Numero 54 Julio 2016

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com
Volumen3Nmero5412Julio2016
En este nmero de Genetica Mdica News:
El metabolismo mitocondrial como diana para revertir la resistencia a

antiangiognicos
Una combinacin de cuatro genes convierte clulas de la piel en progenitores

eritroides
Nuevo papel de Mitofusina 2 en el envejecimiento muscular y la sarcopenia
Luis Blanco: La investigacin bsica es el germen de la aplicada. No todas las

semillas germinarn, pero hay que plantarlas y regarlas!
Y mucho ms...
ISSN23865113EdicinOnline
MedigenePressS.L
2016|Nm.54|Vol.3|GenticaMdicaNews|1
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GenticaMdicaNews
ISSN23865113EdicinOnline
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paraunpacienteesresponsabilidaddelosmdicosyfacultativos.ElcontenidodelapublicacinGenticaMdicaNewsnoes,enmodoalguno,sustitutodelconsejopropor
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2|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.54|2016
Enestenmero:
NOTICIASDEINVESTIGACIN:
Elmetabolismomitocondrialcomodianapararevertirlaresistenciaaantiangiognicos
MaraJosBuenoyMiguelQuintelaFandino
MayorespecificidadenlaedicindegenomasconelsistemaCRISPRCpf1
ElepigenomadepacientesconVIHentratamientorevelaunenvejecimientoprematuro
Cigarrilloselectrnicosycambiosenlaexpresindegenesinmunesenlasvasrespiratorias
11
Influenciagenticaenlamuertesbitacardiacaenniosyadultosjvenes
13
LaobesidadmaternayproblemasmetablicosasociadospodranheredarseatravsdelADN
mitocondrialdelvulo
15
Unacombinacindecuatrogenesconvierteclulasdelapielenprogenitoreseritroides
SandraCapelleraGarciayJohanFlygare
NuevopapeldeMitofusina2enelenvejecimientomuscularylasarcopenia
17
21
DavidSebastinyAntonioZorzano
MayorresolucinenlagenotipacindelADNgraciasaunbiosensordegrafeno
24
Nuevas mutaciones en el gen LMNA generan una progeria atpica neonatal sin acumulacin de
progerina
26
ClaraSoriaVallesyCarlosLpezOtn
Medicinadeprecisinenpsiquiatra:farmacogenticayfarmacocinticaparaprescribir
antidepresivos
28
Cinco microARNs circulantes en sangre contribuyen a predecir el infarto de miocardio en personas

sanas
30
ENTREVISTA
LuisBlanco:Lainvestigacinbsicaeselgermendelaaplicada.Notodaslassemillasgerminarn,
perohayqueplantarlasyregarlas!
31
NOTICIASCORTAS
37
Enportada:
Medicinadeprecisinenpsiquiatra:farmacogenticayfarmacocinticapara
prescribirantidepresivos
Elmetabolismomitocondrialcomodianapararevertir
laresistenciaaantiangiognicos
MaraJosBuenoyMiguelQuintelaFandino
Unidad de Investigacin Clnica de Cncer de Mama,
CentroNacionaldeInvestigacionesOncolgicasCNIO,
28029Madrid,Espaa.
Para mantener su alta capacidad proliferativa, las

clulas tumorales requieren de un sistema que les
permitatantounaportedenutrientesyoxgenoade
cuadocomopoderevacuarlosdesechosmetablicos
yeldixidodecarbono. Portodoesto,eldesarrollo
de nuevos vasos sanguneos asociados al tumor co
nocido como angiognesis es un proceso esencial
paraelcrecimientotumoralylametstasis.
Yaen1971Folkman(Folkmanetal.,1971)postulael
potencialdeunaterapiaantiangiognicaeneltrata
miento del cncer. Varias dcadas despus conta
mosconunaseriedemolculasqueantagonizandi
cho mecanismo a varios niveles. Diferentes investi
gaciones muestran que, al menos en algunos casos,
losagentesantiangiognicossoncapacesderevertir
la fisiologaanormalde losvasos sanguneos del tu
mor (causada por un gran desequilibrio entre facto
resproyantiangiognicos)normalizandolaoxige
nacin del tumor y corrigiendo otras caractersticas
que son esenciales para la progresin tumoral (Kim
etal.,1993;Olineretal.,2004;Jain.,2005).
Apesardequeestosfrmacossonefectivosacorto
plazo, observndose un incremento en el tiempo
hasta la progresin, en trminos de supervivencia
global no se han obtenido los beneficios esperados.
Esto es debido a que a largo plazo se desarrolla un
mecanismo de resistencia al tratamiento antiangio
gnicoqueloshaceenalgunoscasospocotilesdes
deunpuntodevistateraputico.Laresistenciaalos
frmacos antiangiognicos es un problema comn
enlostumoresepiteliales,especialmentepreocupan
te si se tiene en cuenta que son de los agentes ms
utilizados en las terapias contra el cncer
(carcinomasdemama,pulmn,ovario,colorrectales,
rin o hgado, entre otros). Entender en profundi
Tumor de cncer de mama. Imagen: Joseph Szulczewski, David Inman,

KevinEliceiri,andPatriciaKeely,CarboneCancerCenterattheUniv.ofWis
consin, National Cancer Institute, National Institutes of Health. (CC BY 2.0
https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
dadlosmecanismosderesistenciaaestosfrmacos
esvitalparaeldesarrollodenuevasestrategiastera
puticas que ayuden a revertir esta situacin y que
porlotantotenganunimpactoclnico.
Durante los ltimos aos, en la Unidad clnica de
Cncer de Mama del Centro Nacional de Investiga
cionesOncolgicas(CNIO)hemosestudiadoenpro
fundidad los mecanismos de resistencia adquirida
contra los antiangiognicos y lo que es ms impor
tante, hemos descrito una alternativa teraputica
paracombatirla(Navarroetal.,2016).
Usandoentreotros,unmodeloanimalgenticamen
temodificadoqueproduceespontneamentetumo
resdemama(MMTVPyMT),hemosestudiadocom
parativamenteelefectodelaexposicinprolongada
a los antiangiognicos inhibidores multiquinasas
(TKIs)(nintedanib,dovitinivyregorafenib)conelan
tiangiognico de referencia B204.1.1 (anlogo mu
rino del bevacizumab, un anticuerpo monoclonal
contraelVEGFhumano)endistintascapasderegu
lacindelfenotipotumoral.Llevandoacabounan
lisisaniveltranscriptmico,protemicoymetabol
mico hemos encontrado diferencias importantes en
cuanto a la respuesta de adaptacin en funcin del
tipodedroga.Enelcasodelosinhibidoresmultikina
sa, la exposicin crnica a estos frmacos est aso
ciadaalanormalizacindelahipoxiatisular,ypone
enmarchalatranscripcindeunprogramadeexpre
sin gnica que conlleva una disminucin de la glu
clisis.Esto,queapriorideberaprovocarlamuerte
porinanicindelasclulascancergenas,nosiempre
tieneesteefectodeseado,yaqueanteestasituacin
muchos tumores resisten cambiando la fuente de
energayvolviendoalarespiracinmitocondrialco
mo la fuente energtica principal para sostener el
crecimiento tumoral a largo plazo. A la par, en esta
adaptacinmetablicatambinseproduceunaacti
vacindelasrutasdesealizacinAMPKyPKA,que
ponenenmarchamecanismosdestressnutricional
consistentesenlacaptacindecidosgrasosycuer
poscetnicosparasudegradacinmitocondrial.
Esimportantedestacarqueestafuentedeenergase
convierteenesencialparalasupervivenciadeltumor,
evidenciado por regresiones tumorales dramticas
de hasta el 92% en el modelo de cncer de mama
cuando los TKIs se administran en combinacin con
compuestos capaces de bloquear la actividad mito
condrialcomosonlafenformina(medicamentoanti
diabticooME344).Estosresultadosseconfirmaron
enotrosmodelosanimalescomoenmodelosdecn
cerdepulmn,endondeestetratamientocombina
do prolong la supervivencia media de los ratones
ms de un 40%. Es importante destacar que la fen
formina fue retirada del mercado debido a una rara
complicacin que produca en los pacientes diabti
cos. No obstante, en pacientes no diabticos el fr
macoesinocuo.
En resumen, en nuestro trabajo hemos descubierto
quelaexposicinprolongada a losantiangiognicos
TKIsproduceunaadaptacinmetablicaeneltumor
responsable de la aparicin de la resistencia a estos
tipos de frmacos y que adems es esencial para su
supervivencia tumoral. Este mecanismo adaptativo
se convierte en una oportunidad teraputica para
atacaralasclulascancergenas.Cuandounafuente
energtica(lagluclisis)selimitafarmacolgicamen
te,lostumoressevuelvenvulnerablesalainhibicin
delaotra(metabolismomitocondrial).
Lo ms interesante de este trabajo es que estos re
sultados tienen una aplicacin inmediata. Nuestro
grupo est trabajando para lanzar en los prximos
mesesunensayoclnicoindependienteenelquelos
pacientes recibirn esta combinacin sinrgica para
estudiarlareversindelaresistenciaalosantiangio
gnicos.
Referencia:
NavarroP,etal.TargetingTumorMitochondrialMeta
bolismOvercomesResistancetoAntiangiogenics. Cell
Rep. 2016 Jun 7. pii: S22111247(16)306507.
doi:10.1016/j.celrep.2016.05.052.
Bibliografa:
Folkman J, et al. Isolationofatumorfactorresponsi
bleforangiogenesis.JExpMed.1971Feb1;133(2):275
88.
KimKJ,etal.Inhibitionofvascularendothelialgrowth
factorinduced angiogenesis suppresses tumour
growthinvivo.Nature.1993Apr29;362(6423):8414.
OlinerJ,etal.Suppressionofangiogenesisandtumor
growth by selective inhibition of angiopoietin2. Can
cer Cell. 2004 Nov;6(5):50716. Doi: 10.1016/
j.ccr.2004.09.030
Jain RK. Antiangiogenic therapy for cancer: current
and emerging concepts. Oncology (Williston Park).
2005Apr;19(4Suppl3):716.
Mayorespecificidadenlaedicindegenomascon
elsistemaCRISPRCpf1
FranGarrigues,GenticaMdicaNews
DosestudiosdirigidosporelCentrodeEdicinGen
mica del Instituto Bsico de Ciencia (IBS) de Corea
del Sur demuestran la superioridad del sistema
CRISPRCpf1 frente al tradicional CRISPRCas como
una herramienta de edicin genmica ms exacta y
precisa.
El sistema CRISPRCpf1 utiliza una familia de endo
nucleasas(llamadasCpf1)guiadasporARN.stasse
caracterizanpornorequerirdeuntransactivadorde
crARN (tracrARN), a diferencia de los sistema
CRISPRCasquenecesitandedosARN:crARNytra
crARN,parareconocerlasecuenciadeADNamodifi
car. Adems, frente a Cas9, que corta nicamente
secuencias ricas en guanosina, la enzima Cpf1 reco
nocesecuenciasdeADNricasentimidina,loqueau
menta el nmero de sitios del genoma susceptibles
de editarse. Por ltimo, el sistema CRISPRCpf1 es
capaz de generar extremos cohesivos, tiles en el
mecanismo de reparacin de doble cadena de ADN
porrecombinacinnohomologa(NHEJ).
Los resultados obtenidos revelaron una elevada es
pecificidad para Cpf1, ya que se detect un menor
nmerodecortesensitiosnodeseados,encompara
cinconlossitiosdecortequepuedellegararealizar
Cas9enelgenomahumano.Adems,seobservque
el porcentaje de indels (que representa el efecto de
lossitiosnodeseados)seencontrabapordebajodel
0,1%, lo que sugiere que ambas protenas Cpf1 no
presentanprcticamentedichoefecto.
En el segundo trabajo, el equipo de investigadores
corroborlaespecificidaddeCpf1aplicandoelsiste
madeedicinenembrionesderatn.Conelobjetivo
de generar mutantes por mutagnesis dirigida, los
cientficosinocularonRNPsCpf1en50embrionesde
ratnmediantelatcnicadeelectroporacin.Eneste
caso, los sistemas CRISPRCpf1 utilizados tenanco
modianaelfactordetranscripcinFoxn1,encargado
deregularelcrecimientodelpeloylaenzimaTirosi
Estructura molecular del sistema CRISPRCpf1. En blanco se muestra la

nucleasa, y en color el crRNA el ADN diana. Imagen obtenida de la Protein
DataBase.5B43.http://www.rcsb.org
nasa,involucradaenlaproduccindemelanina,pig
mentonaturaldelapiel.Trasinducirlamutagnesis
con CRISPR, los embriones se trasplantaron en ma
dres sustitutas con el fin de que se desarrollaran y
poder observar el posible fenotipo mutante tras su
nacimiento.
Los resultados mostraron que aquellos ratones a los
queseleshabamodificadoelfactordetranscripcin
Foxn1carecandepelo,mientrasquelosratones,que
haban sufrido modificaciones en la enzima tirosina
sa, eran blancos. A continuacin, llevaron a cabo la
secuenciacindelgenomacompletodeunratnmu
tanteparaFoxn1ydeunodesushermanossinmuta
ciones en el gen. Al comparar ambos genomas, el
anlisis de la secuencia demostr que no haba ocu
rrido ninguna mutacin fuera del sitio especfico. En
otrosmutantestampocosedemostrningunamuta
cinfueradelossitiosdeseados.As,seconfirmque
Cpf1nomodificalossitiosdelgenomanodeseados.
Puesto que los dos estudios han demostrado la es
pecificidadsuperiordeCpf1,estanuevanucleasase
rutilizada msampliamente para la edicindege
nomas, con mayor precisin y sin producir mutacio
nesnodeseadas,comentaKIMJinSoodirectordel
centroIBSyautordeambosestudiosLasaplicacio
nes de CRISPR Cpf1 no tienen lmite y permanecen
abiertas, empezando por tratamientos teraputicos
como frmacos contra el cncer no txicos, y trata
mientosdeclulasmadreaganadoyproductosagr
colasdealtovaloraadido,.
Kim Y, et al. Generation of knockout mice by Cpf1

mediated gene targeting. Nat Biotechnol. 2016 Jun
6. DOI:10.1038/nbt.3614
Fuente:ANewToolinCRISPRGenomeEditing,Cpf1,
ProveditsMarkedSpecificityandProducedaTargeted
Mutant
Mouse.
http://www.alphagalileo.org/
ViewItem.aspx?ItemId=164839&CultureCode=en
Referencias:
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Kim D, et al. Genomewide analysis reveals specifici

ties of Cpf1 endonucleases in human cells. Nat Bio
technol.2016Jun6.DOI:10.1038/nbt.3609.
ElepigenomadepacientesconVIHen
tratamientorevelaunenvejecimientoprematuro
En laactualidadms de35millones de personas es
tn infectadas por el Virus de la Inmunodeficiencia
humanaoVIH.Graciasalasterapiasantiretrovirales
la calidad de vida y la esperanza de vida de muchas
de ellas han mejorado. Sin embargo, a menudo, los
pacientesconunamedicacinantiretroviraldesarro
llan condiciones asociadas a la edad como hiperten
sin,roturadehuesos,fallorenaloenfermedadcar
diovascular.
Unestudio,publicadoenMolecularCell,haevaluado
el envejecimiento de los pacientes de VIH en trata
miento y encontrado que su edad biolgica
(estimadaapartirdelametilacindelADN)esmayor
que la de aquellos no infectados por el virus. Estos
resultados explican por qu estos pacientes sufren
patologaspropiasdepersonasdemsedadyabren
laposibilidadadisearterapiasdestinadasacontra
rrestarlas.
Conelobjetivodeanalizarelimpactodelainfeccin
crnicaporVIHsobreelenvejecimiento,losinvesti
gadores,dirigidosporTreyIdeker,profesordegen
ticaenelDepartamentodeMedicinaenlaUniversi
daddeCaliforniaSanDiego,analizaronlametilacin
del ADN de las clulas sanguneas en 137 pacientes
conVIHentratamientoy44personassinVIH.
Los patrones de metilacin, una de las modificacio
nes epigenticas del ADN ms comunes, varan con
la edad y se han utilizado previamente para estimar
la edad biolgica de las personas, frente a la edad
cronolgica.Elequipodiseyvalidunmodelopa
raestimarlaedadapartirdelametilacindelasc
lulasdelasangre,independientementedelacompo
sicincelularode las proporciones de las diferentes
poblaciones.Deestemodoencontraronquelainfec
cinconVIHllevaaunamediadeaceleracindelen
vejecimientodecasi5aos,aumentandoconelloel
riesgo de mortalidad un 19%, por las condiciones
asociadasalaedad.Lasfirmasdemetilacinasocia
dasalenvejecimientoenelcasodeinfeccindeVIH
fueronconfirmadasenunamuestraindependientey
enclulaspurificadas.
UnestudioindicaquelospacientesinfectadosconVIHmuestranunaenveje
cimiento acelerado respecto a los controles. Linfocito infectado por el VIH.
Imagen: Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID).
InstitutoNacionaldeSalud(NIH),EE.UU.
Adems, los investigadores encontraron que los pa

cientes infectados con VIH muestran una metilacin
inferioralonormalenlaregingenmicacorrespon
dientealosgenesdelosantgenosleucocitarioshu
manos.Estacaractersticaprediceunaproporcinde
linfocitos CD4/CD8 menor, lo que, segn el equipo
conecta el envejecimiento molecular, con la regula
cinepigenticaylaprogresindelaenfermedad.
Nosdisponamosaobservarlosefectosdelainfec
cinsobrelametilacinymesorprendiqueencon
trramos un efecto inductor del envejecimiento tan
fuerte,manifiestaIdeker.
Otra cosa que era sorprendente fue que no haba
diferenciaentrelospatronesdemetilacinenaque
llas personas recientemente infectadas (menos de
cincoaos)yaquellas coninfeccin crnica(msde
12aos),sealaHowardFox,profesorenlaUniver
sidaddeNebraskayunodelosautoresdeltrabajo.El
investigadorindicaqueeltratamientodelospacien
tes con VIH ha cambiado en los ltimos aos y los
profesionalesmdicosyanosepreocupantantode
lasinfeccionesderivadasdelainmunosupresinde
los pacientes, sino de otras condiciones como la
enfermedad cardiovascular, los problemas hepti
cosolasalteracionesneurocognitivas.
Losresultadosdeltrabajonoprecisansielenveje
cimiento biolgico prematuro observado en los
pacientesconVIHtratadosesfrutodelainfeccin
odeltratamientoconantiretrovirales.Sinembar
go,puestoqueesindependientedelacombinacin
de frmacos todo parece indicar que se produce
como consecuencia de la infeccin por VIH. Ade
ms,dadoqueeltratamientoconantiretrovirales
esnecesarioparalasupervivenciadelospacientes,
losinvestigadoresindicanquelacuestindelain
fluencia de estos agentes sobre el envejecimiento
essecundariaparalospacientes.
Encualquiercaso,eltrabajoabreunavaparapo
der desarrollar terapias epigenticas dirigidas a
controlar este envejecimiento prematuro en el fu
turo. Mientras tanto, algunas de las implicaciones
del estudio son inmediatas. Los investigadores in
dicanquelaspersonasinfectadasconVIHdeberan
conocer su mayor riesgo a desarrollar enfermeda
desasociadasalaedadytrabajarparaadoptarun
estilo de vida ms saludable que contrarreste los
efectosdesteenvejecimiento.
Referencia: Gross AM, et al. Methylomewide
Analysis of Chronic HIV Infection Reveals FiveYear
Increase in Biological Age and Epigenetic Targeting
of HLA. Mol Cell. 2016 Apr 21;62(2):15768. doi:
10.1016/j.molcel.2016.03.019.
Fuente: HIVinfectionprematurelyageshumansby
an average of 5 years. http://www.eurekalert.org/
pub_releases/201604/cphip041416.php
La metilacin del ADN es un mecanismo epigentico esen

cial.Adems,puedeutilizarseparaestimarlaedadbiolgica
deunindividuo.Imagen:NationalInstituteofGeneralMedical
Sciences.
Cigarrilloselectrnicosycambiosenlaexpresin
degenesinmunesenlasvasrespiratorias
Presentadoscomounaalternativamenosperjudicial
respectoaloscigarrillosconvencionales,enloslti
mos aos, los cigarrillos electrnicos han alcanzado
mucha popularidad. Esta versin de cigarrillo est
diseada para inhalar el vapor generado a partir de
un fluido compuesto por una mezcla de nicotina,
aromasyotrassustancias.
tualesyfumadoresdecigarrilloselectrnicosyanali
zaronlaexpresingnicadelasclulasdesuepitelio
nasal.Loscambiosproducidosporeltabacoenestas
clulas, son similares a los que se producen en las
clulasdelosbronquiospulmonares,porloqueson
una buena aproximacin para evaluar el efecto de
loscigarrilloselectrnicos.
Fumar cigarrillos tradicionales aumenta la suscepti

bilidad a las infecciones microbianas alterando la
capacidaddelasclulasepitelialesdelamucosares
piratoriaaliberarsustanciasqueactivanlarespuesta
inmuneyreclutanalasclulasinmunes.Sinembar
go,losefectosdeloscigarrilloselectrnicos,sobrela
mucosa respiratoria de los humanos no haban sido
evaluados hasta la publicacin de un reciente estu
diodelaUniversidaddeCarolinadelNorte.
Aunqueeltamaodelamuestrautilizadaespeque
o, los resultados del trabajo indican que ambos ti
pos de cigarrillos inducen una disminucin de la ex
presindegenesrelacionadosconlafuncininmune
respecto a las personas utilizadas como controles.
Todoslosgenesconexpresindisminuidaenelepi
telionasaldelosfumadoresdecigarrillostradiciona
lestambinmuestranexpresinreducidaenlosque
fuman cigarrillos electrnicos. E inesperadamente,
esta reduccin es mayor. Adems, los cigarrillos
electrnicosinducenlareduccindelaexpresinde
msgenesqueloscigarrillostradicionales.
Enelestudio,losinvestigadoresreclutaronaungru
po de no fumadores, fumadores de cigarrillos habi
Loscigarrilloselectrnicosalteranlaexpresindegenesrelacionadosconladefensainmunedelasvasrespiratorias,aligualqueloscigarrillosnor
males.Imagen:LindsayFox,CCBY2.0.https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/.
Estructuradeunbronquiolo,descritasegnQuainselementsofanatomy(1882).
Elusodecigarrilloselectrnicosreducelaexpresin
de un gran nmero de genes relacionados con la
funcin inmune, ms de 300, lo que es consistente
conunasupresindelsistemainmuneenlamucosa
nasal.Noobstante,losmecanismosporlosqueesto
se produce permanecen sin conocerse. Igualmente,
losinvestigadoresindicanqueesdifcilconcluirsilos
cigarrillos electrnicos son tan perjudiciales o ms
que los cigarrillos convencionales, ya que inhalar el
humo del tabaco es diferente a inhalar una mezcla
denicotinavaporizada.
Honestamente, no sabemos los efectos que pue
dentenerloscigarrilloselectrnicossobrelasaluda
largo plazo, indica Ilona Jaspers, directora del tra
bajo.Yosospechoquelosefectosdeloscigarrillos
electrnicosnosernlosmismosquelosefectosde
fumarcigarrillos.
Adems,puestoqueelconsumodecigarrillos elec
trnicos es relativamente reciente, se desconocen
susefectosalargoplazo.Sabemosqueenfermeda
descomolaenfermedadpulmonarcrnicaobstruc
tiva,elcnceroelenfisemanecesitannormalmente
muchosaosparadesarrollarseenfumadores,indi
ca Jaspers. Pero las personas no han estado utili
zando cigarrillos electrnicos durante mucho tiem
po,porloquenosabemostodavacmolosefectos
del uso de cigarrillos electrnicos se puedan mani
festaren10o15aos.Estamosalprincipiodecata
logaryobservarquepasaroquenopasar.
Referencia:MartinE,etal.Ecigarette use results in
suppression of immune and inflammatoryresponse
genesinnasalepithelialcellssimilartocigarettesmo
ke. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016. doi:
10.1152/ajplung.00170.2016.
Fuente:Ecigarette use can alter hundreds of genes
involved in airway immune defense. http://
news.unchealthcare.org/news/2016/june/ecigarette
usecanalterhundredsofgenesinvolvedin
airwayimmunedefense
Influenciagenticaenlamuertesbitacardiaca
enniosyadultosjvenes
Unestudio,recientementepublicadoenelNew En
gland Journal of Medicine sealaquelaspruebasge
nticaspuedencontribuiraesclarecerlascausasde
la muerte sbita cardiaca en jvenes,cuando la au
topsiatradicionalnoesconcluyente.Enloscasosen
losqueestoesposible,lainformacinobtenidapo
draserdegranrelevanciaclnicaparalosfamiliares
cercanos.
Lamuertesbitacardiaca,caracterizadaporlaapa
ricin de una parada cardiaca de forma inesperada,
esunfenmenodevastadorparafamiliaresyperso
nascercanas,especialmentecuandoseproduceen
nios o jvenes adultos. Su frecuencia vara entre
poblaciones,afectandoaproximadamenteentre2y
3jvenesdecada100.000cadaao.
Las principales causas de muerte sbita cardiaca
entre 1 y 35 aos son la presencia de cardiopatas
estructurales o trastornos que afecten a la regulari
dadofrecuenciadeloslatidosdelcorazn.Algunas
de ellas son fciles de diagnosticar en la autopsia,

cuando se utilizan mtodos toxicolgicos o histol
gicos.Noobstante,enunterciodeloscasos,defini
doscomomuertessbitascardiacassinexplicacin,
larealizacindelaautopsianomuestraningunaevi
dencia de las causas concretas de la muerte sbita
cardiaca.Enestecontexto,incluirunanlisisgenti
coenlaautopsia,podra nosloesclarecerlascau
sasdeestasmuertes,sinotambinprevenirlaenfer
medadenaquellosfamiliaresenriesgogentico
Los investigadores recogieron toda la informacin
disponible en los registros clnicos de Australia y
NuevaZelandadesdeenerodel2010adiciembrede
2012 y encontraron que 490 personas entre 1 y 35
aoshabansufridomuertesbitacardiacaalolargo
deesostresaos.Un72%deellaseranvarones,yla
mayor parte de las muertes se haban producido
mientraslosafectadosdescansabanodorman.Por
el contrario, la muerte sbita cardiaca no era fre
Laspruebasgenticaspuedencontribuiraresolverlascausasdelamuertesbitacardiacaenjvenes.Imagen:MedigenePressSL
Realizarundiagnsticogenticoclaroenloscasos
demuertesbitacardiacasinexplicacindeunaper
sona joven tiene implicaciones para los familiares
supervivientes,sealaChrisSemsarian,catedrtico
en la Universidad de Sdney y director de trabajo.
Identificar la causa subyacente puede salvar las vi
das de otros y proporcionar consuelo a las familias
devastadas,especialmentecuandomuchasdeestas
enfermedadesseproducensinexplicacin.
Ademsdelasesoramientoyseguimientoalosfamiliaresdepersonasfalleci
daspormuertesbitacardiaca,otradelasvasparareducirestasmuerteses
aumentarladisponibilidaddedesfibriladorespblicosypersonasentrenadas
para utilizarlos. Imagen: Victor va Flickr. CC BY 2.0 (https://
creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
cuenteduranteelejerciciootraselmismo.
La autopsia convencional permiti realizar el diag
nsticode292deloscasos,muchosdeellosconse
cuencia de anormalidades estructurales en el cora
zn o enfermedad coronaria, y cardiopatas heredi
tarias.Sinembargo,enel40%delasmuertessbi
tas cardiacas, un total de 198, el tejido del corazn
parecanormalysedesconocalacausaconcretade
lamuerte.
LosinvestigadoresobtuvieronelADNde113dees
toscasos(aquellosenlosquesedisponademuestra
desangreysehabaobtenidoelconsentimientode
los familiares del fallecido) y analizaron genes rela
cionados con cardiomiopatas y arritmias cardiacas.
Elanlisisde4genesrevelvariantespatognicasy
potencialmente patognicas en 9% de los casos. Al
aumentar el nmero de genes, el nmero de casos
explicadosporlapresenciademutacionesengenes
relacionadosconlafuncincardiacaalcanzel27%.
Deestemodo,losinvestigadoresconcluyenquela
investigacindelaautopsia,combinadaconpruebas
genticasyestudiofamiliarestasociadaaunama
yor probabilidad a identificar una posible causa de
muertesbitacardiacaenniosyjvenesadultos.
Finalmente,elequipollevacabodiagnsticoyse
guimientoclnicodeun13%delasfamiliasdedifun
tospormuertesbitacardiacasinexplicacinprevia
en los que se haban identificado mutaciones pato
gnicas.
Llevar a cabo pruebas genticas en los miembros

delafamiliasupervivientesproporcionainformacin
quepuedeayudarrespectoalasopcionespreventi
vasyreproductivas,aadeRichardBagnall,primer
autordeltrabajo.
Dadoelelevadonmerodecasosde muertesbita
durante el descanso o sueo, los investigadores su
gieren que las estrategias para prevenir la muerte
sbitaenniosyjvenesadultosdeberanenfocarse
tambin en conocer mejor los mecanismos asocia
dosqueocurrencuandounapersonaduermeodes
cansa.
Losresultadosobtenidoseneltrabajoapoyanlain
corporacin de las pruebas genticas en las autop
sias destinadas a identificar las causas de muerte
sbita cardiaca con fines no slo diagnsticos sino
tambinpreventivos.
Porltimo,ademsdelasesoramientoyseguimien
toalosfamiliaresdepersonasfallecidaspormuerte
sbitacardiaca,losinvestigadoresresaltantresme
dios para reducir estas muertes en la comunidad:
aumentar la concienciacin social sobre ste fen
meno,ensearreanimacincardiopulmonarencole
gios, centros deportivos y lugares de trabajo, y au
mentar la disponibilidad de desfibriladores pblicos
ypersonasentrenadasparautilizarlos.
Referencia:BagnallRD,etal.A Prospective Study of
Sudden Cardiac Death among Children and Young
Adults. N Engl J Med. 2016 Jun 23;374(25):2441
2452.Doi:10.1056/NEJMoa1510687
Fuente:Revealed: New insights on causes of sudden
cardiac death in the young.http://sydney.edu.au/
newsopinion/news/2016/06/23/revealednew
insightsonthecausesofsuddencardiacdeathin
.html
Laobesidadmaternayproblemasmetablicos
asociadospodranheredarseatravsdelADN
mitocondrialdelvulo
Laalteracindelasmitocondriasmaternascomoconsecuenciadelaobesidadyproblemasmetablicosasociadospodratransmitirseala
descendencia.Ilustracin:MartaYerca.
Un estudio de la Universidad de Washington en St.

Louisindicaquelaobesidaddeunamujerylospro
blemas metablicos asociados a la misma pueden
alterarlasaluddesufuturadescendenciaatravsdel
ADN contenido en las mitocondrias de sus clulas
germinales.
Laobesidadmaternainfluyeenelmetabolismodesu
descendencia.As,loshijosdemadresobesastienen
unmayorriesgoadesarrollarobesidadyotrasenfer
medades asociadas como la diabetes cuando alcan
zan la edad adulta. Este riesgo es transmitido tam
binalosnietosybisnietos,inclusocuandosusma
dres no han sido expuestas a la condicin inductora
delostrastornos.
La transmisin del riesgo a desarrollar obesidad a
travsdelasgeneracionesnoseproduceatravsde
lalneapaterna.Estopuedeserdebidoalasmitocon
drias,losorgnuloscelularesencargadosdeproducir
energa que adems regulan el metabolismo, se he
redannicamentedelasmadres,ypuedenintervenir
en este proceso. Sin embargo, los mecanismos que

intervienen en este proceso no haban sido analiza
dosenprofundidad.
Enelestudio,losinvestigadores,dirigidosporKelleH
Moley evaluaron si el sndrome metablico inducido
por la dieta materna puede provocar la herencia de
mitocondriasalteradasatravsdelasgeneracionesy
aumentarelriesgoadesarrollarobesidadoalteracio
nesmetablicas.
Paraello,enprimerlugar,elequipoalimentahem
bras de ratn con una dieta rica en grasa y azcar,
replicando las dietas rica occidental. Estas hembras
obesas presentaban diversos problemas metabli
cos,observadosatravsdelosnivelesdecolesterol,
glucosa y triglicridos. Al analizar su descendencia,
que fue alimentada de forma normal, los investiga
dores observaron que sin ser obesos, los ratones
mostraban diversas condiciones metablicas, como
laresistenciaalainsulina.
A continuacin, para determinar la participacin de
las mitocondrias en el proceso, los investigadores,

evaluaron la morfologa y funcin de las mismas en
el msculo, encontrando que en la descendencia las
mitocondrias estn desorganizadas, su estructura es
anormalysufuncinalterada.
Podranlasmitocondriasanormalesserheredadasa
travs de los ovocitos de la madre, que son los que
contribuyen con mitocondrias al embrin? El equipo
de investigadores examin las mitocondrias de los
ovocitosdelashembrasdescendientesdelasmadres
obesas y observ que su morfologa y metabolismo
era diferente a la de las mitocondrias de los vulos
normales.
Losresultadosmuestranqueladietaricaenazcares
y grasa, antes y durante la gestacin, promueve la
alteracin de las mitocondrias en los tejidos de las
hembrasdescendientesyestosdefectossontransmi
tidosasusovocitos.
Estas observaciones se repitieron tambin en la se
gunda y tercera generacin, cuyos ratones mostra
bandefectosmitocondrialesensustejidosapesarde
seralimentadosconunadietanormal.Aunqueenel
trabajo no se profundiza en cmo el mecanismo
exacto de la alteracin metablica de las mitocon
drias,losinvestigadoressugierenquepodrandeber
seamodificacionesepigenticasensuADN.
Nuestros datos son los primeros e mostrar que las
madres de ratn con sndrome metablico pueden
transmitir mitocondrias disfuncionales a travs de la
lnea materna a tres generaciones, manifiesta Kelle
H Moley, director del trabajo. El investigador indica
queestosresultadossonespecialmenteimportantes
dadoquemsdedosterciosdelasmujeresenedad
reproductivaenEE.UU.tienensobrepesoosonobe
sas.
Aunqueeltrabajohasidorealizadontegramenteen
unmodeloenratn,enelquenicamentelasmadres
delaprimerageneracinfueronalimentadasconuna
dietaricaengrasayazcares,podratenerimportan
tes implicaciones para la especie humana, donde
usualmentelasdietasdelasdiferentesgeneraciones
de una familia son similares. Es importante notar
que en humanos, en los que las dietas de los nios
son prcticamente iguales a las de sus padres, los
efectosdelsndromemetablicomaternopuedenser
Aunqueeltrabajohasidorealizadoenratn,losinvestigadoresindicanque
enhumanoslosefectosdelsndromemetablicomaternopodransermayo
res.Imagen:PorSeanMcGrathdeSaintJohn,NB,Canada(MaternityCurves)
[CCBY2.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)], via Wikimedia
Commons
mayores que en nuestro modelo en ratn, seala

Moley.Elinvestigadorindicaquelaalimentacinnu
tritiva es esencial y que durante las ltimas dcadas
nuestraalimentacinhaempeoradoenpartedebido
alacomidarpidayprocesada.Estamosviendolos
efectosdelacrisisactualdeobesidad.Lasinvestiga
ciones, incluyendo este estudio, apuntan a que la
causa es una nutricin materna pobre y predisposi
cinaobesidad.
Referencia:Saben JL, et al. Maternal Metabolic Syn
dromeProgramsMitochondrialDysfunctionviaGerm
line Changes across Three Generations. Cell Reports.
2016.Doi:10.1016/j.celrep.2016.05.065
Fuente:Pregnant womens highfat, highsugar diets
may
aect
future
generations.
https://
medicine.wustl.edu/news/pregnantwomenshigh
fathighsugardietsmayaectfuturegenerations/
Unacombinacindecuatrogenesconvierte
clulasdelapielenprogenitoreseritroides
SandraCapelleraGarciayJohanFlygare
DepartmentofMolecularMedicineandGeneTherapy,
LundStemCellCenter,LundUniversity,Sweden
Los eritrocitos, tambin llamados glbulos rojos o

hemates,sonlasclulassanguneasmsnumerosas
y se encargan de transportar oxgeno y facilitar el
intercambiodegasesenlospulmonesytejidosperi
fricos. Hace ya ms de un siglo se observ que los
eritrocitosdelosmamferosnoposeenncleo,mien
trasquelosglbulosrojosdelasaves,anfibiosype
cesretienenelncleodurantetodasuvidaencircula
cin (Gulliver, 1875). En 1908, gracias al estudio de
embriones de mamfero, se descubri que existen
dospoblacionesdistintasdeclulaseritroidesquese
solapaneneltiempo.Laprimerapoblacinconsiste
enclulasgrandesynucleadasquecirculandeforma
temporal durante las primeras fases del desarrollo
embrionario,mientrasquelasegundapoblacincon
sisteenclulasmspequeasysinncleoquecircu
landurantelavidafetalypostnatal(Maximow,1909;
Palis,2014).
Enhumanos,el84%delnmerototaldeclulasenel
cuerposoneritrocitos(Sender,2016).Unadultosano
produceaproximadamentedosmillonesdeglbulos
rojos cada segundo a travs de un proceso llamado
eritropoyesis. El modelo clsico de eritropoyesis en
mamferosempiezaenlasclulasmadrehematopo
yticas (clulas multipotentes que pueden generar
todoslostiposcelularesdelasangre),ycontinacon
eldesarrollodeunaseriedeprogenitoresyprecurso
reseritroides,quealfinalsediferencianydanlugara
eritrocitosmaduros(SankaranandWeiss,2015).Este
proceso est estrechamente regulado por seales
intrnsecas y extrnsecas. El factor extrnseco ms
importanteparalaclnicaeslahormonaeritropoyeti
na o EPO, que se usa extensamente como medica
mentoparatratarlaanemia,perotambindeforma
ilcita en el deporte como mtodo de dopaje. Entre
lassealesintrnsecasseencuentranlosmicroARNs
Loseritrocitos,enrojo,sonlasclulassanguneasmsnumerosas,encarga
dasdetransportaroxgenoyfacilitarelintercambiodegasesenlospulmo
nes y tejidos perifricos. Dennis Kunkel. Microscopy, Inc. (NIH Image and
VideoGallery).
ylasprotenasquemodulanelprocesodetranscrip
cin (factores de transcripcin). Casi todo lo que sa
bemoshoysobrelosgenesyprotenasqueregulanla
eritropoyesis es gracias al estudio de enfermedades
enlascualeslaproduccindeeritrocitosesineficaz,
o a modelos animales donde un gen est ausente.
Estosestudioshanservidoparaidentificargenesque,
cuando estn mutados o ausentes, causan una alte
racindeldesarrolloy/odeladiferenciacindellinaje
eritroide(Cantor,2002).Sinembargo,nonosindican
cul de estos genes son realmente necesarios para
iniciarelprocesodeproduccindeeritrocitos.
Nuestrogrupohadadorespuestaaestapregunta,es
decir, ha identificado el conjunto mnimo de genes
necesario para activar el programa gentico de pro
duccindeglbulosrojos.Paraello,hemosutilizado
unmtodollamadoreprogramacincelular,quecon
siste en cambiar el potencial de desarrollo de una
clulaeliminandoyremodelandomarcasepigenti
cas (por ejemplo, metilacin del ADN) en su geno
ma. Este proceso ocurre de manera natural en un
cigoto recin fertilizado, donde los genomas ma
terno y paterno son desmetilados y remetilados
paraasegurarqueelembrinpodrformarunindi
viduo completo. No obstante, tambin puede ser
inducido artificialmente mediante la introduccin
de factores exgenos (normalmente factores de
transcripcin) en el genoma. Este ltimo mtodo
fue descubierto por el Dr. Shinya Yamanaka en
2006, cuando demostr que clulas especializadas
(porejemplo,clulasdelapiel)podanserreprogra
madasparaconvertirseenclulasmadreembriona
riasmediantelaintroduccindecuatrofactoresde
transcripcin [1] (Takahashi and Yamanaka, 2006).
Este revolucionario descubrimiento anim a mu
chosinvestigadoresabuscarcombinacionesdege
nes que pudieran transformar clulas de la piel en
diferentes tipos celulares con valor mdico, como
neuronas, cardiomiocitos y hepatocitos (Cohen,
2011). Adems de ofrecer un nuevo mtodo para
generar diferentes tipos de clulas con potencial
biomdico, la reprogramacin celular tambin es
tilparaencontrarlosgenesesencialesqueestable
cenlaidentidaddeunaclulaespecializada.
EnnuestrotrabajorecinpublicadoenCell Reports,
demostramosquelaexpresindeslocuatrogenes
(de los ms de 20.000 que constituyen el genoma
humano) es suficiente para reprogramar clulas de
la piel de mamfero directamente en progenitores
eritroides (CapelleraGarcia, 2016). Para llevar a
caboelestudio,utilizamosunmodeloderatnenel
que slo los eritrocitos y sus progenitores estn
marcados con una protena amarilla fluorescente.
Establecimoscultivosdeclulasdelapielapartirde
lascolasdeestosratonesylesintrodujimosdiferen
tescombinacionesdeentremsde60genescandi
datosmedianteretrovirus[2].Graciasalsistemade
la protena amarilla fluorescente, pudimos distin
guir qu clulas activaban el programa gentico
paraproducireritrocitos(yportantoeranamarillas)
y cuales no (no eran amarillas). Despus de un in
tenso cribaje, identificamos cuatro genes (Gata1,
Tal1,Lmo2ycMyc)que,ensloochodas,podan
convertirclulasdelapieldirectamenteenprogeni
tores eritroides. Notoriamente, cuando uno de es

toscuatrogeneseraexcluidodelamezcla,lasclu
las de la piel no se reprogramaban, lo cual sugiere
que los cuatro son necesarios para la conversin.
Posteriormentedemostramosquelasclulasrepro
gramadas, que llamamos iEPs (por las siglas en in
gls,induced Erythroid Progenitors/Precursors),po
sean caractersticas tpicas de clulas eritroides:
tenan un tamao y forma similar, expresaban ge
nesasociadosconlasfuncionesdelosglbulosro
josyacumulabanhemoglobina,laprotenarespon
sabledetransportaroxgenoydedarelcolorrojoa
lasangre.LasiEPstambinformaroncoloniasrojas
cuando las sometimos a cultivos clonognicos, lo
cualdemuestralapresenciadeprogenitoreseritroi
des.
Seguidamente quisimos conocer ms detallada
mente las diferencias en expresin gnica
(analizandoelARNenlasclulas)entreiEPsypro
genitores eritroides normales de ratn. Para ello,
utilizamos un chip de ADN, tcnica que permite
identificar y cuantificar todos los ARNs en una po
blacin de clulas. Detectamos que las iEPs expre
sabanaltosnivelesdehemoglobinasembrionarias,
mientras que los progenitores eritroides normales
(que se encuentran en la mdula sea en ratones
adultos)solamenteexpresabanhemoglobinasadul
tas.EstaobservacinapuntabaaquelasiEPseran,
dehecho,msparecidasaloseritrocitosqueapare
cen durante el desarrollo embrionario en el saco
vitelino [3] que a los eritrocitos que se encuentran
enlasangredelratnadulto.
Elsiguientepasodelestudioconsistienencontrar
genesadicionalesquepudieranaumentarlaexpre
sindelashemoglobinasadultasendetrimentode
las hemoglobinas embrionarias. Este hallazgo me
joraraelpotencialclnicodelasiEPs,yaqueseran
mssimilaresaloseritrocitosadultos.Enunsegun
docribaje,identificamosdosgenesms,Klf1yMyb,
que redujeron la expresin de las hemoglobinas
embrionarias e incrementaron la expresin de las
hemoglobinasadultas,haciendodeestasltimasel
tipopredominanteeniEPs.
Finalmente, evaluamos si los resultados obtenidos
enclulasderatntambineranaplicablesaclu
CapelleraGarciaetal.demuestranquelaexpresindeGata1,Tal1,Lmo2ycMyc(GTLM)convierteclulasdelapieldemamferodirectamenteenprogenitoreseritroi
des.Unadelascaractersticasmsrelevantesdeesteprocesodereprogramacincelulareslaacumulacindehemoglobina,protenaresponsabledetransportarox
genoydedarelcolorrojoalasangre.Aqu,esteprocesoessimblicamenterepresentadoporlaconversindeaguaenvino.IlustracindeSandraCapelleraGarcia.
lashumanas.Laintroduccindelamismacombina
cindegenes(Gata1,Tal1,Lmo2ycMyc)enclu
lasdelapielhumanasconvirtistasenprogenito
reseritroidesendocedas,reproduciendolosresul
tados obtenidos en clulas de ratn. sta fue una
observacin relevante, ya que indica que Gata1,
Tal1,Lmo2ycMycconstituyenunprogramagen
ticoparagenerareritrocitosqueestconservadoen
mamferos.
Enresumen,creemosquenuestrosresultadospue
den constituir un modelo para estudiar los progra
masgenticosquecontrolaneldesarrollodellinaje
eritroide. Asimismo, podran utilizarse como un
nuevo mtodo para estimular la diferenciacin de
clulasmadreembrionariashaciael linajeeritroide
y/o para producir glbulos rojos a partir de clulas
delapieldepacientesparatransfusionesdesangre
personalizadas.
[1]EstedescubrimientolevalielpremioNobelde
Medicinaen2012juntoaSirJohnB.Gurdon.
[2]Losretrovirustienenlacapacidaddeintegrarse
demaneraestableenelgenomadelaclulahus
ped.
[3] Los eritrocitos del embrin y los del adulto ex
presandiferentestiposdehemoglobina.Lashemo
globinas embrionarias tienen una afinidad mayor
poreloxgenoquelashemoglobinasadultas,locual
permitequeelfetoextraigaeloxgenomseficien
tementedelacirculacinmaterna.
Referencia:
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NuevopapeldeMitofusina2enelenvejecimiento
muscularylasarcopenia
DavidSebastinyAntonioZorzano
Instituto de Investigacin Biomdica (IRB Barcelona),
Barcelona, Espaa; Departamento de Bioqumica y
BiomedicinaMolecular,FacultaddeBiologia,Universi
daddeBarcelona,Barcelona,Espaa;CentrodeInves
tigacin Biomdica en Red de Diabetes y Enfermeda
des Metablicas Asociadas (CIBERDEM), Instituto de
SaludCarlosIII,Madrid,Espaa
paramantenerunosmsculossanosduranteelenve
jecimientoenratn(Sebastinetal.,2016).Enelar
tculo cientfico, proponemos que esta protena po
dra ser una diana teraputica vlida para el trata
mientodelasarcopeniaengentemayor.
Mfn2esunaprotenamitocondrialqueintervieneen
el buen funcionamiento de la dinmica de las mito
Unadelasalteracionesquemsafectaalacalidadde
vida de las personas mayores es la atrofia muscular
inducida por la edad con la consiguiente prdida de
fuerza,conocidacomosarcopenia.Hacialos55aos,
las personas comienzan a disminuir su masa muscu
lar,hastaedadesavanzadas,cuandolaprdidaesya
mscrtica.Sinembargo,sedesconocecmosellega
alasarcopenianicmotratarla.
Enunnuevoestudio,llevadoacaboenelInstitutode
InvestigacinBiomdica(IRBBarcelona),laUniversi
dad de Barcelona (UB) y el Centro de Investigacin
Biomdica en Red de Diabetes y Enfermedades Me
tablicas Asociadas (CIBERDEM), hemos descubier
to que la protena Mitofusina 2 (Mfn2) es necesaria
Mfn2esunaprotena
mitocondrialqueintervieneen
elbuenfuncionamientodela
dinmicadelasmitocondrias
dentrodelasclulas,ytienea
lavezfuncionesrelacionadas
conlaautofagia
Aspectodeunamitocondriademsculoderatonesjvenescontrol(izquierda)ydeunamitocondriademsculoderatonesdeficientesenMfn2(derecha).Im
genescortesadeDavidSebastinyAntonioZorzano.
condrias dentro de las clulas, y tiene a la vez fun

ciones relacionadas con la autofagia, un proceso
crucialparalaeliminacindemitocondriasdaadas.
Previamente,habamosestablecidounpapelfunda
mentaldeestaprotenaenelcontroldelahomeos
tasisdeglucosaylasensibilidadalainsulinaenra
tones (Sebastin, 2012). As pues, la falta de Mfn2
predispone a los ratones a sufrir intolerancia a la
glucosayresistenciaalainsulina,loscualesconsti
tuyen estados previos a la diabetes de tipo 2. Ade
ms de este papel metablico, estudios recientes
handemostradoqueMfn2tambinestinvolucrada
en autofagia y el control de la calidad de las mito
condrias(Zhao,2012;Muoz,2013;Chen,2013).
En este nuevo estudio, hemos observado que los
ratonesduranteelenvejecimientoydeformanatu
ral, van perdiendo especficamente expresin de
Mfn2enlosmsculos.Adems,hemosdemostrado
quelabajaactividaddeestaprotenaenratonesde
24 meses (equivalentes a una persona de 80 aos)
estdirectamenterelacionadaconlaatrofiamuscu
larylasarcopeniaquepresentan.Paraconfirmarla
implicacindelaprotenaenelprocesodeenvejeci
miento, hemos generado ratones deficientes en
Mfn2. Estos ratones presentan un empeoramiento
delasalteracionesmetablicasasociadasalaedad
(intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y
menor consumo de oxgeno) y atrofia muscular a
edades tempranas (6 meses), que conlleva con el
tiempoaldesarrollodesarcopeniaydebilidadmus
cular. Especficamente, los ratones deficientes en
Mfn2presentanunamenorcapacidadfsica,asco
mo una funcin y fuerza muscular disminuidas. La
evaluacin de las propiedades mecnicas muscula
res ex vivo, determin que estos ratones presenta
ban un empeoramiento de las alteraciones tpicas
delaedad,comolareduccindelafuerzatetnica
mxima, y un incremento de los tiempos de relaja
cin y contraccin musculares. Por lo tanto, la eli
minacindelaprotenaenelmsculoderatonesde
6 meses (equivalentes a una persona de 30 aos)
acelera el envejecimiento, reproduciendo prematu
ramentelascondicionesdelamusculaturaderato
nesviejos.
A nivel molecular, hemos descrito que la disminu
Enestenuevoestudio,
hemosobservadoque
losratonesduranteel
envejecimientoy
deformanatural,
vanperdiendoespecficamente
expresindeMfn2
enlosmsculos.
Adems,hemosdemostrado
quelabajaactividadde
estaprotenaenratones
de24meses(equivalentes
aunapersonade80aos)
estdirectamenterelacionada
conlaatrofiamusculary
lasarcopeniaquepresentan
cin de Mfn2 durante el envejecimiento provoca
una reduccin de la autofagia y mitofagia, y esto
contribuyeaqueelsistemadereciclajedemitocon
driasnofuncionecorrectamenteyenconsecuencia
seacumulenmitocondriasenmalestadoenlasc
lulas musculares. Estas mitocondrias presentan un
dficit en su capacidad respiratoria y contribuyen a
un menor metabolismo oxidativo y un incremento
del estrs oxidativo. Los ratones deficientes en
Mfn2yapresentanestasalteracionesaedadestem
pranas, que se potencian a edades ms avanzadas.
En definitiva, proponemos que todas estas altera
ciones provocadas por la disminucin de Mfn2 po
dranexplicarlasalteracionesmetablicasymuscu
laresasociadasalenvejecimiento.
Adems, gracias a este estudio, tambin hemos
identificadoydescritounsistemaadaptativoderes
cate de la autofagia. As, el incremento del estrs
oxidativo asociado a la acumulacin de mitocon
drias daadas, sirve de seal para la estabilizacin
delfactordetranscripcinHIF1,queactivalaexpre
sindelaprotenaBNIP3.Estaprotenaestinvolu
crada en mitofagia, o degradacin especfica de mi
tocondriasmedianteautofagia.Aspues,estapodra
serunavaalternativaaMfn2paraaumentarlaauto
fagiaenelmsculoesquelticoymantenerunsiste
mademitocondriasenmejorescondiciones.Hemos
demostrado adems, que la inhibicin de esta va
alternativa compensatoria, conduce a una mayor
acumulacindemitocondriasdaadasydisfunciona
lesyaunamayoratrofiamuscular.
Chen Y, et al., PINK1phosphorylatedmitofusin2isa

Parkin receptor for culling damaged mitochondria.
Science. 2013 Apr 26;340(6131):4715. doi: 10.1126/
science.1231031
Fuente:
Lafaltadeunanicaprotenaaceleraelenvejecimien
tomuscularenratones. http://www.irbbarcelona.org/
es/news/lafaltadeunaunicaproteinaacelerael
envejecimientomuscularenratones
En resumen, nuestro trabajo revela una nueva fun

cindela protenaMfn2 enelcontroldelaspropie
dades ptimas del msculo esqueltico mediante el
mantenimiento de la calidad y funcionalidad de las
mitocondrias.Larepresindeestaprotenadeforma
natural durante el envejecimiento causa una reduc
cin en la degradacin autofgica de las mitocon
driasyporlotantounaumentodemitocondriasda
adas.Estocontribuyealadisfuncinmuscularysar
copenia.Endefinitiva,proponemosqueMfn2podra
constituirunaposibledianateraputicaparacomba
tir las alteraciones asociadas a la edad del msculo
esquelticoylasarcopenia.
Referencia:
Sebastin D, et al. Mfn2 deficiency links agerelated
sarcopeniaandimpairedautophagytoactivationofan
adaptivemitophagypathway. EMBO J. 2016 Jun 22.
Doi:10.15252/embj.201593084.
Bibliografa:
Sebastin D, et al. Mitofusin2(Mfn2)linksmitochon
drial and endoplasmic reticulum function with insulin
signaling and is essential for normal glucose homeos
tasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Apr 3;109
(14):55238.Doi:10.1073/pnas.1108220109
ZhaoT,etal.Centralroleofmitofusin2inautophago
somelysosomefusionincardiomyocytes.JBiolChem.
2012 Jul 6;287(28):2361525. Doi: 10.1074/
jbc.M112.379164
Muoz JP, et al. Mfn2 modulates the UPR and mito
chondrial function via repression of PERK. EMBO J.
2013 Aug 28;32(17):234861. Doi: 10.1038/
emboj.2013.168
MayorresolucinenlagenotipacindelADN
graciasaunbiosensordegrafeno
FranGarrigues,GenticaMdicaNews
BioingenierosdelaUniversidaddeCaliforniaenSan
Diegohandesarrolladounbiosensor,basadoengra
feno, capaz de detectar polimorfismos de un solo
nucletido (SNP) con una mayor resolucin que las
tecnologas tradicionales de deteccin de mutacio
nespuntuales.
Los SNPs son variaciones de la secuencia de ADN
queafectannicamenteaunasolabase(A,C,GoT),
y cuya presencia genera una gran diversidad entre
individuos de la misma especie. Aunque la mayora
de estas mutaciones son inocuas, algunas de ellas
jueganunpapelfundamentalenlasaluddelosorga
nismos. Es por ello, que pueden emplearse como
marcadoresdemltiplesenfermedadescomoelcn
cer, la diabetes, problemas del corazn, desrdenes
neurodegenerativos y enfermedades autoinmunes o
inflamatorias. El desarrollo de chips digitales capa

ces de detectar mutaciones, asociadas a dichas en
fermedades, con una alta sensibilidad y especifici
dad,esesencialparapoderimplementarunaefecti
vamedicinapersonalizada.
El trabajo, publicado en Proceedings of the National
Academy of Sciences, muestra el diseo de un chip
capazdecapturarlasmolculasdeADN(oARN)que
contenganunamutacin,mediantelahibridacinde
dichasmolculasconunasondaincrustadaenelgra
feno. Dicha sonda consiste en una secuencia de do
blecadenadeADN,complementariaalaregindon
deseencuentralamutacinoSNPaanalizar.Enella,
ambashebrasestnunidasdbilmenteentresdebi
doalasustitucin,enunadeellasdealgunasguani
nas por iosinas. La cadena normal est unida firme
mentealgrafeno,mientrasquelaquetienelasmodi
ficacionesnoloest.Deestemodo,cuandolasonda
InvestigadoresdelaUniversidaddeCaliforniaSanDiegohandesarrolladounchipcapazdedetectarlasmolculasdeADN(oARN)quecontenganuna
mutacin,mediantelahibridacinaunasondaincrustadaengrafeno.Imagen:Pixabay.
Eselprimerejemplodela
combinacindelananotecnologa
deADNdinmicaconunsensor
electrnicodealtaresolucin.
esexpuestaalasmolculasdeADN(oARN)deuna
muestra,elfragmentoquepresentaelSNP,desplaza
a la secuencia complementaria (pero con modifica
ciones) de la hebra fijada al grafeno, por su mayor
complementariedadconestaltima(debidoalaau
senciademodificaciones),yseuneaellapermitien
do detectar el SNP. Esta unin desencadenar una
sealelctrica,quepuedeserregistradaporunsiste
ma informtico para su posterior anlisis y procesa
miento.Elsistemaofrecelaposibilidaddepoderser
implantadoenelcuerpo,facilitandoladeteccindel
SNP a tiempo real, adems de poder transmitir la
informacin de forma inalmbrica a un dispositivo
electrnico,comounsmartphoneounatablet.
Somospioneroseneldesarrollodeunmtododigi
talrpidoydebajocostoparaladeteccindemuta
cionesconunaaltaresolucin,basadasenelcambio
de un solo nucletido dentro de una secuencia de
cidos nucleicos comenta Ratnesh Lal, profesor de
Bioingeniera, Ingeniera Mecnica y Ciencia de los
Materiales en el Jacobs School of Engineering de la
UniversidaddeCaliforniaenSanDiegoycodirector
del Center of Excellence for NanoMedicine and Engi
neeringdelInstitutodeIngenieraMdica(IEM)dela
UniversidaddeCalifornia.
Lo ms destacable de este estudio es que hemos
demostradoque podemos llevaracabo el desplaza
mientodelacadenadeADNenuntransistordegra
fenomanifiestaMichaelHwang,estudiantededoc
toradoeneldepartamentodeCienciasdelosMate
rialesenlaUniversidaddeCaliforniadeSanDiegoy
coautordelestudio.
Lanuevatecnologasuponeunaalternativamssen
sible, especfica, rpida y porttil que los anteriores
mtodosdedeteccindeSNPs.Frenteastosmto
dos, basados en carga elctrica, enzimas o fluorfo
ElgrafenollegaalagenotipacindelADN.ImagenderivadadePixabay.
ros,queutilizabansondasdecadenasencilla,elnue
vobiosensorofreceunamayorprecisin.Estosede
be a que con la doble cadena nicamente una se
cuenciatotalmentecomplementariapuedereempla
zarlacadenaunidadbilmentemientrasqueconla
cadena sencilla cualquier secuencia mnimamente
complementaria podrahibridarygenerar falsos po
sitivos. Adems, gracias a sta mayor especificidad,
ladoblecadenapuedeserempleadaenladeteccin
demutacionesenfragmentosmslargos.
Losinvestigadoresconfanenpoderoptimizaryapli
car la nueva tecnologa en el mbito clnico para la
generacin de nuevos mtodos de diagnsticos y
tratamientospersonalizados.
Eselprimerejemplodelacombinacindelanano
tecnologadeADNdinmicaconunsensorelectrni
codealtaresolucin.Elresultadoesunatecnologa
quepodraserpotencialmenteutilizablecondisposi
tivoselectrnicosinalmbricosparadetectarSNPs,
manifiestaHwang.
Referencia:
MichaelT.Hwang,etal.HighlyspecificSNPdetection
using2DgrapheneelectronicsandDNAstranddispla
cement.ProceedingsoftheNationalAcademyof
Sciences,2016.DOI:10.1073/pnas.1603753113
Fuente:
Engineersdevelopanewbiosensorchipfordetecting
DNAmutations.http://jacobsschool.ucsd.edu/news/
news_releases/release.sfe?id=1961
NuevasmutacionesenelgenLMNAgeneranuna
progeriaatpicaneonatalsinacumulacinde
progerina
ClaraSoriaVallesyCarlosLpezOtn
Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular,
FacultaddeMedicina,InstitutoUniversitariodeOnco
loga (IUOPA), Universidad de Oviedo, 33006Oviedo,
Espaa
Lossndromesprogeroides,tambinconocidoscomo
progerias,sonenfermedadeshumanaspocofrecuen
tesdeorigengenticoenlasquelospacientesdesa
rrollandeformaprecozyexacerbada,caractersticas
asociadasalenvejecimientonormal,comosonelre
traso en el crecimiento, la alopecia o los problemas
cardiovasculares.
Entrelossndromesprogeroidesmejorconocidosse
encuentra el sndrome de HutchinsonGilford
(HGPS),causadoporunamutacinpuntualenelgen
LMNA(LMNAc.1824C>T;p.G608G),quedalugarala
acumulacinenlaenvolturanucleardeunaprotena
txica denominada progerina. En este trabajo, he
mosdescritounnuevosndromequehemosdefinido
comosndromeprogeroideatpiconeonatal(ANPS),
en el que los pacientes muestran mutaciones en el
gen LMNA capaces de causar envejecimiento acele
rado sin provocar la acumulacin de progerina. As,
hemos detectado este tipo de progeria en tres pa
cientes no emparentados. Clnicamente, estos pa
cientes mostraban sntomas que recuerdan a los de
HGPS o a la displasia mandibuloacral. Sin embargo,
todos ellos manifestaron la enfermedad de manera
mstemprana(neonatal)yconundesarrollomucho
ms agresivo que las citadas enfermedades. Uno de
lospacientesdesarrollunamicroangiopatatempra
nayalos33mesesdeedadsufriuninfartocerebral
masivo.Otrodelospacientesfallecialos20meses
deedaddebidoaunfallocardiacotrasunainfeccin
delasvasrespiratorias.Adems,algunascaracters
ticas como los frecuentes episodios severos de obs
Imagendeunodelospacientesconprogeriaatpicaneonatal,proporcionada
porlosfamiliares.
truccindelasvasrespiratorias,diferencianestapa
tologa deotros casos deprogeriapreviamentedes
critos.
Mediante el uso de tcnicas masivas de secuencia
cin de ADN en las regiones codificantes identifica
moslasmutacionesLMNAc.163G>A, p.E55Kendos
de los pacientes afectados, y LMNA c.164A>G,
p.E55G en el tercero, todas ellas en heterocigosis.
Adems, mediante experimentos funcionales, pudi
mosdemostrarqueestasmutacionessonlasrespon
sables de esta nueva forma atpica de progeria neo
natal. De esta manera, el anlisis de los fibroblastos
mutantes nos permiti detectar la aparicin de im
portantesalteracionesenlaorganizacindelalmi
na nuclear como consecuencia de esta mutacin.

Adems,estosresultadosapuntanaquelasmutacio
nesqueafectanalresiduoE55delalaminaApodran
estar relacionados con una desestabilizacin en la
formacin de dmeros de lamina durante el ensam
blaje de los filamentos intermedios. Sorprendente
mente,estasalteraciones no estn relacionadascon
la acumulacin de progerina, como se ha descrito
hastalafechaenotrasprogeriascausadaspormuta
ciones en el gen LMNA, pero generan igualmente
importantesdefectosenlaestructuradelaenvoltura
nuclear. Finalmente, mediante la sobreexpresin de
lasisoformasmutantesp.E55Kyp.E55Gdelalamina
Aenclulashumanascontrolpudimosconfirmarque
estasmutacionestienenunefectodominantenegati
vo.
Enresumen,laenfermedadcausadaporestasnuevas
mutaciones (c.163G>A, p.E55K y c.164A>G, p.E55G)
sesumaaunalistacrecientedepatologasoriginadas
por mutaciones en LMNA y refuerza la importancia
delanlisisdeestegenenprogramasdeconsejoge
ntico,ascomoparaidentificarotrospacientescon
sndromesatpicosdeprogerianeonatal.
Referencia:SoriaValles C. et al. Novel LMNA muta
tions cause an aggressive atypical neonatal progeria
without progerin accumulation. Journal of Medical
Genetics. doi: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet
2015103695
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Laenfermedadcausadaporlas
nuevasmutacionesidentificadasen
elgenLMNA:c.163G>A,p.E55Ky
c.164A>G,p.E55G,sesumaauna
listacrecientedepatologas
originadaspormutacioneseneste
genyrefuerzalaimportanciadesu
anlisisenprogramasdeconsejo
gentico,ascomoparaidentificar
otrospacientesconsndromes
atpicosdeprogerianeonatal.
Medicinadeprecisinenpsiquiatra:
farmacogenticayfarmacocinticapara
prescribirantidepresivos
Lacombinacindehistorialesmdicoselectrnicosyresultadosdepruebasgenticastieneelpotencialdepermitiradaptareltratamientofarmacolgicoacada
pacientepsiquitrico.Imagen:LarryLeja.https://www.genome.gov/.
En la actualidad, los antidepresivos constituyen uno

delosgruposdefrmacosmsfrecuentementepres
critos.Suutilizacinhatransformadoeltratamiento
ymejoradolacalidaddevidadelaspersonasconde
presin,estrspostraumtico,diferentesdesrdenes
afectivos,yotrostrastornospsiquitricos.
Al igual que en otros tipos de frmacos, existe una
variacingenticaenelmodoenelquelaspersonas
metabolizanlosantidepresivosquepuedecontribuir
asusefectosbeneficiososobienaumentarelriesgoa
toxicidad.Porejemplo,lafluoxetinaylaparoxetina,
dosdelosmscomunessonmetabolizadosatravs
del citocromo P450 2D6. Hasta el momento se

han descrito ms de 100 variantes genticas para
CYP2D6, gen responsable de codificar este enzima.
Segn las variantes que presenten, las personas se
clasificanen4fenotiposdiferentesdemetabolizado
res: pobres, intermedios, normales y ultrarrpi
dos.Anteunadosisnormal,enelcasodelosmeta
bolizadores lentos, el efecto del frmaco puede ser
excesivooinclusotxico,debidoaquecomoconse
cuenciadesulentometabolismoseacumuladurante
demasiadotiempoenelorganismo.Porelcontrario,
en el caso de los metabolizadores ultrarrpidos, el
Estructuramoleculardeunodelosmiembrosdelafamiliadeloscitocromo.
Imagen:DeJawaharSwaminathanymiembrosdelEuropeanBioinformatics
Institutehttp://www.ebi.ac.uk/pdbesrv/view/images/entry/2v0m600.png.
frmaco es procesado por el organismo tan rpido

que no llega a ejercer su efecto beneficioso, lo que
hace necesario plantear otro tratamiento o incre
mentarladosis.
La variacin gentica implicada en la diferente res
puesta a los antidepresivos ofrece un marco incom
parable para desarrollar guas y recomendaciones
paralaprescripcindefrmacosbasadosenlacom
posicingenticadelospacientesenelcampodela
psiquiatra.Bajoestaidea,unestudiopublicadoenla
revista Mayo Clinic Proceedings ha evaluado las evi
denciasproporcionadasendiferentesestudiosyela
boradounaguaparalaacercarlamedicinadepreci
sinaltratamientoconantidepresivos.
Elequipopretendeasderribarlasbarrerasqueexis
tentodavaparaincorporarlafarmacogenticaenla
prctica clnica, como son la falta de entrenamiento
porpartedelosprofesionales,lafaltadedisposicin
para encargar pruebas genticas o el rpido creci
mientodelainformacindisponible.
MarkA.Frye,directordeltrabajoreconoceelinters
crecienteenindividualizarlaseleccindelosmsde
20tratamientosaprobadosporlaFDAparaladepre
sinmayorymanifiestaquelacombinacindehisto
riales mdicos electrnicos y resultados de pruebas
genticas tiene el potencial de permitir adaptar el
tratamientoacadapaciente.
Referencia:Nassan M, et al. Pharmacokinetic Phar
macogenetic Prescribing Guidelines for Antidepres
sants: A Template for Psychiatric Precision Medicine.
Mayo Clin Proc. 2016 Jun 7. doi: 10.1016/
j.mayocp.2016.02.023
Fuente:Mayo Clinic Introduces Precision Medicine in
Psychiatry. http://newsnetwork.mayoclinic.org/
discussion/mayoclinicintroducesprecision
medicineinpsychiatry/
Enelestudio,losinvestigadoresrepasanlainforma
cinexistentehastaelmomentodelmetabolismode
los frmacos antidepresivos, y como las variantes
genticasenCYP2D6yCYP2C19afectanasufarma
cocinticaydeterminanlasdosismsadecuadaspa
racadapaciente.
Ademselaboranunalgoritmobasadoenlosresulta
dos de la genotipacin de CYP2D6 y CYP2C19 para
decidireltratamientodelospacientes.Losinvestiga
doresplaneanincorporarestealgoritmoenlaprcti
cadelapsiquiatraenlaClnicaMayo,demaneraque
cuandoseprescribanantidepresivoscomolafluoxe
tina o la paroxetina a un paciente cuyo genotipo lo
clasificacomometabolizadorpobre,salteunaalerta
informticaalprofesionalmdicoparaqueconsidere
unamedicacinalternativa.
CincomicroARNscirculantesensangre
contribuyenapredecirelinfartodemiocardioen
personassanas
InvestigadoresdelaUniversidadNoruegadeCiencia
y Tecnologa han identificado una firma constituida
por5microARNscirculantesensangrequecontribu
yeapredecirlaprobabilidaddequeunapersonasa
na tenga un infarto de miocardio con un margen de
diezaos.
Ms de 17 millones de personas mueren cada ao
como resultado de las enfermedades cardiovascula
res, aproximadamente un tercio de las muertes glo
bales. La combinacin de hbitos de vida y algunas
variablesanalizadasenlosanlisisdesangreconven
cionales,comolosnivelesdecolesterolodetriglic
ridos, permiten estimar el riesgo a desarrollar algu
nasdeestasenfermedades.Noobstante,siguesien
do necesario desarrollar biomarcadores que permi
tanestablecerdeformamsprecisaelriesgodeuna
personaatenerunsucesocardiovascularadverso.
En el estudio, publicado en el Journal of Molecular
andCellularCardiology, los investigadores evaluaron
la utilidad de los microARNs circulantes en sangre
para predecir un futuro infarto de miocardio en pa
cientessanosenelmomentodeiniciarelproyecto.
Paraelloanalizaron179microARNsenelplasmaob
tenidode112personassanasen1996queparticipa
ban en el estudio de salud NordTrndelag
(denominado HUNT). Diez aos despus del inicio
delestudio,56delosparticipanteshabansufridoun
infarto de miocardio letal, mientras que los otros 56
permanecan sanos. Al comparar la expresin de los
microARNsenambosgrupos,losinvestigadoresen
contraronquealgunosdeelloscontribuanalriesgoa
sufriruninfartodemiocardio. Adems,encontraron
quelacombinacinde5deellos:miR106a5p,miR
4245p,let7g5p,miR1443pymiR6605p,unidaa
la informacin proporcionada por otros factores de
riesgotradicionales,permitadistinguirconbastante
precisin qu personas iban a desarrollar un infarto
demiocardio.
Unacombinacinde5microARNscierculantesensangrecontribuyeadeter
minarelriesgoadesarrollaruninfartodemiocardioenpersonassanas,de
formamsprecisa.Imagen:Territoriosdelcorazn,PatrickJ.Lynch,ilustra
dormdico,[CCBY2.5(http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].
Los investigadores proponen que el anlisis de los 5

microARNs identificados podra constituir una apor
tacin importante a la hora de evaluar el riesgo de
unapersonasanaatenerunepisodiocardiovascular
fatalenunperiodode10aos.Demomento,conel
objetivodeconfirmarlosresultadosobtenidosypara
evaluarsuutilizacinenuncontextoclnicoelequipo
ha iniciado un nuevo estudio en colaboracin con el
Instituto Karolinska de Suecia para analizar los mi
croARNsenotrosparticipantesdelestudioHUNT.
Referencia:Bye A, et al. Circulating microRNAs pre
dictfuturefatalmyocardialinfarctioninhealthyindivi
dualsTheHUNTstudy.JMolCellCardiol.2016May
15;97:162168.doi:10.1016/j.yjmcc.2016.05.009.
Fuente:Yourbloodcanrevealyourriskforheartdisea
se. https://cergntnu.wordpress.com/2016/06/28/your
bloodcanrevealyourriskforheartdisease/
ENTREVISTA
LuisBlanco:Lainvestigacinbsicaeselgermen
delaaplicada.Notodaslassemillasgerminarn,
perohayqueplantarlasyregarlas!
LucaMrquezMartnez,GenticaMdicaNews
LuisBlanco(ACorua,1958)esinvestigadordelCen
trodeBiologaMolecularSeveroOchoadelCSICyha
centradosucarreraenelestudiodelasDNApolime
rasas.Enconcreto,alolargodesutrayectoriahapar
ticipadoeneldescubrimientodetresdelas16DNA
polimerasas conocidas en humanos as como otras
relativasavirus,bacteriasylevaduras.
En2015recibielpremioCarmenySeveroOchoade
InvestigacinenBiologaMolecularporsushallazgos
enelconocimientodelareplicacinyreparacindel
DNA. Doctor por la Universidad Autnoma de Ma
drid,esautordemsdeuncentenardeartculosdi
fundidosenpublicacionesdealtoimpactoeinventor
delapatentemsrentabledelacienciaespaola.
Porotraparte,BlancoesfundadordelaempresaX
Pol Biotech, fusionada con la compaa Sygnis en
2012yalaqueahoraasesoraenmateriacientfica.
Hace poco present junto a varios compaeros un
kit de diagnstico precoz del cncer, qu destaca
radeestaexperiencia?
Enrealidad,lapresentacinfueprotagonizadaporla
empresa Sygnis, responsable de desarrollar este kit
deamplificacin.YoasistcomocientficodelCSIC,y
fundadordelaempresaXPolBiotech,quefueelger
mendeloqueesahoraSygnistrassufusinconuna
empresaalemana.Porotraparte,tantolabioqumica
MargaritaSalas(quetambinasisti)comoyosomos
asesores cientficos de Sygnis, debido a la temtica
de investigacin de nuestros grupos, muy relaciona
daconlasactividadesdeI+DdelaempresaSygnis.
Qupasossehanseguidohastallegaraconcretar
dichaherramienta?
Enmiopinin,sehandadounaseriedemovimientos
LuisBlanco,investigadordelCentrodeBiologaMolecularSeveroOchoadel
CSIC.ImagenproporcionadaporLuisBlanco.
muyacertadosquehanpermitidosudesarrolloenun
tiempo relativamente corto. As, en 2013, mi grupo
de investigacin public el descubrimiento de una
nuevapolimerasahumana,PrimPol,capazdesinteti
zarprimersoiniciadoresapartirdedeoxinucletidos.
Era la primera primasa capaz de hacerlo, ya que las
primasas convencionales hacen iniciadores con ribo
nucletidos.
Por otra parte, ms de un ao antes de esa publica
cin,tuvelaideadeutilizarestaenzimaparasinteti
zar iniciadores en tiempo real en procedimientos de
amplificacin de DNA, y esto fue explorado como
partedeunproyectoencolaboracinconlaempresa
XPol Biotech S.L.U que yo mismo haba fundado

comospino,conelapoyodelgrupoGenetrixpresi
didoporCristinaGarmendia.LaPrimPolhumanano
funcionparanuestropropsito,porloquefuenece
sarioidentificar,clonarypurificarunavariantebacte
riana de PrimPol que pudiese tener las propiedades
ptimasquebuscbamos.
Una vez comprobado que la PrimPol bacteriana (y
termoestable) funcionaba, y que los resultados eran
satisfactorios,presentamosunapatenteeuropeaque
protegiese nuestros resultados y posibles aplicacio
nes biotecnolgicas. Esto ya se hizo en marzo de
2013,mesesantesdelapublicacindelacaracteriza
cindelaPrimPolhumana.Enesemomento,laem
presa ya se haba convertido en Sygnis Biotech
S.L.U.yfigurabacomopropietariadelapatente.
El trabajo con la PrimPol bacteriana fue realizado y
coordinadoporAngelPicherSerantes,queesactual
mente Director Asociado de Sygnis, ha sido el alma
delproyectoTruePrimeyeselresponsabledeloskits
quehemoscomercializadoen2016.Precisamenteel
ltimo desarrollo de la lnea TruPrime, con especifi
caciones para poder amplificar DNA tumoral circu
lanteensangre,sercomercializadoenbreveyfueel
principalobjetodelapresentacindeprensa.
Cmo funciona esta tcnica? Qu ventaja tiene
frenteaanterioresherramientasdediagnstico?
El sistema de amplificacin de DNA denominado
TruPrimeydesarrolladoporSygnissebasaenlautili
zacindedosenzimasdesntesisdeDNAquehande
actuar secuencialmente. La primera en actuar es la
PrimPol,quegeneralosiniciadoresgraciasasuacti
vidadprimasa.Estosiniciadoressonposteriormente
extendidos por la segunda enzima, que es la DNA
polimerasade29,unaDNApolimerasaconelevad
simafidelidaddecopa,altamenteprocesivaycapaz
de atravesar regiones de DNA de cadena doble, lo
quehaceinnecesarioslosciclosdedesnaturalizacin
quecaracterizanaotrastcnicascomolaPCR.
Estaherramientanoesensmismaunaherramienta
de diagnstico, sino una herramienta que permite
amplificar las cantidades nfimas de DNA que circu
lan por el torrente sanguneo. As, resulta posible
posteriormentesecuenciareseDNAeidentificarmu
LuisBlancoyngelPicher.ImagencortesadeLuisBlanco.
tacionesrelevantesdesdeunpuntodevistadiagns
tico,pronsticooteraputico.
Quimportanciapuedetenereldiagnsticoprecoz
como el que permite esta nueva herramienta?
Cmopuedeinfluireneltratamientoposterior?
Estaherramientatieneunagransensibilidad, loque
permite amplificar cantidades muy pequeas de
DNA, cantidades que no sera posible analizar con
cualquier otra tcnica. Por tanto, su importancia en
el diagnstico precoz puede ser muy relevante, ya
que permitir detectar el DNA tumoral desde mo
mentosenlosquelascantidadesliberadasaltorren
te sanguneo sean extremadamente pequeas. De
estaforma,sepodrallevaracaboladeteccinpre
cozdeuntumorprimarioounametstasis.
Estaherramientanoesensmisma
unaherramientadediagnstico,
sinounaherramientaquepermite
amplificarlascantidadesnfimasde
DNAquecirculanporeltorrente
sanguneo.As,resultaposible
posteriormentesecuenciareseDNA
eidentificarmutacionesrelevantes
desdeunpuntodevistadiagnstico,
pronsticooteraputico.
Qutipodetumorespermitedetectarestatcnica?
Resulta especialmente efectiva con algn cncer
enconcreto?
Esta tcnica ayuda a detectar cualquier tipo de tu
mor, pero puede ser especialmente relevante en
aquellostumoresenlosquesehaconstatadoquela
liberacin de DNA tumoral al torrente sanguneo es
especialmente escasa, como por ejemplo en el caso
delglioma.
Quventajaspuedetenerestaherramientaenre
lacinconlamedicinapersonalizada?
Permite realizar una caracterizacin mucho ms ex
haustiva de un tumor que una biopsia de tejido, ya
que todas las partes del tumor estn representadas
enelDNAtumoralcirculante,deformaquelacarac
terizacingenticadeltumoresmuchomsexacta.
Deestaforma,sepuedenllegaradetectarmutacio
nes relevantes desde un punto de vista teraputico,
de forma que los tratamientos estn mucho mejor
dirigidosylaeficaciaalcanzadaseamayor.
Como descubridor de tres polimerasas humanas,
cree que la investigacin bsica est suficiente
mentevaloradaosesuelendestacarmslosdescu
brimientosconaplicacionesprcticasinmediatas?
Piensoquelainvestigacinbsica,ymuyenconcreto
laquesehaceennuestropas,estmuybienvalora
da,yesosedebeasucalidad.Otracosamuydiferen
teessiestmejoropeorfinanciada.Yosoypartida
riodequesefinanciesiemprelainvestigacinbsica,
porqueeselgermendelainvestigacinaplicada.No
todas las semillas germinarn pero hay que plantar
lasyregarlas!Porotraparte,considerorazonable
quesedestaquenydivulguenmsaquellasinvestiga
ciones y descubrimientos con aplicaciones prcticas
inmediatas. Es lo que debemos devolver a la socie
dadcomofrutodelainversinenCiencia.
Enlapuestaenmarchadeestekithaestadoinvolu
crada la compaa Sygnis, cmo valora la colabo
racin entrelas instituciones pblicas y la empresa
privadaeninvestigacionescomosta?
La colaboracin que hemos llevado a cabo entre la
parteacadmicaqueenestecasocorrespondeauna
institucinpblicacomoelCSICylaempresapriva
Lacolaboracinquehemosllevado
acaboentrelaparteacadmica
queenestecasocorrespondeauna
institucinpblicacomoelCSIC
ylaempresaprivadaenestecaso
Sygnis,sepuededecirquehasido
ejemplar.Unmotivoimportante
esquelapropiaempresa
surgidemilaboratorio
comounaspino,yfue
apoyadaentodomomento
porelCSIC.
Deestemodo,lacompaa
tuvoaccesoaproyectosyfondos
especficosparaapoyarlacolabora
cinentreacademiayempresa.
daenestecasoSygnis,sepuededecirquehasido
ejemplar.Unmotivoimportanteesquelapropiaem
presa surgi de mi laboratorio como una spino, y
fue apoyada en todo momento por el CSIC. De este
modo,lacompaatuvoaccesoaproyectosyfondos
especficosparaapoyarlacolaboracinentreacade
miayempresa.
En nuestro laboratorio estamos estudiando muy in
tensamentelafuncinbiolgicadelaPrimPolhuma
na,yloabordamosdesdevariospuntosdevista.Por
unaparte,medianteelestudiomuydetalladodelas
capacidades enzimticas de PrimPol, que nos gua
paraentendersufuncinenlaclula.Enrelacincon
esto,RubnAgudoseincorporamilaboratorioha
ce dos aos con un proyecto Marie Curie de la UE,
diseadoparagenerarvariantesdePrimPolporevo
lucin dirigida, que puedan mejorar las capacidades
Enestelaboratoriocadacuatro
mesestienenaunapersonanueva
enprcticasyyasabenquetienen
untiempolimitadoparainstruirley
ensearleadominarsustareas.
Adems,tienenmuyarraigadala
ideadequenobastaconqueese
estudianteaprendalospasosque
debeseguir,sinoquetambinhade
entenderporqulohace
LuisBlancoensulaboratorioenelCentrodeBiologaMolecularSeveroOchoadelCSIC..ImagencortesadeLuisBlanco.
naturalesdelenzima,yquefuerandeintersbiotec
nolgico.Esteproyecto,conelacrnimoEVOPRIM
POL,estdandounosresultadosmuysatisfactorios.
Porotraparte,colaboramosmuyestrechamentecon
el grupo de Juan Mndez del CNIO, para estudiar el
impactodelafaltadePrimPolenelorganismo.Para
ello estamos estudiando un modelo knockout mu
rino, del que estamos obteniendo resultados muy
interesantesenrelacinconalteracionesenelenve
jecimientoyeneldesarrollodetumoresdebidosala
ausenciadePrimPol.
EldescubrimientodelapolimerasaPhi29seconvir
tienlapatentemsrentabledelacienciaespao
lacontempornea
Paraserprecisos,laDNApolimerasade29fuedes
cubiertapormen1984,yesedescubrimientoconsti
tuy mi Tesis Doctoral, que realic bajo la direccin
deMargaritaSalas.Esedescubrimientonosepaten
Esciertoqueesapatente
facilitnuestraslaboresde
investigacindeformadirecta,ya
queunapartedelos
beneficiosobtenidoscomo
royaltiessirvieronparaapoyarla
labordenuestroslaboratorios.
Peroesosbeneficiostardaron14
aosenllegar.
t.En1989,yacomoCientficoTitulardelCSICaso
ciado al grupo de Margarita Salas, descubr las pro
piedadesdelaDNApolimerasade29quelahacen
tilenBiotecnologa:suprocesividadysucapacidad
deabrirladoblecadenadeDNAduranteelproceso
decopia.Esosyotrosnuevosdescubrimientossfue
ronlabasedelapatentequesepresentesemismo
aoycaducen2009.Enellafiguramoscomoinven
toresAntonioBernad,MargaritaSalasyyomismo.
Cree que este antecedente le facilit el acceso a
nuevosfondospblicosenlossiguientesaos?
Esdifcilcontestarlo.Porunaparteesciertoqueesa
patentefacilitnuestraslaboresdeinvestigacinde
formadirecta,yaqueunapartedelosbeneficiosob
tenidoscomoroyaltiessirvieronparaapoyarlalabor
denuestroslaboratorios.Peroesosbeneficiostarda
ron14aosenllegar,yen2003yoyatenamipropio
grupodeinvestigacinylosproyectosqueconsegu
hasta entonces no estaban basados en un pedigr
comoemprendedor.
Sinembargo,ymotivadoporelhechodequelaapli
cabilidaddenuestrapatentesobrelaDNApolimera
sade29fuedesarrolladaalgotardamenteporem
presasextranjeras,fuiconscientedelanecesidadde
crear una spino que permitiera desarrollar, o al
menos aumentar el valor comercial de los futuros
descubrimientosdenuestrogrupo.Esteperfildeem
prendedorcomenzabaaestarbienvistoenuninves
tigador acadmico, y permita acceder a fondos de
investigacinquesecrearonexprofesoparafomen
tarlaI+Dennuestropas(proyectosPETRI,proyec
tosINNPACTO,etc).Portanto,spuedodecirque
losantecedentesdelapatentedelaDNApolimerasa
de29hanfacilitadoyguiadoelmodoenelquelle
voacabomiinvestigacinactual.
Lainvestigacincolaborativaes
esencialenladinmicaactualdela
investigacin,queescadavezmscara
ycompleja.
blema, pero normalmente no puede abarcar todas

las disciplinas necesarias para abordar un proyecto
importante. La investigacin es intrnsecamente
competitiva y eso puede ser intimidatorio a la hora
deestablecercolaboraciones.Aunas,yopiensoque
no hay mejor manera de ser competitivo que refor
zando colaboraciones entre grupos afines. Y esta
afinidad no debe basarse nicamente en aspectos
tcnicos,sinotambindeafinidadpersonalyrespeto
profesional.
Por supuesto que establecer sinergias no es fcil, y
puedegeneraralgnconflicto,perohayqueaceptar
lo y saber gestionarlo si se quiere optar por realizar
investigaciones de gran calado. Quiero mencionar
aqumisatisfaccinporhaberformadoparte,juntoa
otros 10 grupos de investigacin nacionales, de un
proyectoConsoliderquenosfueconcedidoenelao
2010 y que ha sido muy importante para consolidar
elpotencialinvestigadordetodoslosequiposimpli
cados. Iniciativas como esta nunca deberan faltar y
esperoqueesteprogramauotrossimilaresvuelvaa
abrirse lo antes posible. Cualquier gobierno debera
serconscientedeello.
Alolargodesutrayectoria,hacolaboradocondis
tintosgruposdeinvestigacin,quventajasdesta
cara del trabajo coordinado entre varios equipos?
Es sencillo establecer este tipo de sinergias en la
investigacinactual?
La investigacin colaborativa es esencial en la din
micaactualdelainvestigacin,queescadavezms
cara y compleja. Un grupo de investigacin puede
tener un alto nivel en un aspecto concreto del pro
DANAGENE CIRCULATING SYSTEM
Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos

DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un mtodo rpido, seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de
elevada calidad, pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de suero/plasma desde 1 ml hasta 3 ml
utilizando para ello un mtodo que utiliza 2 columnas.
EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test diseado para amplificar una regin de secuencia conservada de un gen repetido ms de cien veces en el genoma humano .Se presenta en un formato de tubos individuales listos para usar que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo.
Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma
Muestra
Ct
Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama
( muestras 1 a 8). 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes

sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se aadieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genmico
humano.
Copias / l
22.34
Copias
ensayo
6.8E+04
21.18
1.4E+05
2.8E+04
20.67
2.0E+05
4.0E+04
22.21
7.4E+04
1.5E+04
1.4E+04
22.43
6.4E+04
1.3E+04
Se aisl el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguiendo el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantific utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test.
20.82
1.8E+05
3.6E+04
23.30
2.6E+04
7.2E+03
21.33
1.3E+05
2.6E+04
Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN

circulante en todos los pacientes con cncer respecto a los individuos sanos tal y como se demuestra en otros estudios.
26.31
5.0E+03
1.0E+03
10
28.46
1.2E+03
2.4E+02
11
20.78
1.5E+05
3.8E+04
12
19.47
4.5+E05
9.0E+04
Amplificacin mediante PCR Real-time

Amplificacin mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a
un gen multicopia no-truncado comparado con un gen monocopia (azul), utilizando ADN genmico humano como estndar.
Debido a la presencia de mltiples copias del gen seleccionado, la sensibilidad se
aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test.
El mismo incremento de seal se observ
para el ADN circulante purificado.
Caractersticas
Campos de aplicacin
Cncer y diagnstico prenatal

Diferentes condiciones patolgicas como las enferme-
Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pequeos
Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos

biolgicos
2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.

Eliminacin de contaminantes e inhibidores
No utiliza extracciones orgnicas o precipitaciones con alcohol
dades autoinmunes, enfermedades infecciosas, derrame cerebral, sepsis, trauma y trastornos hematolgicos
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Especificaciones
DANAGEN-BIOTED S.L
Centro de empresas BOSC LLARG
Crta.de La Roca Km 5.5
08924 Santa Coloma de Gramanet
SPAIN
www.danagen.es
info@danagen.es
NoticiasCortas
ElgenNKX3.1participaenladiferenciacindelas
clulasdelaprstata.
Contribucin de elementos transponibles a las

enfermedadesautoinmunes.
DuttaA,etal.Identification of an NKX3.1G9aUTY
transcriptionalregulatorynetworkthatcontrolspros
tate dierentiation. Science. 2016 Jun 24;352
(6293):157680.doi:10.1126/science.aad9512.
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ment1 retroelements are expressed in patients with
systemicautoimmunediseaseandinducetypeIinter
feron. Arthritis Rheumatol. 2016 Jun 24. doi:
10.1002/art.39795.
Un modelo en ratn sugiere que el sobrepeso

masculinoinfluyeenelriesgoadesarrollarcncer
demamaensudescendenciafemenina.
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with increased breast cancer risk in daughters in a
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10.1038/srep28602.
Firmasepigenmicasyredesdeexpresinespec
ficasdesubtiposdeleucemialinfocticacrnica.
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chronic lymphocytic leukaemia identify subtype
specificepigenomesignaturesandtranscriptionregu
latory networks. Nat Comm. 2016. Doi: 10.1038/
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Tanatotranscriptoma:unestudioevalalaexpre
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Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
Apr 15;129(3):449-57. doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0
Libros y captulos de libro
Jorde LB, et al. Medical Gene cs. Fourth Edi on. 2010. Mosby.
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Pginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la

l ma visita).
Revista
Gen ca
Mdica
News.
revistagene camedica.com/ [01-01-2015]
URL:
h p://
Publicaciones electrnicas o recursos dentro de una pgina

web (indicar entre corchetes, si fuera necesario, la fecha de la
l ma consulta:
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Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Julio 2014.
URL:
h p://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/
Lista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe co.pdf
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correspondiente Comit de ca de la ins tucin. Si en algn
caso, especialmente en el de los ar culos de Caso Clnico, es
posible iden ficar a algn paciente o se desea publicar una
fotogra a de ste, deber presentarse el consen miento
informado o, en caso de ser menor, el consen miento de sus
padres o tutores.
Ensayos clnicos. Para publicar manuscritos que incluyan
ensayos clnicos deber enviarse junto con el documento, una
copia de la aprobacin de las autoridades sanitarias de los
pases en los que se ha desarrollado la inves gacin experimental.
Experimentos con animales. En caso de presentar datos de
experimentacin con animales, deber facilitarse la declaracin del cumplimiento con la norma va europea y espaola
(Real decreto 53/2013 de 1 de febrero, por el que se establecen las normas bsicas aplicables para la proteccin de los
animales u lizados en experimentacin y otros fines cien ficos, incluyendo la docencia).

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