredominanteenlapieladulta.
NuestrosresultadosdemuestranqueDIO3 esobjeto
de impronta genmica en humanos, un fenmeno
quepodraocurrirenmuchosmstejidosduranteel
desarrollo. Por tanto, alteraciones en los niveles de
expresin de DIO3 podran contribuir a las patolo
gasasociadasconlossndromesdeTempleyKaga
miOgata. Como la funcin de DIO3 es proteger al
feto de una concentracin de hormonas tiroideas
excesivas para su desarrollo (como la que existe en
lacirculacinmaterna),nuestrotrabajoimplicaque
cambios en los niveles tisulares de esta hormona
duranteeldesarrollofetalpodranmediarlagenera
cindedichossndromes.Estopodraocurrirapesar
dequelospacientesconesossndromesnopresen
tan alteraciones claras en las concentraciones de
hormonastiroideasensangre,probablementedebi
doalaplasticidadenlamaduracindelejetiroideo.
Nuestro hallazgo ofrece una premisa para futuros
trabajos en tejidos humanos que puedan ayudar a
confirmarestahiptesis.
MartinezMEetal.Genomic imprinting of DIO3, a

candidategeneforthesyndromeassociatedwithhu
man uniparental disomy of chromosome 14.EurJ
Hum
Genet. 2016 Jun 22. doi: http://
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EPICUP:unapruebaepigenticaparaidentificarel
cncerdeorigendesconocido
Enlamayorpartedeloscasosdecncer,eldiagns
ticosellevaacabosobreeltumorprimario,eltejido
dondeseoriginaelprocesocancerosoenelpacien
te,ysiseproducemetstasisopropagacindeltu
moraotrostejidos,staesposterioraldiagnstico.
No obstante, en algunos casos de cnceres con ca
pacidadinvasivamuyaltaeldiagnsticoserealizaa
partir de las lesiones tumorales metastsicas y se
desconoce el origen del tumor inicial. Este tipo de
cncer,quesuponeentreun3yun5%deloscasos
diagnosticados es denominado Cncer de Origen
Desconocido, y supone un reto a nivel clnico, en
tantoquedificultapoderllevaracabotratamientos
precisosdirigidoshacialapoblacincelulardelaque
derivantodaslasclulastumorales.
UnequipodeinvestigadoresdelIdibell,dirigidopor
ManelEstellerhadesarrolladoyvalidadounaprue
ba molecular para detectar el tumor primario res
ponsabledelametstasisenunpaciente.
La prueba, llamada EPICUP, est basada en las ca
ractersticas epigenticas propias de las clulas de
cadatejido.Aunquetodaslasclulasdeunorganis
mocontienenelmismomaterialgentico,cadatipo
celular (y por ende cada tejido) tiene un programa
deexpresindiferente,deformaquenicamentese
expresan los genes que necesita. El epigenoma de
unaclulaenglobaalconjuntodeelementosfuncio
nalesqueregulanlaexpresingnicadeunaclulay
es caracterstico de cada tipo celular. As pues, los
investigadoreshipotetizaronquelafirmaepigenti
ca de las clulas tumorales metastsicas podra re
velarelorigendeltejidodelqueprovienen.
Enestecaso,losinvestigadoresanalizaronlametila
cin del ADN, una de las marcas epigenticas ms
conocidas. En un primer paso evaluaron las firmas
demetilacindelADNen2.790muestrasdetumor
de origen conocido, procedentes de 38 tipos tumo
ralesdiferentesy85metstasis.Acontinuacin,va
lidaron las firmas de metilacin en una muestra de
7.691muestrasdelosmismostiposdetumor,inclu
yendo 534 metstasis. Por ltimo, utilizaron una
Enlamayorpartedeloscasosdecncereldiagnsticosellevaacabosobre
eltumorprimarioylametstasisesposterioraldiagnstico.Enlaimagen:
adenocarcinomadecolnmetastsicoenndulolinftico.Imagen:EdUth
man(CCBY2.0http://creativecommons.org/licenses/by/2.0).
CuandoahoraestudiemoselADN
delametstasisdeunpacientecon
tumordeorigendesconocido,la
fotografadesuepigenomaque
obtenemosnosdirquepertenecea
lafamiliadelcncerdepncreas,
depulmn,decolon,demama,etc.
Esdecir,damosundiagnsticodel
origendeesetumor.
prueba gentica basada en dichas firmas para pre
decir 216 casos de cncer de origen desconocido y
validaron los datos tras la deteccin (meses des
pus)clnicadeltumorapartirdeotraspruebas.
Hemosanalizadoestasfirmasepigenticasparticu
laresparacadatipodecncerenmsde10.000tu
LapruebaEPICUPdeterminaeltejidodeltumororiginalapartirdelosperfilesdemetilacindelamuestrademetstasis.
mores humanos, seala Esteller. Cuando ahora

estudiemoselADNdelametstasisdeunpaciente
contumordeorigendesconocido,lafotografadesu
epigenomaqueobtenemosnosdirquepertenecea
lafamiliadelcncerdepncreas,depulmn,deco
lon, de mama, etc. Es decir, damos un diagnstico
delorigendeesetumor.
Losresultadosdeltrabajo,publicadosenThe Lancet
Oncology,indicanqueelclasificadordetumoresba
sado en perfiles de metilacin del ADN tiene una
especificidaddel99.6%yunasensibilidaddel97.7%
en la validacin de los 7.691 tumores. Adems, el
anlisis de metilacin permiti predecir cul era el
origendelcncerprimarioenun87%delospacien
tes con cncer de origen desconocido. Y lo que es
ms relevante, los pacientes cuyo tumor primario
fue diagnosticado a partir de la prueba EPICUP y
recibierontratamientoespecficoasutumorprima
rio, mostraron una mayor supervivencia que aque
llosquerecibieronuntratamientoempriconobasa
doenlascaractersticasdeltumorprimario.
Los investigadores concluyen el trabajo indicando

que el desarrollo de la prueba EPICUP puede mejo
rar significativamente el diagnstico del cncer de
origendesconocidoyguiarhaciaterapiasmspreci
sasasociadasamejoresresultados.Adems,adife
rencia de otros resultados de investigacin, su apli
cabilidad est cerca. Una cosa muy importante a
tenerencuentaesqueestenoesundescubrimiento
a desarrollar en los prximos aos, sino que hemos
conseguido que la prueba pueda aplicarse desde
hoy, gracias a la colaboracin con los Laboratorios
Ferrer,destacaEsteller.
Referencia: Moran S, et al. Epigenetic profiling to
classify cancer of unknown primary: a multicentre,
retrospective analysis. The Lancet Oncology. 2016.
Doi:10.1016/S14702045(16)302972
Fuente:El primer test epigentico para identificar los
tumores
de
origen
desconocido. http://
www.idibell.cat/modul/noticias/es/919/elprimer
testepigeneticoparaidentificarlostumoresde
origendesconocido
Elcncernecesitadeunconjuntodecondiciones
concretasparadesarrollarse
Por qu algunos tipos de cncer son ms comu
nesqueotros?Quproporcindelriesgoadesa
rrollarcncersedebeafactorespropiosdelorga
nismo y que proporcin a factores externos? Un
estudio,recientementepublicadoenCellhaanaliza
do las diferentes variables que influyen en el desa
rrollodeuntumoryencontradoquelaincidenciade
untumorestdeterminadaporlacapacidadgenera
tiva de las clulas madre de un tejido concreto a lo
largodelavida.
Enprimerlugar,losinvestigadoresutilizaronunmo
delo en ratn basado en la mutagnesis especfica
de las clulas que expresan el marcador Prom1+,
para hacer seguimiento de diferentes linajes celula
resdelorganismo.Elobjetivoeradeterminarlasus
ceptibilidad a la formacin de tumores en los rga

nos, en las poblaciones derivadas de clulas madre
con capacidad generativa elevada y poblaciones en
lasquelasclulasmadresemantienenenunestado
quiescentedereposo.
Elequipoencontrquelatransformacindelasc
lulas madre en clulas tumorales est determinada
parcialmenteporlasusceptibilidadaincorporarmu
tacionesiniciadorasdelcncer.Noobstante,latasa
conlaqueseproducenestasmutacionesinicialesno
es suficiente para explicar por qu los tumores en
unos rganos son ms frecuentes que en otros. Es
decir,laaparicindeerroresenelmaterialheredita
rio no es suficiente como para causar cncer. Los
investigadores encontraron que el riesgo de un r
Elestudioplanteaquelosrganosquetienenclulasmuyactivas,comoporejemploelestmago,presentaunmayorriesgoaqueseformeuntumor.
Imagen:MarkEllismanandTomDeerinck,NationalCenterforMicroscopyandImagingResearch.
AgentescarcingenoscomoelhumodeltabaoaumentanelnmerodeerroresenelADNysuponenotrofactorderiesgoparaeldesarrollodecncer.
Imagen:Smokinghand,deTelaChhe(CCBY2.0,https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/es/).
ganoadesarrollaruncncerestasociadoalacapa
cidad regenerativa de las clulas madre mutadas en
esergano.
Lasclulasmadrepuedenadquirirmutacionesalazar
cuandocopiansuADNduranteladivisincelular.En
elcasodelasclulasmadreenestadodequiescencia,
laadquisicindemutacionescausantesdecncerno
desencadena el inicio de un cncer. Sin embargo,
cuando las clulas madre que adquieren mutaciones
patognicastienenunacapacidadproliferativaeleva
daysemantienenenconstantedivisin,lasmutacio
nes pueden ser transmitidas a las clulas hijas y las
condiciones son propicias para el desarrollo de cn
cer. Por esta razn, aquellos rganos que presentan
clulasmadremuyactivas,comoporejemploelest
mago, el riesgo a que se forme un tumor es mayor
queenaquellosrganosdondelasclulasmadrees
tnenreposo.
Algunosagentescarcingenoscomoelhumodelta
bacoaumentanelnmerodeerroresenelADN.Los
Aquellosrganosquepresentan
clulasmadremuyactivas,comopor
ejemploelestmago,elriesgoaque
seformeuntumoresmayorqueen
aquellosrganosdondelasclulas
madreestnenreposo.
investigadoresevaluarontambinelefectodefacto
resextrnsecossobreeldesarrollotumoral,enunmo
delo de cncer de hgado. En este caso, observaron
quelaintroduccindemutacionesengenesdelcn
cer en las clulas hepticas adultas era insuficiente
para inducir tumores y que nicamente cuando las
mutaciones activaban la capacidad proliferativa de
lasclulasmadrestasadquiranlacompetenciapara
transformarseenclulastumorales.
Ahorapodemosdecirquelomsprobableesqueel
cncercomienceenlasclulasmadreperonosetra
ta slo de mala suerte, seala Richard Gilbertson,
investigadorenlaUniversidaddeCambridgeydirec
tordeltrabajo.Eldesarrollodelcncerinvolucrauna
tormenta perfecta integrada por las clulas madre
que contienen errores en el ADN que se replian en
respuestaaldao.
Porltimo,dadoquelacapacidadproliferativadelos
rganosvaraalolargodelavida,eltrabajopropor
cionaunaexplicacinaporquelriesgoadesarrollar
ciertoscncerescambiaconlaedad.Porejemplo,en
ratones,lasclulasmadrehepticasmuestranmayor
actividadenlasedadestempranas,mientrasqueper
manecenquiescentesenadultos.Lasmutacionesen
genesrelacionadosconelcncerenlasclulasadul
tas no tienen efecto enlosratones adultos. Noobs
tante, en el caso de los ratones jvenes, con clulas
madreconmayortasadeproliferacin,losdaosen
el ADN derivan en un tipo de cncer similar al que

desarrollanlosniosenlaespeciehumana.
Aunque las clulas madre pueden fallar por azar,
nuestra investigacin muestra que cosas en nuestro
ambientepuedenllevaramserroresoqueeldao
enlosrganos,queprovocaqueestasclulasmadre
sedividan,aumentalasprobabilidadesdequeseini
cie una tormenta perfecta, indica Gilbertson.
Esperamos que descubrir ms sobre el modo en el
queelcncersedesarrollanosayudaranosotrosy
otroscientficosdetodoelmundoadesarrollarnue
vasformasdeprevenirytratarelcncer.
Referencia:ZhuL,etal.MultiorganMappingofCan
cer Risk. Cell. 2016 Aug 25;166(5):11321146.e7. doi:
10.1016/j.cell.2016.07.045.
Fuente:New research reveals cancers need a perfect
storm of conditions to develop. http://
www.cancerresearchuk.org/aboutus/cancernews/
pressrelease/20160825newresearchreveals
cancersneedaperfectstormofconditionsto
develop
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Los autores del trabajo proponen un modelo en el

queelriesgoadesarrollar cncerenunrganocon
cretodependedelacapacidadproliferativa intrnse
cadelasclulasmadreresidenteseneltejido,lapre
senciadedaosquellevenalaumentodelasclulas
afectadas, y la susceptibilidad de la poblacin a ser
transformadaporlasmutacionesadquiridas.Eneste
escenario, la expresin de reguladores inmunes en
las clulas inmunitarias podra permitir que las clu
las transformadas escaparan a los sistemas de vigi
lanciadelsistemainmunitario.
CambiosenlosnivelesdealgunosmicroARNsen
lostrastornosdelespectroautista
Los niveles de algunos microARNs estn alterados
en ciertas regiones cerebrales de los pacientes con
trastornodelespectroautista(TEA),acabadereve
larunestudiodirigidoporlaUniversidaddeCalifor
nia Los ngeles (UCLA) y publicado en NatureNeu
roscience. El descubrimiento apunta a la posibilidad
futura(amuylargoplazo)deutilizarstaspequeas
molculas de ARN como diana teraputica para el
tratamientodelautismoydesrdenesrelacionados.
Los trastornos del espectro autista engloban una
serie de desrdenes relacionados con las funciones
sociales, el desarrollo del lenguaje y la capacidad
paraprocesaryresponderaciertosestmulos.Ani
velgentico,lostrastornosdelespectroautistama
nifiestanunagranheterogeneidadgentica,entan
to diferentes causas genticas pueden dar lugar de
formaindependientealaenfermedad.
Enlosltimosaos,losanlisisgenmicoshandeli
mitadoregionescromosmicasasociadasalriesgoa
desarrollar autismo. En paralelo, en unos pocos ca
sos concretos, la secuenciacin de exomas y geno
mascompletosdepacienteshapermitidoidentificar
mutacionesqueconfierenunelevadoriesgoalaen
fermedad.Sinembargo,todavanosehabaevalua
doenprofundidadelpapeldelosmicroARNS,mol
culaspequeasdeARNcapacesderegularlaexpre
sin de los ARNs mensajeros, que han demostrado
tenerunpapelclaveendiferentesprocesosbiolgi
cos.
Eneltrabajo,losinvestigadoresanalizaronlaexpre
sin de microARNs en 242 muestras de cerebros
postmortemobtenidasde55personasconTEAyla
compararonrespectoalasobtenidasdemuestrasde
42personassineltrastorno.Deestemodo,detecta
MicroARNsyautismo:unrecienteestudiorevelaquelosnivelesdealgunosmicroARNsestnalteradosenciertasregionescerebralesdelospacientescontras
tornosdelespectroautista.Imagen:DarrylLeja,NationalHumanGenomeResearchInstitute,NIH(www.genome.gov).
ronunafirmadeexpresindiferencialdemicroARNs
compartida por la mayor parte de las muestras co
rrespondientes a la regin cerebral del crtex en las
personas con TEA. Adems, al agrupar los micro
ARNssegnsiactandeformaconjuntaenlasclu
las,detectaronquelafirmamolecularincluadosm
dulosdemicroARNspresentesanivelesincrementa
dosyunmduloformadopormicroARNsexpresados
anivelesinferioresalonormal.
CadamicroARNpuederegularlaexpresindemlti
ples ARNs mensajeros, y por tanto la produccin de
diferentesproductosproteicos.As,elsiguientepaso
de los investigadores fue estudiar qu genes eran
regulados por los microARNs con expresin diferen
cialenTEA.Entrelosgenesdiana,elequipoobserv
un enriquecimiento de genes relacionados con el
riesgoalTEAyenmenormedidaaotrosdesrdenes
comoelAlzheimerolaesquizofrenia.
Porltimo,losinvestigadoresestudiaronelefectode
loscambiosdeexpresindelosmicroARNsmssig
nificativos en cultivo celular, en clulas nerviosas, y
confirmaronquelaalteracindesusnivelesafectaa
laexpresindegenesrelacionadosconelautismo.
Estos resultados aaden una nueva capa a nuestro
conocimiento sobre los cambios moleculares que
ocurrenenelcerebrodelospacientescontrastornos
del espectro autista, y nos dan una buena pauta de
trabajo para investigaciones ms detalladas de la
contribucindelosmicroARNsaestosdesrdenes,
manifiesta Daniel Geschwind, profesor de Gentica
HumanaenUCLAydirectordeltrabajo.
Elequipodeinvestigadoresplaneacontinuarelestu
diodelosmicroARNsasociadosalautismoycaracte
rizarmejorlosefectosquesualteracintienesobre
laactividadgnica,eldesarrollocerebralyotrosras
gosrelacionadosconelautismo.
LosanlisisdeexpresindemicroARNsysucorrela
cin con genes relacionados con el autismo propor
cionanevidenciasdeunpapelfuncionalparalaalte
racin de los niveles de microARNs en el desarrollo
del autismo. Aunque los investigadores no abordan
cules son las causas ltimas de esta alteracin, s
indicanquepodraintervenirtantocomomecanismo
compensatorio como mecanismo contribuyente a la
patologa.
LosmicroARNsregulanlaexpresindemltiplesARNsmensajeroseintervie
nenenmltiplesprocesoscelulares.Imagen:NIHNationalGallery.National
InstitutesofHealth.
Losresultadosdeltrabajoplanteanquelosgenesde
riesgo para los TEA son sensibles a los cambios de
dosisyportantoalaalteracindelosnivelesdelos
microARNs que regulan su expresin. Esta informa
cinpodraseraprovechadaalargoplazoparadise
ar terapias dirigidas contra los micro
ARNs,destinadasarecuperarlaexpresinnormalde
los genes afectados. Sera interesante probar si la
manipulacin de los niveles de estos microARNs en
modelosanimalesdeautismopuederevertirlossig
nos relacionados con el autismo, seala Emily Wu,
investigadorapostdoctoralenelequipo.
Laposibilidaddeunaterapiaparaelautismodisea
da para recuperar la expresin gnica regulada por
losnivelesalteradosdemicroARNsesttodavamuy
lejoseneltiempo.Enestesentido,losexperimentos
conmodelosanimalessernlaclaveparaproporcio
narevidenciasafavoroencontradeconsiderarestas
terapiasanivelclnico.
Referencia:Wu YE, et al. Genomewide, integrative
analysis implicates microRNA dysregulation in autism
spectrum disorder. Nat Neurosci. 2016 Aug 29. doi:
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Fuente:UCLA study links autism to changes in micro
RNAs. http://newsroom.ucla.edu/releases/uclastudy
linksautismtochangesinmicrornas
ValorclnicodelanlisisdelADNmaternodurante
laspruebasprenatalesnoinvasivas
Laspruebasprenatalesnoinvasivasseutilizanprincipalmenteparadetectarlapresenciadeanomalascromosmicasenelfeto.Imagen:DaniLurie(CC
BY2.0).
Unestudio,recientementepublicadoenGeneticsin
Medicine, sugiere que analizar el genoma materno
durante las pruebas prenatales no invasivas podra
tenerrelevanciaclnicaparaelembarazoolamadre.
Las pruebas prenatales no invasivas estn basadas
enelanlisisdelADNdeorigenfetalpresenteenel
torrentesanguneodelamadre.Aunqueelobjetivo
principaldeestaspruebaseselanlisisdelADNfetal
(principalmente la deteccin de posibles aneu
plodas, o alteraciones en el nmero de cromoso
masenelfeto),lamayorpartedelADNextradode
lamuestradesangreprocededelamadre.
ElADNmaternoderivadeclulasnormales,peroen
algunos casos puede reflejar tambin la presencia
declulastumorales,inclusoantesdequeexistaun
diagnsticoparalamisma.Adems,enestecaso,el
ADNmaternoprocedentedeunprocesocanceroso,
puedepotencialmenteinterferirconlosresultadosy
noreflejarlacomposicinrealdelADNfetal.
El ADN materno original y el ADN tumoral pueden
ser diferenciados en base a los perfiles de variacin
en el nmero de copias de algunos fragmentos de
ADNdelgenoma.LasCNVs,comoseconocenaes
tosfragmentosdetamaovariable,constituyenuna
de las formas de variacin gentica ms comunes.
Lamayoradeellasseconsiderabenigna.Sinembar
go, en algunos casos, pueden tener relevancia clni
ca.
rrentes, no relacionadas previamente a ninguna en

fermedad.
Los investigadores describen en el artculo cinco ca
sosconcretosenlosqueladeteccindeciertasCNVs
enelADNmaternoresultrelevante,paralamadre,
para el feto o ambos. Los casos son representativos
delosdostiposdehallazgosinesperadosquepueden
obtenersedeesteanlisis:ladeteccindealteracio
nes en el genoma materno sobre las que se puede
actuar directamente y las alteraciones cromosmi
casmaternasquepuedendarlugaraproblemasenel
fetocuandostelashereda.
Dentrodelasprimeras,porejemplo,losautoresdes
cribenladeteccindeunadelecinenelgenRUNX1
enelgenomamaterno.Estamutacinestrelaciona
daconundesordencongnitoqueafectaalafuncin
y nmero de las plaquetas y aunque no siempre es
diagnosticada debido a su bajo impacto sobre los
adultos, puede tener relevancia en el momento del
parto. En el segundo caso, los investigadores inclu
yen aquellasalteraciones cromosmicas que, si bien
pueden no llevar a una manifestacin patolgica en
la madre, pueden tener relevancia para el feto. Este
es el caso de un mosaicismo para una delecin del
cromosoma 13, una traslocacin no balanceada, y
dosdelecionesenelcromosomaX.
AnalizarelADNmaternodurantelaspruebasprenatalesnoinvasivaspro
porcionaenalgunoscasosinformacinrelevanteparalamadre,elfeto,o
ambos.ImagencortesadeMartaYerca.
Elobjetivoprincipaldelosinvestigadoresdeltrabajo
era evaluar la precisin y el valor clnico del anlisis
deCNVsenelgenomamaternodurantelaspruebas
prenatales destinadas a detectar aneuploidas en el
feto.
Para ello, analizaron muestras de sangre perifrica
demsde9.000mujeresembarazadasy,enparalelo
aldiagnsticoprenatalnoinvasivo,evaluaronlainci
dencia y localizacin de CNVs de baja frecuencia. El
equipo identific tanto CNVs recurrentes, con baja
penetrancia, consideradas como factores de riesgo
paradesrdenesdeldesarrollo,comoCNVsnorecu
Los investigadores reconocen que incluir el anlisis

de CNVs en el genoma materno en las pruebas pre
natales no invasivas plantea muchas preguntas a ni
vel prctico (como por ejemplo qu CNVs analizar),
as como importantes dilemas respecto al asesora
miento gentico (principalmente cmo y de qu in
formar a las mujeres que se someten a las prue
bas). No obstante, concluyen que la identificacin
deCNVsmaternasincrementaelcuidadodelemba
razoypuedeconsiderarsecomounbeneficioinespe
radodelanlisisdeADNlibreenplasma.
Referencia:Brison N, et al. Accuracy and clinical va
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prenatal testing for fetal aneuploidies. Genet Med.
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Atrofiamuscularespinal:basesmoleculares
delasalteracionessinpticasylavulnerabilidad
muscularselectiva
Roco Tejero, Mario LpezManzaneda, Saravanan
Arumugam,LucaTabares
Departamento de Fisiologa Mdica y Biofsica. Facul
taddeMedicina.UniversidaddeSevilla
La atrofia muscular espinal (AME) es una enferme

dad neurodegenerativa, monognica autosmica
recesiva,caracterizadaporprdidademotoneuronas
inferiores,debilidadmuscularyparlisis.Enlaactua
lidadeslaenfermedadgenticaquecausamsmor
talidadinfantilylasegundaenfermedadautosmica
recesiva ms frecuente, tras la fibrosis qustica, con
una incidencia de 1:10.000 nacidos vivos y una fre
cuenciadeportadoresentre1:401:60(Crawfordand
Pardo, 1996).LaAME est causada por la prdidao
mutacin en homocigosis del gen de Supervivencia
deMotoneuronas1(SMN1),genenposicintelom
rica (Lefebvre et al., 1995). En humanos existe un
duplicadodeSMN1deposicincentromrica,elgen
SMN2, cuyo nmero de copias vara entre la pobla
cin.EnausenciadeSMN1,laseveridaddelaenfer
medadcorrelacionademanerainversaconelnme
rodecopiasdeSMN2.
SMN1ySMN2poseenunasecuenciagnicahomlo
ga,conunaidentidaddeun99,9%.Sediferencianen
cinco pares de bases, siendola nicadiferenciafun
cionalmenterelevantelatransicincitosinatimina(C
T) en el exn 7. Esta transicin hace que mientras
queSMN1produceprotenadeSupervivenciadeMo
toneuronas(SMN)completa,SMN2producemayori
tariamenteprotenaSMNtruncada(SMN7),lacual
es inestable y rpidamente degradada. SMN es una
protenade294aminocidos,ubicua,queseencuen
traenelncleoyenelcitosoldelasclulas.Sufun
cinmejorcaracterizadaeslaparticipacinenelen
samblaje de las ribonucleoprotenas nucleares pe
queas(snRNP)yenlamaduracindelARNmenel
espliceosoma.
losnivelesdeexpresindelaprotenassinpticassinaptotagmina2(Syt2)y
laprotenadelavesculasinptica2(SV2)Bestnmuydisminuidosenlos
terminalesnerviososmotoresAME.ImagencortesadeVeronicaLaPadula.
En distintos modelos animales de la enfermedad la

uninneuromuscularpresentaalteracionesestructu
rales y funcionales, estando la liberacin de neuro
transmisor muy disminuida (Kong et al., 2009, Ruiz
etal.,2010,TorresBenitoetal.,2011).Noobstante,
no todos los contingentes de neuronas motoras y
msculosseencuentranafectadosenlamismamedi
da, estando ms afectados los msculos axiales y
proximalesquelosdistales.
Ennuestrotrabajo(Tejeroetal.,2016)hemosinves
tigadoelorigendeldficitdelaliberacindeneuro
transmisorenlosterminalesnerviososmotoresylas
basesmolecularesdelaafectacinselectivadeunos
grupos musculares sobre otros. Para ello, compara
moslaspropiedadesmolecularesyfuncionalesdelos
terminalesnerviososenmsculoscondiferentegra
EstructuradelosgenesSMN1ySMN2,implicadosenlaatrofiamuscularespinal(AME).Ambosgenesseencuentranlocalizadosenelcromosoma5,enunaregin
duplicadaeinvertida.Uncambioenelexn7enelgenSMN2hacequeun85%desustranscritosnoincluyanelexn7ydenlugaraprotenaSMNtruncada,no
funcional.
dodeafectacinenelmodeloderatnSMN7.
Los resultados revelan que los niveles de expresin
de la protenas sinpticas sinaptotagmina2 (Syt2) y
la protena de la vescula sinptica 2 (SV2) B estn
muy disminuidos en los terminales nerviosos moto
resAME,encomparacinconloscontroles,mientras
quelosdeotrasprotenassinpticas,comosintaxina
1B(Stx1B)ysinaptotagmina7(Syt7),noestnaltera
dos.
Tambin hemos hallado que durante el desarrollo
postnatal en los terminales motores se produce un
cambio en la expresin de las isoformas 1 y 2 de si
naptotagmina,deformaqueSyt1seregulaalabaja
y Syt2 al alza. En los terminales deficientes en SMN
delosmsculosmsafectados,ladisminucinenlos
niveles de Syt2 junto con los bajos niveles de Syt1
hacen a la sinapsis altamente vulnerable. Adems,
estosterminalesdeficientespresentanunareduccin
en la densidad de los canales de Ca2+ dependientes
de voltaje tipo P/Q, lo que contribuye tambin a la
disminucinenlaliberacindeneurotransmisor.
Losdatossugierenquelagran
reduccindedosprotenasmuy
relevantesenlasinapsis,
Syt2ySV2B,dalugaraldficit
funcionalyquelaregulacin
fisiolgicadeSyt1desempeaunpa
pelimportanteenlavulnerabilidad
muscularselectivaenAME.
Enconsonanciaconlosanterioresresultados,elan
lisis funcional de la neurotransmisin en las sinapsis
neuromusculares ms afectadas revel una gran re
duccinenlaliberacinevocada,unaalteracindela
plasticidadacortoplazo,unareduccinenlaproba
bilidaddeliberacinvesicularylaincapacidaddelos
terminalesparamodularnormalmenteelnmerode
sitiosdeliberacinactivos.
Enresumen,estosdatossugierenquelagranreduc
cindedosprotenasmuyrelevantesenlasinapsis,
Syt2ySV2B,dalugaraldficitfuncionalyquelare
gulacinfisiolgicadeSyt1desempeaunpapelim
portante en la vulnerabilidad muscular selectiva en
AME.
Referencia:Tejero R, et al. Synaptotagmin2,and1,
linkedtoneurotransmissionimpairmentandvulnerabi
lityinSpinalMuscularAtrophy.HumMolGenet.2016
Aug29.Doi:10.1093/hmg/ddw297
Bibliografa:
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1995Jan13;80(1):15565.Doi:10.1016/00928674(95)
904603
RuizR,etal.AlteredintracellularCa2+homeostasisin
nerveterminalsofseverespinalmuscularatrophymi
ce.JNeurosci.2010Jan20;30(3):84957.doi:10.1523/
JNEUROSCI.449609.2010.
TorresBenito L, et al. SMNrequirementforsynaptic
vesicle,activezoneandmicrotubulepostnatalorgani
zation in motor nerve terminals. PLoS One. 2011;6
(10):e26164.doi:10.1371/journal.pone.0026164.
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Crawford TO, Pardo CA. The neurobiology of

childhood spinal muscular atrophy. Neurobiol Dis.
1996Apr;3(2):97110.Doi:10.1006/nbdi.1996.0010
Kong L, et al. Impaired synaptic vesicle release and

immaturity of neuromuscular junctions in spinal mus
cularatrophymice.JNeurosci.2009Jan21;29(3):842
51.doi:10.1523/JNEUROSCI.443408.2009.
Unestudiodeasociacinalolargodelgenoma
identificaunavariantedelgenFUT2quereducela
susceptibilidadapadecerdiarreaennios
MarionaBustamante
ISGlobal,CenterforResearchinEnvironmentalEpide
miology(CREAL),Barcelona,Spain.
Centre for Genomic Regulation (CRG), The Barcelona
InstituteofScienceandTechnology,Barcelona,Spain.
PompeuFabraUniversity(UPF),Barcelona,Spain.
CIBEREpidemiologaySaludPblica(CIBERESP),Bar
celona,Spain.
Un estudio internacional, liderado por el Dr. Jordi

Sunyer,jefedelProgramadeSaludInfantilenISGlo
bal (www.isglobal.org), identifica una variante del
genFUT2queseasociaaunmenorriesgodepade
cerdiarrea.Losresultados,obtenidosapartirdeun
metaanlisisdeasociacinentrevariantesgenticas
ubicadasalolargodelgenomaylaenfermedaddia
rreicaenniosdepasesdesarrollados,fueronpubli
cadosenlarevistaHumanMolecularGenetics.
Lasenfermedadesdiarreicas,apesardeserpreveni
blesytratables,sonlasegundacausademuerteen
nios menores de cinco aos, provocando unas
760,000 muertes cada ao. Mientras que en pases
en desarrollo la diarrea es causada por diferentes
tipos de patgenos (virus, bacterias y parsitos), en
pasesdesarrolladoslagranmayoradeloscasosse
deben a infecciones virales (en particular Rotavirus,
NorovirusyAdenovirus).
Hay cada vez ms evidencia de que los factores ge
nticosdelhuspedexplican,almenosenparte,las
diferenciasindividualesenlasusceptibilidadylares
puesta a infecciones. La heredabilidad de padecer
diarreicadurantelaprimerainfanciasehaestimado
en>50%.Estudiosdeniosadoptadoshanmostrado
queelriesgodemuerteprematuraporinfeccindel
Enlospasesdesarrollados,ladiarreaescausadaensumayoraporinfeccionesvirales,enparticularRotavirus,NorovirusyAdenovirus.Enlaimagen,estructura
caractersticadelosadenovirus.Imagen:Moleculeoftheday.PDB101.http://dx.doi.org/10.2210/rcsb_pdb/mom_2010_12.
padre biolgico, pero no del padre adoptivo, incre

menta el riesgo relativo de muerte por infeccin en
el nio adoptado en >5 veces, un riesgo superior al
riesgorelativoobservadoencnceroenenfermeda
desvasculares.
Los objetivos de este estudio fueron identificar va
riantesgenticasqueconfierensusceptibilidadaen
fermedades diarreicas en nios menores a 23 aos
depasesdesarrollados,yelucidarlosposiblesmeca
nismos biolgicos. Para ello, los autores realizaron
unmetaanlisisdegenomacompleto(GWAS),enel
marco de un gran consorcio de cohortes de naci
mientoconmsde5,000nios(EAGLE,deEarlyGe
Epidemiology,
netics
and
Lifecourse
www.wikigenes.org/e/art/e/348.html).
Despusdecorregirporeltesteomltiple,seidenti
fic y replic una asociacin significativa con una
variantedelcromosoma19(rs8111874).Elpatrnde
desequilibrio de ligamiento de esta variante cubra
unareginconvariosgenesincluidoelgenFUT2,del
cualse conoceunamutacinsinsentido(nonsense)
(rs601338, W154X). El anlisis de asociacin de la
variante rs8111874 condicionado a la variante
rs601338,sugirilaexistenciadeunasolasealsien
doseguramentelamutacinsinsentido(rs601338)la
varianteresponsabledelefecto,esdecir,lavariante
causal.
Los nios con el alelo que resulta en una protena
FUT2 truncada, tenan un menor riesgo de padecer
diarrea.LaprotenaFUT2participaenlaproduccin
de los antgenos sanguneos y tisulares. Los nios
con la protena incompleta no pueden producir de
terminadosantgenosquesonusadosporviruscomo
elRotavirusyelNorovirusparaentrarenelorganis
mo.EstepolimorfismogenticoenelgenFUT2yase
haba asociado previamente con un menor riesgo a
infeccionesporRotavirusyNorovirus, peroenestu
dios hospitalarios y no en estudios poblacionales.
Ademssesabequeestavarianteconfiereunmayor
riesgo a infecciones por Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitides o Streptococcus pneumoniae,
entreotras.Tambinsehaasociadoamayorriesgo
deenfermedadesautoinmunescomolaenfermedad
inflamatoriaintestinal.
Otros de los mecanismos moleculares identificados

fueronlaregulacindeltransportedeionesyelcon
troldelapresinsangunea.Losgenesconlasignifi
cacin estadstica menor tendan a expresarse en el
tractointestinalyenelsistemainmunitario,comose
esperaba. Pero adems se observ que algunos de
ellosformabanpartedelsistemaneurosecretor.
ElestudioconfirmalaimplicacindelgenFUT2enla
susceptibilidadalaenfermedaddiarreicaenniosde
pases desarrollados. Los autores concluyen que se
necesitarnestudiosconmuestrasanmsgrandes
ycondiagnsticosmsprecisosparaidentificarotras
variantes genticas de la susceptibilidad a la enfer
medaddiarreica.
Referencia:
BustamanteM,etal.Agenomewideassociationme
taanalysis of diarrhoeal disease in young children
identifiesFUT2 locus andprovides plausiblebiological
pathways.HumMolGenet.2016Aug23.
Fuente:Un estudio identifica una variante de un gen
que reduce la susceptibilidad a padecer diarrea en ni
os.
www.isglobal.org/es/web/guest/new//
asset_publisher/JZ9fGljXnWpI/content/unestudio
identificaunavariantedeungenquereducela
susceptibilidadapadecerdiarreaenninos
Importanciadelavalidacindelaslneascelulares
utilizadaseninvestigacin
Unrecienteestudio,dirigidoporinvestigadoresdela
UniversidaddeUppsala,SueciaypublicadoenScien
ceTranslationalMedicine,acabaderevelarimportan
tesdiferenciasgenticasentreunalneacelularutili
zadaenlainvestigacinencnceryeltumororiginal
delquederiva.Losresultadosremarcanlaimportan
cia de la validacin de las lneas celulares utilizadas
en investigacin, para poder asegurar la utilizacin
delainformacinobtenidaconfinestraslacionales.
Las lneas celulares constituyen una de las principa
lesherramientasenlainvestigacinmdicaybiol
gica.Comparadasconlosmodelosanimalesmultice
lulares,lautilizacindecultivocelularsuponeunsis
tema ms sencillo para estudiar procesos bioqumi
cos o moleculares, lo que ha permitido mejorar el

conocimientodenumerosasenfermedades,analizar
la respuesta a frmacos o determinar el efecto de
mutacionesconcretasenelgenoma.
En el campo de la oncologa, la investigacin con
lneascelulares,coloniascelularesderivadaslasclu
lastumoralesdepacientes,hacontribuidoacaracte
rizaralgunosdelosrasgostpicosdelcncer,asco
moadesarrollaralgunosdelosfrmacosusadosen
laactualidad.Laslneascelularestumoralessegene
ranapartirdeclulasaisladastrasrealizarunabiop
siaaunpaciente.staclulassecrecenencultivoy
se preparan para poder ser mantenidas de forma
indefinidaenlaboratorio.
Laslneascelularesconstituyenunadelasprincipalesherramientasenlainvestigacinmdicaybiolgica.Enlaimagen,semuestraunatincindeclulasHeLa.
Imagen:TomDeerinck.NationalInstituteofHealth.CCBYNC2.0(https://creativecommons.org/licenses/bync/2.0/).
nida por el equipo de Westermark, la lnea U87MG

del ATCC es diferente genticamente a las clulas
originalesdeltumor.Ademsobservaronquelalnea
disponibleenelATCCsecorrespondeprobablemen
teenidentidadaunalneacelulardeglioblastomade
origendesconocido.
LacomparacinmostrquelalneacelulardeUpp
sala era genticamente idntica al tumor original
mientrasquelalneacelularU87MGdelATCCtiene
un origen diferente, desconocido, manifiesta Wes
termark. No sabemos en qu momento de los 50
aos de cultivo ocurri el intercambio pero hemos
sidocapacesdemostrarquelalneaATCCesproba
blementederivadadeunglioma.
Neuroimagendeunglioma.Imagen:Blondis.
Unadelasgrandescontroversiasdelautilizacinde
lneascelularesdelcncereshastaqupuntosepa
recenaaquellasclulastumoralesdelasquederivan
trasaosdecultivo.Eneltrabajolosinvestigadores
planeanresolverestacuestinycomparanunalnea
celular, U87MG, que ayudaron a desarrollar hace
msde50aos,conlamuestraoriginaldeltumordel
quederiva.
U87MG es una lnea celular ampliamente utilizada
como referente para el estudio de los gliomas
tumores derivados de clulas gliadas que se locali
zanencerebroomdulaespinal.Estalnea,obtenida
ydesarrolladaoriginalmenteporellaboratoriodela
Universidad de Uppsala dirigido por Bengt Wester
mark,estdisponibledeformapblicaenelreposi
torio de la Coleccin Americana de Cultivos Tipo
(ATCC). El equipo de Westermark trabaja habitual
menteconlalneaoriginalyhabadetectadoseales
quecomprometanlaautenticidaddelalneacelular
disponibleenATCC.
El equipo analiz el perfil genmico y de expresin
delalneacelularoriginaldelaUniversidaddeUpp
salayladelalneacelulardegliomaU87MGdelre
positorio ATCC y los compar con aquellos obteni
dos del tumor original (cuya muestra se obtuvo a
partir de muestras microscpicas). De este modo
detectaronqueadiferenciadelalneacelularmante
Losresultadosdeltrabajoplanteansisepuedecon
fiar tambin en otras lneas celulares utilizadas en
investigacineindicanquelacorrectaidentificacin
de una lnea celular requiere tambin que el perfil
genticosecorrespondaaldeltejidodeorigen.Este
paso ser esencial para poder afirmar firmemente
quelosresultadosdeunestudioconunalneacelular
determinadarepresentanloquesucedeeneltumor
original.
Referencia:Allen M, et al. Originofthe U87MG glio
macellline:Goodnewsandbadnews.SciTransMed.
2016.Doi:10.1126/scitranslmed.aaf6853
Fuente:ForensicDNAanalysisquestionsoriginofcul
tured cells. http://www.uu.se/en/research/news/
article/?
id=7060&area=2,4,10,16,24&typ=artikel&lang=en
Nuevasregionescromosmicasasociadasala
presinarterialylahipertensin
Losfactoresgenticosepxlicanaproximadamenteentreun40yun50%delavariacinenlapresinarterialqueseobservaalcompararlasdiferentesperso
nas.Imagen:MedigenePressS.L.
Unestudio internacional en el que se han analizado

ms de 300.000 genomas humanos ha identificado
30nuevasregionescromosmicasasociadasalapre
sinarterialylahipertensin.
La presin arterial elevada constituye uno de los
principales factores de riesgo para el desarrollo
deenfermedadescardiovasculares.Lapresinarte
rial est considerada como un rasgo complejo en el
que intervienen tanto factores genticos como am
bientales. Respecto a los primeros, se ha estimado
quelosfactoresgenticosexplicanaproximadamen
teentreun40yun50%delavariacinenlapresin
arterial que se observa al comparar las diferentes
personas.Sinembargo,hastaelmomento,losestu
diosgenticosnicamentehanpodidoidentificarun
2%.Adems,lamayorpartedelasvariantesgnicas
encontradasselocalizanenregionesdelgenomano
codificantes,loquedificultaestimarqugenesyru
tasbiolgicasconcretosintervienenenlaregulacin
delapresinarterial.
Conelobjetivodesolventarestaslimitaciones,dife
rentes laboratorios internacionales han unido sus
fuerzasyllevadoacaboelmayoranlisisgenmico
hasta la fecha destinado a identificar qu regiones
codificantes del genoma aquellas que codifican
paraprotenasinfluyenenlapresinarterial.
Losinvestigadoresestudiaron242.296variantesge
nticascomunesydebajafrecuenciaenuntotalde
342.415personasqueincluatantopacientesdedia
betes y enfermedad coronaria como individuos sa
nos.Trasllevaracaboelanlisisdelosdatosyrepli
cacindelosresultadospositivosobtenidos,elequi
poidentific30nuevasregionesgnicasasociadasa
lahipertensin.
Enparaleloaltrabajoprincipal,otroartculo,dirigido
tambin por Patricia Munroe, junto con Christopher
NewtoenCheh,delaUniversidaddeHarvardidenti
fica 17 regiones genmicas relacionadas con la pre
sin sangunea y su regulacin en mltiples tejidos
diferentesdelrin,principalreguladordelapresin
sangunea.
Los resultados de ambos trabajos abren nuevas
aproximaciones a los investigadores, para caracteri
zarlosprocesosbiolgicosqueinfluyeneintervienen
en la regulacin de la presin sangunea en diferen
testejidosydisearterapiasdirigidasasucontrol.
Referencias:
Elestudiohaaumentadoelnmeroconocidodegenesimplicadosenel
controldelapresinarterial.
Lamayorpartedelasregionesgnicasidentificadas
reflejaban la accin de variantes comunes con pe
queo efecto sobre el rasgo. Adems, dado el gran
tamaodelamuestra,tambinsepudierondetectar
asociaciones con variantes poco frecuentes en los
genesRBM47,COL21A1yRRAS,cuyoefectosobrela
hipertensineramayorqueeldelasvariantescomu
nes. Igualmente, se detectaron mltiples variantes
de poca frecuencia en el gen A2ML1 y una variante
quedabalugaraunainterrupcindelaprotenaenel
genENPEP.
Los estudios genticos a gran escala continan ex
pandiendo el nmero de genes que podran contri
buiraldesarrollodelaenfermedadcardiaca,ofacto
resderiesgocomolaelevadapresinarterial,indica
JeremyPearson,directormdicoasociadoenlaFun
dacin Britnica del Corazn. Pero hasta ahora la
mayoradelosgenesdescubiertosenestosestudios
tienen individualmente pequeos efectos sobre el
riesgo, aunque todava pueden proporcionar claves
para nuevas dianas de frmacos. Pearson aade
que el estudio ha aumentado el nmero de genes
implicado en el control de la presin arterial a casi
100(los30nuevosmslos67yaidentificados),yen
el proceso se han encontrado tres genes que tienen
mayor efecto sobre la presin arterial de lo que se
habadescubiertoantes.
Surendran P, et al. Transancestry metaanalyses

identify rare and common variants associated with
blood pressure and hypertension. Nat Genet. 2016
Sep12.doi:10.1038/ng.3654.
EhretGB,etal.Thegeneticsofbloodpressureregula
tion and its target organs from association studies in
342,415 individuals. Nat Genet. 2016 Sep 12. doi:
10.1038/ng.3667.
Fuente:Major global study reveals new hypertension
and blood pressure genes. https://www.cam.ac.uk/
research/news/majorglobalstudyrevealsnew
hypertensionandbloodpressuregenes
MutacionesenelgenGPT2danlugaraunnuevo
sndromeneurolgico
Mutaciones que afectan a la funcin del gen GPT2
dan lugar a un sndrome neurolgico que cursa con
discapacidadintelectual,tamaocerebralreducidoy
sntomasqueafectanalsistemamotor,concluyeun
estudiodelaUniversidadBrown,recientementepu
blicado en Proceedings of the National Academy of
Sciences.
Elartculoesfrutodeltrabajodeinvestigacinlleva
do a cabo por el equipo de Eric M. Morrow durante
los ltimos cinco aos y ejemplifica el proceso de
bsqueda y confirmacin de las causas moleculares
deunaenfermedadhereditariapocofrecuente.
Los investigadores partan de dos grandes familias
enlasquehabaungrannmerodeniosafectados
pordiferentescondicionesdelneurodesarrolloalgu
nasdeellasprogresivas.Entotal,14nios.Adems,
ambas familias mostraban un amplio grado de con
sanguinidad.
Mediante desequilibrio de ligamiento, el equipo
identificlaregincromosmicadondeseencontra
banloselementosgenticosresponsablesdelacon
dicin, en el brazo largo del cromosoma 16. Poste
riormente,lasecuenciacindeexomascompletosen
variosdelosafectadosrevellapresenciademuta
ciones que producen cambios en la protena resul
tante,enhomocigosisestoes,enambascopiasen
elgenGPT2.
El equipo descart la presencia de mutaciones fun
cionales en otros genes yconfirm que los cambios
identificados estaban presentes nicamente en los
niosafectadosynoenlossanos,ysetransmitana
travsdelasgeneracionestalycomoseesperabade
untrastornoautosmicorecesivo.
Setratadeunclaronuevodesordenneurogentico
ocasionado por mutaciones en GPT2, seala Eric
Morrow.Ademsdelarelevanciaqueestotienepa
raeldiagnsticodedesrdenesdeldesarrollo,ypara
eldesarrollodepotencialesterapias,constituyeuna
ventanahaciacmosedesarrollayfuncionaelcere
bro.
Los investigadores llevaron a cabo estudios funcio
nalesqueconfirmaronquelasmutacionesidentifica
dasenlospacientesllevanalaprdidadelafuncin
delaprotenacodificadaporGPT2.Adems,analiza
ron el patrn de expresin normal del gen, encon
trando que tanto en ratones como en humanos,
Mediantedesequilibriodeligamientoysecuenciacindeexomas,losinvestigadorsidentificaroncambiosenelgenGPT2comoresponsablesdeunsndromeneurolgi
co.Imagen:MedigenePressS.L.
LosresultadosdeltrabajosealanqueGPT2intervieneenlacorrectafuncinmitocondrial.Ilustracin:MartaYerca.
GPT2 se expresa desde el desarrollo hasta la edad

adulta,yquelosmayoresnivelesseproducenpoco
despusdelnacimiento.
Por ltimo, los investigadores desarrollaron un mo
deloenratn,basadoenlainactivacindeGpt2.Los
ratonesenlosquelafuncindelgenestabacompro
metidamostrabanrasgossimilaresalosobservados
en los pacientes humanos, como la reduccin del
tamaocerebraltraselnacimiento.Adems,elan
lisismetablicodelosmismosreveldefectosmeta
blicoseneltejidonerviosorelacionadosconlabio
sntesisproteicayalteracindelosnivelesdeciertos
aminocidos,elciclodelcidoctricoyelmetabolis
modelglutatin.
Aunque el gen GPT2 se encuentra localizado y se
expresaenelncleo,suproductoproteicoselocaliza
y funciona en las mitocondrias, los orgnulos de la
clula encargados de producir energa. La protena
GPT2catalizalaadicindeungrupoaminodesdeel
glutamato al piruvato, dando lugar a alanina y alfa
cetoglutarato.
Los investigadores indican que los datos apoyan un
papel de Gpt2 en la funcin mitocondrial, as como

endiversasrutas metablicasque incluyen elmeta
bolismo de los aminocidos y rutas implicadas en
mecanismosneuroprotectores. Lapresenciade mu
tacionesenelgendejaalcerebroendesarrollosinla
capacidadparacrecerdeformaadecuadayllevana
dficits en los niveles de algunos metabolitos que
podran ayudar a prevenir la degeneracin.
Encontrarunaenzimarelacionadaconelmetabolis
modelglutamatoqueestasociadaaunaenferme
dadcerebralesunaoportunidadparaentendercmo
funcionaoesmoduladoelneurotransmisor,conclu
yeMorrow.
Referencia:Ouyang Q, et al. Mutationsinmitochon
drial enzyme GPT2 cause metabolic dysfunction and
neurologicaldiseasewithdevelopmentalandprogres
sivefeatures. Proc Natl Acad Sci U SA. 2016 Sep 6.
Doi:10.1073/pnas.1609221113
Fuente:From DNA to disease, study describes rare,
new brain disorder. https://news.brown.edu/
articles/2016/09/gpt2
DANAGENE CIRCULATING SYSTEM
Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos
DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un mtodo rpido, seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de
elevada calidad, pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de suero/plasma desde 1 ml hasta 3 ml
utilizando para ello un mtodo que utiliza 2 columnas.
EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test diseado para amplificar una regin de secuencia conservada de un gen repetido ms de cien veces en el genoma humano .Se presenta en un formato de tubos individuales listos para usar que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo.
Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma
Muestra
Ct
Copias
ensayo
Copias / l
22.34
6.8E+04
1.4E+04
21.18
1.4E+05
2.8E+04
20.67
2.0E+05
4.0E+04
22.21
7.4E+04
1.5E+04
22.43
6.4E+04
1.3E+04
20.82
1.8E+05
3.6E+04
23.30
2.6E+04
7.2E+03
21.33
1.3E+05
2.6E+04
26.31
5.0E+03
1.0E+03
10
28.46
1.2E+03
2.4E+02
11
20.78
1.5E+05
3.8E+04
12
19.47
4.5+E05
9.0E+04
Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama
( muestras 1 a 8). 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes

sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se aadieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genmico
humano.
Se aisl el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguiendo el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantific utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test.
Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN

circulante en todos los pacientes con cncer respecto a los individuos sanos tal y como se demuestra en otros estudios.
Amplificacin mediante PCR Real-time

Amplificacin mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a
un gen multicopia no-truncado comparado con un gen monocopia (azul), utilizando ADN genmico humano como estndar.
Debido a la presencia de mltiples copias del gen seleccionado, la sensibilidad se
aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test.
El mismo incremento de seal se observ
para el ADN circulante purificado.
Caractersticas
Campos de aplicacin
Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pequeos
Cncer y diagnstico prenatal

Diferentes condiciones patolgicas como las enferme-
Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos

biolgicos
2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.

Eliminacin de contaminantes e inhibidores
No utiliza extracciones orgnicas o precipitaciones con alcohol
dades autoinmunes, enfermedades infecciosas, derrame cerebral, sepsis, trauma y trastornos hematolgicos
DANAGEN-BIOTED S.L
Centro de empresas BOSC LLARG
Crta.de La Roca Km 5.5
08924 Santa Coloma de Gramanet
SPAIN
www.danagen.es
info@danagen.es
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Especificaciones
NoticiasCortas
Ladiversidadgenticaenlasregionesgenmicas
delosgenesinmunestieneuncoste:acumulacin
demutacionesdainas.
Lenz TL, et al. Excess of Deleterious Mutations
around HLA Genes Reveals Evolutionary Cost of Ba
lancing Selection. Mol Biol Evol. 2016 Jun 28. Doi:
10.1093/molbev/msw127
Variantes raras en el gen MME asociadas a poli

neuropatasaxonalesautosmicasdominantes.
AuerGrumbachMA,etal.Rare Variants in MME,
Encoding Metalloprotease Neprilysin, Are Linked to
LateOnset AutosomalDominant Axonal Polyneuro
pathies. Am J Hum Genet. 2016. Doi: 10.1016/
j.ajhg.2016.07.008
Solapamiento gentico entre los desrdenes del

neurodesarrollo y comorbilidades mdicas com
partidas.
PlummerJT,etal.The Genetic Intersection of Neuro
developmentalDisordersandSharedMedicalComor
biditiesRelationsthatTranslatefromBenchtoBed
side. Front Psych. 2016. Doi: 10.3389/
fpsyt.2016.00142
Las clulas inmunitarias como biomarcadores de

fibrosispulmonaridioptica.
FernandezIE,etal.Peripheral blood myeloidderived
suppressor cells reflect disease status in idiopathic
pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2016 Sep 1. doi:
10.1183/13993003.018262015.
EltratamientoconuninhibidordeHDACdetipo
benzamidarecupera la expresin de frataxinaen
clulasdepacientesdeataxiadeFriedreich.
CodazziF,etal.Friedreich ataxia induced pluripotent
stem cellderived neurons show a cellular phenotype
that is corrected by a benzamide HDAC inhibitor.
HumMolGen.2016.Doi:10.1093/hmg/ddw308
Un estudio de asociacin del genoma completo

identifica a la regin 3q26.21 como locus de sus
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receptordeestrgenos.
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Women of African Ancestry Identified 3q26.21 as a
Novel Susceptibility Locus for Estrogen Receptor Ne
gative Breast Cancer. Hum Mol Gen. 2016. Doi:
10.1093/hmg/ddw305
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nature19796
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mestasisdelzinc.
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SignalingSystemThatRegulatesExcitatorySynaptic
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Controladoresgenticosdelaformacindesinap
sisenelestriadocerebral.
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conictos de intereses se puede consultar:
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Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
Apr 15;129(3):449-57. doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0
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Vol 3 Numero 59 Sep 20

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