QUMICA FARMACUTICA

ANTIBITICOS b-LACTMICOS:
penicilinas

Prof. Diogo T. Carvalho

NATUREZA
PEPTDICA
DOS
ANTIBITICOS

processos
fermentativos

Obteno de matria-prima para a semi-sntese

dos antibiticos b-lactmicos

H
N

N
CO2H

HO

penicilina G

N
O

NH2

CO2H

processo de
hidrlise enzimtica
seletiva

H2N

cefalosporina C

H2N

O
CO2H

cido 6-aminopenicilnico
(6-APA)

CO2H

cido 7-aminocefalospornico
(7-ACA)

N
O

CO2H
Semi-sntese dos antibiticos penicilnicos
e cefalospornicos

H2 N

H2 N

O
CO2H

CO2H

Exemplo
S

H2 N
N

O
CO2H

Agente acilante mais usual

(outros: cidos carboxlicos e anidridos)
4

Representao esquemtica de
diferenas entre bactrias Gram-positivas e negativas

FINALIZAO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES

4
6

Similaridade estrutural:

antibitico b-lactmico x resduo D-ala-D-Ala

R
1,48

1,38
1,25

H H H
N
1,40

1,52
1,17

1,40

O
O

penicilina

R
1,53

1,32
1,24

OH

H
N
H

1,47
1,53
1,24

1,32

O
D-Ala-D-Ala

OH
7

Interferncia dos b-lactmicos na formao da parede

celular bacteriana
penicilinas

cefalosporinas

Cefalosporinas so menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3
para facilitar a abertura do anel b-lactmico quando este for atacado pela transpeptidase.
8

A reatividade peculiar do anel b-lactmico

amida
terciria

..
b-lactmico
9

INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS b-LACTMICOS

Hidrlise em meio cido

Hidrlise em meio cido com auxlio da cadeia lateral

A abertura do anel b-lactmico anula o efeito antibitico

10

PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO CIDO

NH2
H
N

H
N

O
N

OH

O
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)

OH

O
O

ampicilina

NH2

biodisponibilidade
50-90%
H
S

NH2

S
N

S O

O
OH

O
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)

H
N

H
N

HO

O
O

amoxicilina

ampicilina
OH
O

biodisponibilidade 50-90%
NH2

11

INATIVAO PELA AO DE b-LACTAMASE

A abertura do anel b-lactmico anula o efeito antibitico

12

INSERO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL

Bloqueio do acesso do frmaco

ao stio ativo da b-lactamase

o volume do grupo deve ser

devidamente controlado para
no prejudicar a ao
antibitica

13

Grupo eletroflico na cadeia lateral

aminada impede o rearranjo cido.

14

PENICILINAS RESISTENTES b-LACTAMASE

O

O
H
N
O

H
N

S
N

OH

Onafcilina
H
N

O
H
N

SO

H
N

OH

meticilina
OH

O
oxacilina
H
N

O
S

N
Cl
OH

O
O
oxacilina

OH

OH H
N

cloxacilina
H
N

S
Cl
OH

O
O
cloxacilina

S
N
OH

O
O

O
Cl

O
Cl
nafcilina

O
N

N O
N

PENICILINAS
RESISTENTES
b-LACTAMASE
E AO MEIO
O CIDO
Cl O
N
N
O

O
S

OH

H
N

O
meticilina
O

O dicloxacilina
H
N
N
N

O
Cl

OH

O
O

dicloxacilina

15

Penicilinas de espectro ampliado a espcies Gram-negativas

Esquema de
membrana/parede
de bactria Gram-negativa
protena
porina

protena

cadeia lateral com

grupamentos
hidroflicos

lipopolissacardeo (LPS)
O polissacardeo
lipdeo A
poro mais
externa da
membrana
lipoprotena
peptidoglicano

aumento de hidrossolubilidade
da molcula
membrana
citoplasmtica

difuso por porinas da parede

fosfolipdeos

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Penicilinas de espectro ampliado a

espcies Gram-negativas

apenas um dos ismeros ticos da carbenicilina ativo:

possvel interao da carboxila com stio extra na enzima alvo

17

Pr-frmacos de ampicilina empregados para incremento na absoro oral

Ruptura in vivo de steres aciloxialqulicos

esterase

formaldedo
18

Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:

ao antibitica prolongada
H
N

+N
H

O
O

NH2

benzilpenicilina-procana

H
N
O

+
N
H2

+
N
H2

O
O

O
2

Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)

Administrao IM em veculo oleoso

forma depsito
19

Mecanismo da inibio irreversvel de b-lactamases

pelo cido clavulnico

20

SULTAMICILINA - pr-frmaco duplo ou recproco

AO ANTIBITICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE

hidrlise

ampicilina

sulbactama
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