Seo 11 - Hematologia e Oncologia

Captulo 127 - Anemias

So as redues do nmero ou contedo de hemoglobina das hemcias devido a
sangramento, eritropoiese deficiente, hemlise excessiva ou uma combinao dessas
alteraes.
O termo anemia tem sido utilizado de maneira incorreta como um diagnstico; mais
adequadamente, denota um complexo de sinais e sintomas. O tipo de anemia define seu
mecanismo fisiopatolgico e sua natureza essencial, permitindo um tratamento apropriado.
No investigar uma anemia leve um erro grave; sua presena indica um distrbio de base
e sua gravidade fornece poucas informaes sobre sua gnese ou significado clnico real.
Os sintomas e sinais da anemia representam respostas cardiovasculares e pulmonares
compensatrias gravidade e durao da hipoxia tecidual. A anemia grave (por exemplo,
Hb < 7g/dL) pode estar associada a fraqueza, vertigens, cefalias, zumbidos, pontos
luminosos na viso, fadiga fcil, enjo, irritabilidade e mesmo comportamento estranho.
Podem ocorrer amenorria, perda da libido, queixas gastrointestinais e, algumas vezes,
ictercia e esplenomegalia. Finalmente, pode resultar em insuficincia cardaca ou choque.
Podem ser utilizados padres diagnsticos gerais para facilitar o diagnstico diferencial (ver
TABELA 127.1). A anemia resulta de um ou mais de trs mecanismos bsicos:
sangramento, eritropoiese deficiente (produo de hemcias) e hemlise excessiva
(destruio de hemcias). A perda de sangue deve ser considerada em primeiro lugar. Uma
vez descartada, somente os dois outros mecanismos precisam ser considerados. J que a
sobrevida das hemcias de 120 dias, a manuteno de populaes estveis necessita
renovao diria de 1/120 das clulas. A total cessao da eritropoiese resulta em um
declnio ao redor de 10% de hemcias por semana (1% ao dia). A eritropoiese deficiente
resulta em reticulocitopenia relativa ou absoluta. Quando os valores de hemcias caem >
10% por semana (ou seja, 500.000 hemcias/L) sem hemorragia, a hemlise um fator
causal.

Uma abordagem conveniente para a maioria das anemias que resultam de eritropoiese
deficiente o exame das alteraes na forma e tamanho celulares. Assim, as anemias
microcticas-hipocrmicas (ver Avaliao Laboratorial, adiante) sugerem sntese deficiente
de heme ou globina (por exemplo, deficincia de ferro [Fe], talassemia e defeitos de sntese
relacionados hemoglobina, anemia da doena crnica). Em contraste, anemias
normocrmicas-normocticas sugerem um mecanismo hipoproliferativo ou hipoplsico.
Algumas anemias so caracterizadas por macrcitos (grandes hemcias), que sugerem um
defeito na sntese do DNA. Geralmente, estas anemias so causadas por metabolismo
defeituoso da vitamina B12 ou do cido flico, ou por uma interferncia na sntese de DNA
devido a agentes quimioterpicos citorredutores. A resposta adequada da medula ssea
anemia evidenciada pela reticulocitose ou policromatofilia sangnea.
Do mesmo modo, alguns mecanismos pouco comuns de destruio aumentada (por
exemplo, seqestro esplnico, hemlise mediada por anticorpos, funo defeituosa da
membrana das hemcias e hemoglobina anormal) so de grande auxlio no diagnstico
diferencial de anemias hemolticas.
Um princpio crtico para o tratamento das anemias administrar tratamento especfico, o
que implica na necessidade de um diagnstico especfico. A resposta ao tratamento
corrobora o diagnstico. Embora o tratamento com mltiplas drogas (ou seja, tratamento
ao acaso) possa fornecer uma resposta transitria da anemia, tal tratamento no
justificvel, pois apresenta risco de seqelas srias. A transfuso de hemcias proporciona
uma forma de correo instantnea, que deve ser reservada para pacientes com sintomas
cardiopulmonares, sinais de sangramento ativo incontrolvel ou alguma forma de
insuficincia hipoxmica de um rgo terminal. Os procedimentos de transfuses e
componentes sangneos so discutidos no Captulo 129.
A TABELA 127.2 classifica as anemias de acordo com a causa.

Avaliao laboratorial
Os testes laboratoriais quantificam o grau de anemia e fornecem dados para auxiliar o
conhecimento de sua causa.
Coleta da amostra de sangue O sangue preferencialmente colhido atravs de
venopuno, apesar de, algumas vezes, ser suficiente a puno da ponta dos dedos com
uma lanceta estril. Os testes especficos determinam qual anticoagulante, se necessrio,
deve ser adicionado aos tubos de coleta. Dispe-se de tubos a vcuo com agulhas de ponta
dupla para facilitar a coleta; eles contm anticoagulantes apropriados para a maioria dos
testes de rotina.
Entretanto, a maioria dos tubos a vcuo disponveis comercialmente no esterilizada; o
refluxo de sangue dos tubos cheios para as veias pode permitir a entrada de bactrias. Para
evitar tais infeces, deve-se remover o torniquete antes da cessao do fluxo de sangue
para o tubo; o brao do paciente no deve ser movimentado durante a coleta (mesmo a
elevao de alguns centmetros, aps o preenchimento do tubo, pode diminuir a presso
venosa o suficiente para produzir refluxo), e no se deve exercer presso sobre a rolha do
tubo. Sempre que possvel, devem-se utilizar tubos ou agulhas estreis e tubos com sistema
de vlvula de segurana.
O cido etilenodiaminotetractico (EDTA) o anticoagulante preferido para coletas
hematolgicas, pois a morfologia menos distorcida e as plaquetas so melhor preservadas.
Ele pode ser adicionado a tubos de testes limpos, ou a tubos a vcuo com EDTA obtidos
comercialmente. As lminas devem ser preparadas em 3 a 4h aps a obteno do sangue
ou em 1 ou 2h para a contagem de plaquetas.

Para pequenas quantidades de sangue, ou

quando no possvel a venopuno, o
dedo, os lobos das orelhas ou, em
lactentes, a superfcie plantar do calcanhar
so rapidamente puncionados com uma
lanceta estril descartvel, penetrando-se
em profundidade suficiente para assegurar
um fluxo espontneo de sangue. Deve-se
evitar presso indevida que possa fazer com
que os lquidos teciduais diluam o sangue
durante a coleta da amostra.
Em algumas circunstncias, os tubos com
EDTA so utilizados para testes de
coagulao.
Independentemente
do
anticoagulante usado, uma vez que a
anemia significante (Ht < 20%) ou a
policitemia (Ht > 50%) pode afetar os
resultados da coagulao, o volume da
amostra deve ser ajustado, aps serem
conhecidos os dados do hemograma. Para a
anemia significante, pode-se adicionar
menos sangue quantidade fixa de
anticoagulante, retirandose o sangue em uma seringa; para a policitemia, a quantidade de
anticoagulante deve ser reduzida (ver TABELA 127.3).
Hemograma completo O hemograma completo uma avaliao bsica que geralmente
inclui Hb, Ht, contagem de leuccitos, contagem diferencial de leuccitos, contagem de
plaquetas e uma descrio do esfregao sangneo, relativa morfologia e grau de
policromatofilia, e disperso e arquitetura de plaquetas. Freqentemente, inclui-se a
contagem dos eritrcitos, especialmente quando se deseja o clculo dos ndices
hematimtricos.
As indicaes para um hemograma completo incluem suspeita de doena hematolgica
neoplsica, inflamatria, ou infecciosa, e triagem de lactentes < 1 ano, mulheres grvidas,
idoso mantido em instituio e pacientes com anormalidades nutricionais. controverso seu
valor durante a avaliao de rotina do paciente que ser internado.
Podem-se detectar anemia, eritrocitose, leucemia, insuficincia da medula ssea, infeco,
inflamao ou reaes colaterais de drogas. O exame do esfregao sangneo pode auxiliar
na deteco de outras anormalidades (por exemplo, trombocitopenia, parasitas da malria e
outros parasitas, formao significativa de rouleaux e a presena de hemcias nucleadas
ou granulcitos imaturos, incluses em hemcias ou granulcitos), que podem ocorrer
apesar de contagens normais. A avaliao do esfregao sangneo importante para a
avaliao da morfologia de hemcias e leuccitos anormais.
Com a tecnologia automatizada, as contagens de hemcias, Hb, Ht e plaquetas encontramse disponveis em 30 segundos. Em casos raros, as contagens sangneas tambm so
feitas misturando-se um volume medido de sangue com um diluente apropriado ou agente
que induz lise, e a contagem feita em uma cmara sob microscopia. A Hb pode ser medida
colorimetricamente, aps tratamento com cido clordrico diludo, que permite a comparao
colorimtrica ou espectrofotomtrica com padres de hematina ou cianometemoglobina,
respectivamente. O Ht medido atravs de centrifugao de um volume de sangue e
determinao da porcentagem de hemcias em relao ao volume sangneo total. A
contagem diferencial de leuccitos feita aps corar-se uma gota de sangue, em uma
lmina de vidro, com um corante metacromtico (por exemplo, corante de Wright) e
examinando-a sob microscopia de imerso em leo. Conta-se um mnimo de 100 leuccitos
e cada tipo relatado em porcentagem. Alguns instrumentos automatizados tambm fazem
contagens diferenciais atravs de reconhecimento de padres. O nmero de plaquetas pode
ser estimado no esfregao sangneo (utilizando-se 20.000/L para cada plaqueta
observada num dado campo de imerso em leo [90x]).
Os valores normais para a contagem total de leuccitos variam entre 4.300 e 10.800/L; os
valores normais para a contagem diferencial de leuccitos so: neutrfilos segmentados 34
a 75%, neutrfilos em faixa < 8%, linfcitos 12 a 50%, moncitos 3 a 15%, eosinfilos <
5% e basfilos < 3%.
Contagem de hemcias O valor normal, ao nvel do mar, de 5,4 0,8 milhes/L
para homens e 4,8 0,6 milhes/L para mulheres. Ao nascimento, esta contagem
ligeiramente maior; por volta do terceiro ms, cai para nveis ao redor de 4,5 0,7
milhes/L, elevando-se gradativamente, aps os 4 anos de idade at a puberdade.
O nvel normal da Hb de 16 2g/dL para homens e de 14 2g/dL para mulheres. O Ht
(ou seja, o volume de hematcrito), de 47 5% para homens e de 42 5% para
mulheres. Os critrios diagnsticos para anemia, em homens, so: hemcias < 4,5
milhes/mL, Hb < 14g/dL ou Ht < 42%; para mulheres, estes critrios so: hemcias < 4
milhes/L, Hb < 12g/dL ou Ht <37%.
Contagem de reticulcitos A reposio diria de hemcias (40.000 a 50.000/L)
representa 0,5 a 1,5% da contagem total de eritrcitos. Essas clulas podem ser
identificadas como clulas policromatoflicas nas coloraes de rotina (corantes de Wright ou
de Giemsa coram os resqucios de RNA) ou reticulcitos em colorao supravital, os quais
reconhecem o material reticular endoplasmtico dentro das clulas. A contagem de
reticulcitos feita, utilizando-se algumas gotas de sangue inicialmente coradas com azul
de metileno fresco e contracoradas com corante de Wright. Sob imerso em leo, contase o
nmero de 1.000 hemcias consecutivas com retculo corado em azul e expresso em

porcentagem (normalmente 0,5 a 1,5%). Os reticulcitos podem ser enumerados utilizandose contadores diferenciais automatizados.
Uma vez que os reticulcitos representam uma populao de clulas jovens, a contagem de
reticulcitos um critrio importante da atividade medular, que pode ser considerado como
uma resposta necessidade de renovao de hemcias. A contagem aumentada de
reticulcitos (reticulocitose) sugere uma resposta restauradora aps sangramento agudo ou
aps tratamento especfico para anemias causadas por eritropoiese deficiente (ou seja,
anemias por deficincia de vitamina B12, cido flico e ferro). A reticulocitose
particularmente intensa em anemias hemolticas e em sangramento agudo e grave. Pode
indicar o incio da remisso de uma anemia aplstica ou leucemia. Uma contagem normal de
reticulcitos numa anemia indica incapacidade da medula ssea em responder
apropriadamente. Tal reticulocitopenia geralmente se deve a uma deficincia nutricional ou
hormonal que resulta em eritropoiese deficiente; um mecanismo dramtico a presena de
infeces virais (especialmente o parvovrus B19 humano) como causa da grave diminuio
de produo, mas transitria, de eritrcitos.
ndices hematimtricos O tipo de anemia pode ser indicado pelos ndices
hematimtricos: volume corpuscular mdio [VCM], hemoglobina corpuscular mdia [HCM] e
a concentrao de hemoglobina corpuscular mdia [CHCM]. As populaes de hemcias so
denominadas microcticas (VCM < 80fL ou macrocticas (VMC > 95fL). O termo
hipocromia refere-se a populaes de hemcias com contedo de HCM < 27pg/hemcias
ou CHCM < 30%. Estas relaes quantitativas geralmente podem ser reconhecidas num
esfregao de sangue perifrico e, juntamente com os ndices, permitem a classificao das
anemias que se correlacionam com a classificao etiolgica (ver TABELA 127.1) e auxiliam
muito o diagnstico.
Tcnicas eletrnicas automatizadas medem diretamente a Hb, o contedo de hemcias e o
VCM, enquanto o Ht, a HCM e a CHCM so calculados a partir destes dados. Assim, o VCM
tornou-se o ndice hematimtrico mais importante no diagnstico diferencial de anemias,
tendo declinado a confiana nos valores derivados (especialmente Ht). Um histograma de
anisocitose (variao do tamanho celular) pode ser expresso automaticamente como o
coeficiente de variao de amplitude do volume de distribuio (RDW) de hemcias.
Tambm pode ocorrer poiquilocitose (variao o tamanho). Podem-se identificar evidncias
de leso das hemcias diretamente em seus fragmentos, pores de clulas rotas
(esquistcitos), assim como evidncias de alteraes significativas das membranas das
clulas ovais (ovalcitos) ou clulas esferocticas. As clulas-alvo (clulas afiladas com uma
mancha central de Hb) so clulas que apresentam Hb insuficiente ou excesso de
membrana.
Aspirao e bipsia da medula ssea Esses estudos proporcionam observao direta
da atividade e maturao eritrocitria dos precursores das hemcias, maturidade anormal
(dispoiese) das clulas e semiquantificao da quantidade, distribuio e padro celular do
contedo de ferro (Fe). til em anemias e quando se suspeita de leucemia ou mielotsica.
A cultura simultnea do aspirado de medula ssea proporciona um excelente instrumento
para o diagnstico em pacientes com febre de origem desconhecida. Alm disso, podem-se
fazer anlises citognica e molecular no material aspirado em neoplasias hematopoiticas ou
outras, ou em leses congnitas suspeitas. Pode-se realizar a fluxocitometria em estados
linfo ou mieloproliferativos para definir o imunofentipo.
Como a aspirao e a bipsia da medula ssea no so difceis, nem apresentam risco
significante, podem ser realizadas logo quando se suspeita de doenas hematolgicas. Em
geral, ambas podem ser realizadas em um nico procedimento. Uma vez que a bipsia
necessita de profundidade ssea adequada, geralmente utilizada a crista ilaca posterior
(ou menos comumente na anterior). Aps a insero da agulha de bipsia, aspira-se uma
pequena quantidade de medula (preferencialmente < 0,5mL) numa seringa. Algumas gotas
so espalhadas diretamente em lminas a serem coradas com corantes metacromticos (por
exemplo, de May-Grnwald, Giemsa, Wright) e examinadas sob microscopia. O aspirado
restante pode ser colocado em heparina para estudo subseqente ou anlise citognica;
uma poro pode ser deixada para coagular sendo manuseada como um tecido cirrgico.
Quando se deseja uma cultura de medula ssea, 1mL aspirado, aps a obteno do
material histolgico, atravs da mesma agulha implantada. A bipsia do ncleo pode ento
ser obtida com a mesma agulha inserida para aspirao, avanando-se 1cm e cortando-se
com lmina rotatria. O ncleo deve ser descalcificado e manuseado como tecido cirrgico.
Caso se deseje somente uma aspirao, pode-se utilizar o esterno ou a coluna vertebral
dorsolombar. Deve-se evitar a aspirao > 2mL de medula, uma vez que a diluio com
sangue perifrico dificulta a interpretao.
Fragilidade eritrocitria (fragilidade osmtica) Prepara-se uma srie de 12 tubos de
ensaio pequenos contendo solues de cloreto de sdio (NaCl), que variam de 0,28 a 0,5%
em incrementos de 0,02%. Coloca-se uma gota de sangue do paciente em cada um dos
tubos e o sangue de um controle normal em uma outra srie de tubos. A porcentagem de
NaCl, na qual a hemlise se inicia (normalmente < 0,44 0,04%), e a porcentagem na qual
o primeiro tubo mostra hemlise completa (geralmente em torno de 0,32 0,04%) so
anotadas.
Caso existam muitos esfercitos, como
esferocitose congnita), a hemlise surgir
de fragilidade. Se a clula predominante
maior, a hemlise surgir inicialmente em
nunca ser completa.

na ictercia hemoltica familiar (por exemplo,

em concentraes mais altas devido ao aumento
for anormalmente fina, como na talassemia
concentraes mais baixas e, em alguns casos,

Os outros testes so discutidos adiante, juntamente com as anemias especficas e distrbios

de sangramento. Para uma descrio do tempo de hemostasia (por exemplo, tempo de
sangramento, retrao e observao do cogulo, produtos de degradao de

fibrina/fibrinognio, e tempo de tromboplastina parcial e tempo de protrombina), ver

TABELA 131.2.
ANEMIAS CAUSADAS POR SANGRAMENTO
ANEMIA AGUDA PS-HEMORRGICA
a anemia causada por hemorragia macia rpida.
Etiologia e patognese
Como a reserva medular limitada, pode haver anemia resultante de hemorragia macia
associada ruptura espontnea ou traumtica, ou inciso de um grande vaso sangneo,
eroso de uma artria devido a leses (por exemplo, lcera pptica ou processo neoplsico),
ou falha dos processos normais de hemostasia. Os efeitos imediatos dependem da durao e
volume da hemorragia. A perda sbita de um tero do volume sangneo pode ser fatal,
mas pode-se perder at dois teros vagarosamente durante 24h sem que exista tal risco. Os
sintomas so causados pela diminuio sbita do volume sangneo e por subseqente
hemodiluio, com diminuio da capacidade de transporte de O2 do sangue.
Sintomas e sinais
A evoluo da hemorragia determina o grau dos sintomas. Podem ocorrer desmaios,
tontura, sede, sudorese, pulso rpido e fraco e respirao rpida (inicialmente profunda, a
seguir superficial). A hipotenso ortosttica comum. A presso arterial (PA) pode, de
incio, elevar-se ligeiramente devido constrio reflexa arteriolar, para cair gradualmente
em seguida. Caso o sangramento continue, a PA pode cair e haver bito (ver tambm Cap.
204).
Achados laboratoriais
Durante e imediatamente aps a hemorragia, a contagem de hemcias, a Hb e o Ht so
enganosamente altos devido vasoconstrio. Dentro de algumas horas, o lquido tecidual
penetra na circulao, levando hemodiluio e queda da contagem de hemcias e Hb
proporcionalmente gravidade do sangramento. A anemia resultante normoctica. Podem
ocorrer granulocitose polimorfonuclear e elevao da contagem de plaquetas nas primeiras
horas. Alguns dias aps o evento de sangramento, surgem evidncias de regenerao (ou
seja, reticulocitose): os esfregaos sangneos podem revelar policromatofilia e macrocitose
leve; se a hemorragia for macia e aguda, podem-se observar normoblastos ocasionais e
leuccitos imaturos.
Tratamento
O tratamento imediato consiste em hemostasia, restaurao do volume sangneo e
tratamento do choque. A transfuso sangnea, a nica maneira confivel de restaurar
rapidamente o volume sangneo, indicada para sangramento intenso com ameaa de
colapso vascular. O plasma o substituto temporrio mais satisfatrio do sangue. As
tentativas com agentes qumicos (principalmente perfluoroqumicos) capazes de transportar
O2 tm tido apenas um limitado sucesso. A infuso de soluo salina ou dextrose tem
somente efeito benfico transitrio. Indicam-se repouso absoluto, lquidos por via oral
(conforme a tolerncia) e outras medidas padro para o tratamento do choque. O
tratamento subseqente pode incluir Fe para repor a quantidade perdida no sangramento.
ANEMIA CRNICA PS-HEMORRGICA
uma anemia microctica causada por hemorragia moderada e prolongada, como a que
ocorre no sangramento GI crnico (por exemplo, lcera pptica ou hemorridas) ou em um
stio urolgico ou ginecolgico.
As caractersticas clnicas e o tratamento da anemia crnica ps-hemorrgica sero
discutidos mais adiante, no tpico Anemia por Deficincia de Ferro.
ANEMIAS CAUSADAS POR ERITROPOIESE DEFICIENTE
ANEMIAS MICROCTICAS
A sntese deficiente ou defeituosa da heme ou da globina produz uma populao de
hemcias microcticas. Entretanto, as alteraes iniciais podem ser mnimas. O diagnstico
diferencial (ver TABELA 127.4) inclui anemia por deficincias de Fe, de transporte de Fe e
anemias da utilizao de Fe, anemia da doena crnica e talassemias (ver adiante Anemias
Causadas por Sntese Defeituosa da Hemoglobina). O termo anemia microctica foi
substitudo por anemia hipocrmica-microctica, uma vez que o grau de hipocromia varia.

Distrbios no metabolismo de ferro

O Fe distribudo nos pools ativo metablicos e de armazenamento. O Fe corpreo total
no homem adulto sadio est por volta de 3,5g e na mulher, 2,5g; a diferena est
relacionada ao tamanho corpreo e ausncia comum de um pool significante de Fe de
armazenamento nas mulheres. O contedo aproximado no pool ativo de um homem
normal de 2.100mg na Hb, 200mg na mioglobina, 150mg nas enzimas teciduais (heme e
no heme) e 3mg no compartimento de transporte de Fe. O Fe armazenado nas clulas
teciduais como ferritina (700mg) e hemossiderina (300mg).
Absoro de Fe A dieta mdia americana, que contm 6mg de Fe/kcal de alimento,
muito adequada para a homeostasia do Fe. Contudo, a variao significativa na
biodisponibilidade do Fe diettico altera acentuadamente a absoro. A absoro de Fe
melhor quando o alimento contm Fe heme (carne). A absoro de Fe no heme reduzida
por uma variedade de outros alimentos (como fitatos e polifenis de fibras vegetais, tanatos
de chs, incluindo fosfoprotenas, farelo). Assim, muitas interaes entre alimentos resultam
em biodisponibilidade. O cido ascrbico o nico elemento alimentar comum que,
sabidamente, capaz de aumentar a biodisponibilidade do Fe no heme.
Dos 10mg ao dia de Fe disponvel na dieta, no adulto apenas 1mg absorvido, o qual
essencialmente equivalente perda diria pela descamao celular da pele e intestino. Na
depleo de Fe, a absoro aumenta mas raramente para > 6mg de Fe, exceto que seja
adicionado Fe suplementar. Durante a infncia, existe um aumento significativo das
necessidades de Fe e parece que as crianas esto num equilbrio de Fe-positivo para cobrir
estas necessidades.
Embora a absoro de Fe ocorra no duodeno e parte superior do jejuno, outras atividades
GI afetam a absoro. Assim, o Fe no heme da dieta reduzido ao estado ferroso e
liberado dos ligantes alimentares pelas secrees gstricas. Ainda no so claros os
mecanismos reais de absoro do Fe. Contudo, a regulao da absoro mediada de
alguma maneira importante pelas clulas da mucosa intestinal. O sinal primrio para a
clula intestinal parece estar relacionado ao pool total de Fe corpreo. A concentrao de
ferritina srica est inversamente relacionada quantidade de Fe absorvida; a ferritina (ou
transferrina) pode fornecer este sinal. A eritropoiese aumentada (por exemplo, anemia
hemoltica congnita) tambm pode afetar a regulao da captao e reteno de Fe pelas
clulas da mucosa intestinal.
Metabolismo do Fe O Fe das clulas da mucosa intestinal transferido para a
transferrina, que uma protena transportadora de Fe com dois stios de ligao,
sintetizada no fgado; este sistema capaz de captar o Fe das clulas (intestinais,
macrfagos) e liber-lo aos receptores especficos nos eritroblastos, clulas placentrias e
hepticas. A transferrina liga-se aos receptores especficos de membrana nos eritroblastos,
o complexo transferrina-Fe entra no precursor eritrocitrio por endocitose e o Fe
transferido para a mitocndria, que insere o Fe na protoporfirina para transform-lo em
heme. A transferrina (com uma meia-vida plasmtica de 8 dias) expulsa para reutilizao.
O Fe no utilizado pela sntese eritrocitria transferido pela transferrina para o pool de
armazenamento, que possui duas formas. A mais importante a ferritina (uma famlia
heterognea de protenas formada ao redor de um ncleo de Fe), que uma frao de
armazenamento solvel e ativa encontrada no fgado (nos hepatcitos), medula ssea, bao
(nos macrfagos), hemcias e no soro. O pool de ferritina tecidual muito lbil e est
prontamente disponvel para qualquer exigncia corprea de Fe. A ferritina circulante (soro)
parece ter sua origem no sistema fagocitrio mononuclear (reticuloendotelial) e sua
concentrao circulante paralela ao das reservas corpreas (1ng/mL equivalente a 8mg
de Fe no pool de armazenamento). O segundo pool de armazenamento de Fe est na
hemossiderina, um pool relativamente insolvel armazenado primariamente no fgado
(nas clulas de Kupffer) e na medula (nos macrfagos).

Como a absoro de Fe muito limitada, o corpo possui um mecanismo altamente

conservador para manejar suas necessidades dirias. Com a idade, as hemcias sofrem
fagocitose por parte dos fagcitos mononucleares. A digesto resulta em Fe disponvel, que
captado pela transferrina para reutilizao. Este sistema de reutilizao do Fe to
eficiente que cerca de 97% das necessidades dirias de Fe (cerca de 25mg) so obtidas
deste pool de armazenamento; outra 1mg deriva da absoro intestinal.
Avaliao laboratorial
Fe e capacidade de ligao do Fe Ambos os testes devem ser realizados, j que a
relao entre seus valores importante. Existem diversos testes e a variao do normal
depende do mtodo a ser utilizado. Geralmente, o Fe srico normal de 75 a 150g/dL (13
a 27mol/L) para homens e 60 a 140g/dL (11 a 25mol/L) para mulheres; a capacidade
total de ligao de Fe varia de 250 a 450g/dL (45 a 81mol/L). A concentrao de Fe
srico baixa na deficincia de Fe e na anemia da doena crnica e elevada nos estados
hemolticos e sndromes de sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). Os pacientes recebendo
tratamento com Fe por via oral podem apresentar Fe srico normal, apesar da deficincia
existente; em tais circunstncias, um teste vlido requer a suspenso da terapia com Fe por
24 a 48h. A capacidade de ligao de Fe (ou transferrina) elevada na deficincia de Fe,
mas reduzida na anemia da doena crnica.
A ferritina srica, que medida atravs de mtodos de radioimunoensaio, uma
glicoprotena de armazenamento de Fe que existe como isoferritina especfica de tecidos. A
variao do normal, na maioria dos laboratrios, de 30 a 300ng/mL e a mdia geomtrica
de 88 para homens e 49 para mulheres. As concentraes sricas de ferritina relacionamse estreitamente com as reservas corpreas totais de Fe; assim, as concentraes baixas (<
12ng/mL) ocorrem somente nos estados de deficincia de Fe e as concentraes elevadas
ocorrem nos estados de sobrecarga de Fe. Nos casos de leso heptica (ou seja, hepatite)
ou de algumas neoplasias (especialmente leucemia aguda, doena de Hodgkin e tumores do
trato GI), quando a ferritina pode ser semelhante a um reagente de fase aguda, as
concentraes sricas de ferritina tambm esto elevadas. Deste modo, as concentraes
baixas de ferritina srica sempre identificam a deficincia de Fe, mas podem estar
falsamente elevadas devido leso hepatocelular ou presena de uma resposta de fase
aguda.
O receptor srico de transferrina pode ser avaliado por ensaio imunoabsorvente ligado
enzima mtodo imunoenzimtico (ELISA), utilizando um anticorpo monoclonal contra o
receptor solvel. Uma vez que o ELISA calcula a massa corprea total dos receptores
teciduais, esta uma medida relativa da poro proliferativa ativa do ritron. A variao do
normal de 3,0 a 8,5g/mL. Os nveis esto aumentados na deficincia inicial de Fe tecidual
e em casos de eritropoiese aumentada. Os nveis so normais na anemia da doena crnica.
A ferritina eritrocitria pode ser medida coletando-se sangue em heparina e separando as
hemcias dos leuccitos e plaquetas (que tambm contm ferritina) atravs de
centrifugao Hypaque. Aps hemlise, o radioimunoensaio da ferritina eritrocitria indica o
estado do armazenamento durante os 3 meses anteriores (ou seja, o perodo de vida das
hemcias). A ferritina eritrocitria normal varia com o teste empregado, mas geralmente
est entre 5 e 48ag/hemcia. Este valor < 5ag/hemcia nas anemias por deficincia de Fe
e est acentuadamente elevado (quase sempre > 100ag/hemcia) nos estados de
sobrecarga de Fe (ver Cap. 128). O nvel no afetado pela funo heptica ou outras
doenas agudas.
Protoporfirina eritrocitria livre A protoporfirina eritrocitria livre est
mensuravelmente aumentada nos casos de sntese alterada na heme (por exemplo,
deficincia de Fe, intoxicao por chumbo). Entretanto, tem utilidade limitada, j que no
diferencia a deficincia de Fe devido anemia de uma doena crnica, sendo, deste modo,
amplamente substituda pelas avaliaes de ferritina.
Anemia por deficincia de ferro
(Anemia Hemorrgica Crnica; Anemia Hipocrmica-Microctica; Clorose; Anemia
Hipocrmica da Gestao, Perodo Neonatal e Infncia) uma anemia crnica caracterizada
por hemcias pequenas e plidas e depleo das reservas de Fe.
Etiologia
Deve sempre ser considerado como o mecanismo primrio da deficincia de Fe e a causa
mais importante de anemia, a perda sangnea; nos adultos virtualmente o nico
mecanismo possvel. Em homens, a causa mais freqente o sangramento oculto crnico,
geralmente do trato GI. Nas mulheres na pr-menopausa, a perda menstrual pode ser a
causa, mas devem-se considerar outros mecanismos. Embora se possa supor que a
ausncia de menstruao durante a gravidez protege a me da deficincia de Fe,
necessria a suplementao de Fe por haver uma perda lquida de Fe no feto em
desenvolvimento (ver ANEMIA no Cap. 251).
A deficincia de Fe pode tambm ser causada por necessidade de Fe aumentada, absoro
de Fe diminuda, ou ambas. A deficincia de Fe provvel durante os dois primeiros anos de
vida, caso o Fe diettico seja inadequado para o crescimento rpido. As meninas
adolescentes podem tornar-se deficientes em Fe devido dieta inadequada para as
necessidades aumentadas do crescimento e menstruao. O estiro de crescimento em
meninos adolescentes tambm pode produzir um aumento significativo na demanda de Fe,
resultando em eritropoiese deficiente em Fe.
Outras bases da anemia podem ser a absoro diminuda de Fe aps gastrectomia,
sndromes de malabsoro do intestino delgado superior e, ocasionalmente, algumas formas
de pica (primariamente barro), mas tais mecanismos so raros, quando comparados com o
sangramento. As principais formas de pica (por exemplo, amido, barro, gelo, etc.) esto
associadas ingesto diminuda, causada por substituio calrica, ao invs de absoro
diminuda. Nos casos de hemlise intravascular crnica (por exemplo, hemoglobinria
paroxstica noturna, coagulao intravascular disseminada crnica, prteses de vlvulas

cardacas defeituosas), a fragmentao de hemcias (reconhecvel em um esfregao

perifrico) podem produzir deficincia de Fe devido a hemoglobinria e hemossiderinria
crnicas.
Fisiopatologia
Como o Fe precariamente absorvido, a maioria das pessoas tem dificuldade em satisfazer
as necessidades dirias. Perdas adicionais devido menstruao (mdia de 0,5mg ao dia),
gravidez (0,5 a 0,8mg ao dia), lactao (0,4mg ao dia) e sangramento devido a doena ou
acidente levam prontamente deficincia de Fe. A depleo de Fe, que ocorre em estgios,
culmina em depleo.
Estgio 1 A perda de Fe excede a ingesto, provocando a depleo progressiva das
reservas de Fe (representadas pelo contedo de Fe na medula ssea). Embora a Hb e o Fe
plasmtico permaneam normais, a concentrao srica de ferritina cai < 20ng/mL).
Conforme as reservas de Fe diminuem, ocorre um aumento compensatrio da absoro de
Fe diettico e da concentrao de transferrina (representada por uma elevao da
capacidade de ligao de Fe).
Estgio 2 As reservas exauridas no satisfazem as necessidades da medula eritride.
Enquanto o nvel plasmtico de transferrina aumenta, a concentrao plasmtica de Fe
diminui, levando a uma diminuio progressiva da disponibilidade de Fe para a formao de
hemcias. Quando o Fe plasmtico cai a nveis < 50g/dL (< 9mol/L) e a saturao de
transferrina para < 16%, a eritropoiese prejudicada. A concentrao do receptor de
ferritina srica eleva-se (< 8,5mg/L).
Estgio 3 Ocorre uma anemia com aparecimento de hemcias e ndices normais.
Estgio 4 Apresenta microcitose, e, em seguida, hipocromia.
Estgio 5 A deficincia de Fe afeta os tecidos, resultando em sintomas e sinais.
Sintomas e sinais
Alm das manifestaes usuais da anemia alguns sintomas parecem ser especficos da falta
de Fe. Na deficincia crnica e grave de Fe, o paciente pode apresentar pica (por exemplo,
por sujeira ou tinta) ou pagofagia (desejo por gelo); glossite, quilose e coilonquia e, em
casos raros, apresentar disfagia associada rede esofgica ps-cricide (ver DISTRBIOS
OBSTRUTIVOS no Cap. 20). Finalmente, podem ocorrer fadiga e perda do vigor, devido a
um efeito separado sobre os tecidos (talvez uma disfuno enzimtica celular relacionada s
enzimas que contm Fe).
Diagnstico
Apesar da pica e, especialmente, a pagofagia sugerirem deficincia de Fe como o
mecanismo do diagnstico diferencial de anemia microctica, no existem sintomas ou sinais
patognomnicos. Portanto, os achados laboratoriais (ver TABELA 127.4) so crticos para o
diagnstico. O critrio clssico de eritropoiese com deficincia de Fe a ausncia de
reservas de Fe na medula. Outros achados laboratoriais seguem um padro previsvel dos
estgios fisiopatolgicos. A baixa concentrao de ferritina srica (< 12ng/mL) identifica
deficincia de Fe. Entretanto, os nveis de ferritina so elevados na presena de leso
heptica e em algumas neoplasias e devem ser interpretados com cuidado. O aumento do
receptor de transferrina srica para > 8,5g/mL e concentraes reduzidas de ferritina nas
hemcias (< 5ag/mL) proporciona uma avaliao no invasiva excelente do estado do Fe.
Uma vez que a deficincia de Fe limita a eritropoiese, ocorre a reticulocitopenia. A presena
de policromatofilia em um esfregao sangneo perifrico, em um paciente com
caractersticas de deficincia de Fe, sugere que o Fe se tornou recentemente disponvel. No
estando presente uma fonte exgena, as possveis causas so o sangramento proximal ao
duodeno (local de absoro de Fe), sangue peritoneal livre de uma gravidez ectpica e Fe de
um estado hemoltico intravascular (por exemplo, hemoglobinria noturna paroxstica).
Tratamento
O tratamento com Fe, sem a busca da causa, uma m prtica; o local de sangramento
deve sempre ser pesquisado, mesmo em casos de anemia leve.
O Fe pode ser fornecido por vrios sais de ferro (por exemplo, sulfato, fumarato ou
gluconato ferroso) Fe sacarato VO 30min antes das refeies (alimentos ou anticidos
podem reduzir sua absoro). A adio de cido ascrbico (500mg) aumentar a absoro
de Fe sem agravar o desconforto gstrico. O Fe em cpsulas entricas com revestimento
no bem absorvido e no tem lugar na terapia. O Fe por via oral mais seguro que o
parenteral, embora a taxa e padro de resposta de Hb sejam os mesmos. O Fe parenteral
deve ser reservado a pacientes que no toleram ou no ingerem o Fe por via oral, ou para
aqueles que perdem grandes quantidades de sangue de forma contnua, devido a distrbios
capilares ou vasculares (por exemplo, telangiectasia hemorrgica hereditria).
A resposta mxima de reticulcitos geralmente ocorre 7 a 10 dias aps o incio da reposio
de Fe. O grau de reticulocitose menor que o atingido na reposio com B12 ou cido flico
nas anemias megaloblsticas. O reconhecimento de policromatofilia progressiva no
esfregao sangneo permite documentar o processo de reparo com menos esforo e custo
do que o exigido na contagem real de reticulcitos. Durante duas semanas, a Hb eleva-se
pouco, mas a elevao subseqente deve ser de 0,7 a 1g/semana na anemia grave. Uma
resposta sub-normal pode ser resultante de hemorragia contnua, infeco de base ou
doena maligna, ingesto insuficiente de Fe ou, muito raramente, malabsoro de Fe por via
oral. Conforme a Hb aproxima-se de seu valor normal, seu ritmo de aumento diminui; a
anemia deve estar corrigida em 2 meses. O tratamento deve ser continuado por > 6 meses
para repor as reservas teciduais.
Anemia por deficincia do transporte de ferro
(Atransferrinemia)

A anemia por deficincia do transporte de ferro extremamente rara e ocorre quando o Fe

no pode se mover dos locais de armazenamento (clulas mucosas, fgado, etc.) para os
precursores eritropoiticos. O mecanismo presumvel compreende a ausncia da protena
transportadora de Fe, a transferrina, ou a presena de uma molcula defeituosa de
transferrina. Alm da anemia, a hemossiderose do tecido linfide proeminente,
especialmente ao longo do trato GI.
Anemias por utilizao de ferro
As anemias por utilizao de ferro so causadas or utilizao inadequada ou anormal do Fe
intracelular para a sntese de Hb, apesar das quantidades adequadas ou aumentadas de Fe
dentro das mitocndrias dos precursores das hemcias em desenvolvimento. Este defeito
inclui hemoglobinopatias, primariamente do tipo talassmico e anemias sideroblsticas
ou mieloblsticas. J que outras caractersticas clnico-laboratoriais auxiliam a definir as
circunstncias da talassemia, o termo sideroblstica geralmente aplicado para o segundo
subgrupo.
Como os estados sideroblsticos (ou idiopticos) primrios so atualmente definidos como
parte da sndrome mielodisplsica, o termo sideroblastose utilizado apenas por alguns
para inferir-se todas as formas verdadeiramente displsicas.
Embora a anemia sideroblstica seja comumente microctica e hipocrmica, uma alta
amplitude de volume de distribuio (RDW) de hemcias resulta da populao dimrfica
(grande e pequena) de clulas circulantes; a heterogeneidade celular reconhecvel ao
exame do esfregao sangneo perifrico. Uma evidncia importante para a sntese
defeituosa da heme no sangue perifrico a presena de hemcias-alvo, policromatoflicas e
pontilhadas (ou seja, sidercitos). Outras caractersticas laboratoriais incluem aumento da
concentrao de Fe e ferritina sricos e saturao da transferrina. A hiperplasia eritride
com caractersticas displsicas est presente na medula ssea; a colorao do ferro revela a
caracterstica morfolgica patognomnica de mitocndrias paranucleares carregadas de Fe
nas hemcias em desenvolvimento (sideroblastos anelados). Nas formas adquiridas,
especialmente a forma idioptica ou primria, outras caractersticas de mielodisplasia so
evidentes com granulocitopoiese e megacaricitos uninucleados.
Estas anemias caracterizam-se particularmente pela evidncia de eritropoiese ineficaz,
definida clinicamente como anemia e reticulocitopenia relativa ou absoluta na presena de
hiperplasia eritride. O Fe radiomarcado transfere-se rapidamente da transferrina
plasmtica para a medula, mas no reaparece normalmente nas hemcias circulantes numa
taxa normal. Os estudos ferrocinticos fornecem evidncias de eritropoiese ineficaz,
implicando em que a dispoiese aumenta a morte intramedular de hemcias.
Etiologia e fisiopatologia
Os mecanismos fisiopatolgicos especficos que produzem sideroblastos reconhecveis so
desconhecidos. A lista de doenas que esto ocasionalmente associadas com sideroblastose
impressionante e virtualmente todas produzem outros defeitos mais tpicos de
eritropoiese.
A anemia sideroblstica pura, sem alteraes na arquitetura e produo de plaquetas e
leuccitos, extremamente rara. Virtualmente, todos os casos com essas alteraes esto
associados com o estado mielodisplsico.
Prognstico e tratamento
Os melhores resultados de um tratamento so obtidos aps reconhecimento e remoo de
uma causa especfica (especialmente lcool). Apesar dos raros casos congnitos
responderem piridoxina, na dose de 50mg, 3 vezes ao dia VO, a correo completa da
anemia no obtida. Tentativas semelhantes, em casos adquiridos, no produziram
respostas. Em geral, os casos idiopticos devem ser tratados sintomaticamente como parte
da abordagem mielodisplasia. Se a anemia produz sintomas cardiopulmonares, as
transfuses de concentrados de hemcias podem ser necessrias. As transfuses podem ser
evitadas em pacientes cuja eritropoietina (EPO) srica seja menos que apropriada para a Hb
medida. A reposio de EPO pode produzir estmulo adequado ao aumento dos valores de
hemcias prximos ao normal evitando a necessidade de transfuses. Devido sobrecarga
j significativa de Fe, tais transfuses aceleram o surgimento de sintomas clnicos
secundrios hemossiderose, devendo-se considerar a terapia com quelantes de Fe. Quase
todos os casos idiopticos so parte da sndrome mielodisplsica, deste modo, aplicvel o
tratamento para a sndrome mielodisplsica (ver MIELODISPLASIA, adiante).
Anemia da doena crnica
(Anemia da Reutilizao de Ferro)
A anemia da doena crnica a segunda forma mais comum de anemia no mundo.
Inicialmente, as hemcias so normocticas; com o tempo elas se tornam microcticas. O
principal aspecto o de que a massa eritride medular no consegue se expandir
apropriadamente em resposta anemia.
Etiologia e patognese
Pensava-se que esse tipo de anemia ocorria como parte de um distrbio crnico em que as
infeces, doenas inflamatrias (especialmente AR) e cncer so as mais freqentemente
identificadas; entretanto, a doena de base no precisa necessariamente ser crnica, j que
as caractersticas fisiopatolgicas desta anemia surgem temporariamente durante,
virtualmente, qualquer infeco ou inflamao. Trs mecanismos fisiopatolgicos foram
identificados: 1. Tem-se demonstrado a ligeira reduo da sobrevida das hemcias (dentro
do potencial de produo compensatria de uma medula normal) em pacientes com cncer
e doena granulomatosa infecciosa crnica. O mecanismo exato desta leso
extracorpuscular de hemcias desconhecido, embora, recentemente, 50.000kD de
protena tenham sido encontrados em alguns pacientes com cncer. 2. A diminuio da
produo de EPO e da resposta medular resulta em eritropoiese deficiente. As citocinas
derivadas de macrfagos (por exemplo, interleucina-1, fator de necrose tumoral,
interferon-) encontradas em pacientes com infeces, estados inflamatrios e cncer

causam esta diminuio na produo de EPO. 3. O metabolismo intracelular de Fe est

prejudicado. A eficiente reciclagem de Fe derivado de hemcias senescentes proporciona
um mecanismo crtico de equilbrio do Fe. Na doena crnica, as clulas reticulocitrias
retm tenazmente Fe das hemcias senescentes, tornando-o indisponvel para a sntese de
Hb pelo ritron. Existe reticulocitopenia e insuficincia de compensao da anemia atravs
de hiperplasia eritride. O metabolismo prejudicado de Fe e a resultante eritropoiese
deficiente tambm se devem produo de citocina inflamatria.
Sintomas, sinais e achados laboratoriais
Os achados clnicos so, geralmente, os da doena de base (sejam infeces, inflamaes
ou cncer). Os achados laboratoriais so mostrados na TABELA 127.4. A anemia geralmente
moderada, raramente com Hb < 8g/dL, a no ser que tambm exista um mecanismo
adicional complicante. A determinao da ferritina e transferrina srica auxilia a diferenciar
a deficincia de Fe das anemias das doenas crnicas. Se houver deficincia de Fe associada
a anemias da doena crnica, a ferritina srica no est aumentada (geralmente
permanecendo < 100ng/mL). Assim, no quadro clnico de infeco, inflamao ou cncer,
um nvel marginal de ferritina sugere que a deficincia de Fe sobrepe-se anemia da
doena crnica. Como, s vezes, a ferritina srica pode atuar como um reagente de fase
aguda, pode-se usar o receptor de ferritina ou transferrina srica eritrocitria para o
diagnstico.
Tratamento
O mais importante tratar a doena de base. Uma vez que as anemias geralmente so
leves, normalmente as transfuses no so necessrias, e com freqncia, a EPO
recombinante corrige-as com poucas ou sem transfuses. Como ocorrem tanto a produo
reduzida como a resistncia da medula EPO, especialmente em pacientes com cncer, as
doses so um pouco maiores (150 a 300U/kg s.c. 3 vezes/semana) que as utilizadas na
insuficincia renal. provvel uma boa resposta se, aps 2 semanas de tratamento, a Hb
aumentou > 0,5g/dL e a ferritina srica est < 400ng/mL. necessria a suplementao de
Fe para assegurar uma resposta adequada EPO.
ANEMIAS NORMOCRMICASNORMOCTICAS
A eritropoiese deficiente (ou seja, insuficincia medular), resulta em anemias
normocrmicas-normocticas, que se caracterizam por RDW normal e reticulocitopenia (ou
seja, liberao diminuda de clulas), e a no expanso da massa eritride em resposta
anemia. Os mecanismos envolvidos compreendem a hipoproliferao, hipoplasia e
mielotsica.
Anemias hipoproliferativas
So anemias causadas por resposta deficiente ou ausente EPO e a estmulos humorais da
citocina relacionados.
O mecanismo fisiopatolgico das anemias hipoproliferativas parece ser a diminuio de
produo relativa ou absoluta de eritropoietina ou um estado hipometablico com resposta
prejudicada EPO. Conforme mencionado anteriormente, as anemias por deficincia de Fe e
da doena crnica so hipoproliferativas, uma vez que apresentam hiperplasia eritride
restrita e diminuio da produo de EPO e da responsividade medular. A hipoproliferao
est comumente associada a anemias de doena renal, estados hipometablicos (por
exemplo, hipotireoidismo, hipopituitarismo) e insuficincia protica, todos reduzem a
produo de EPO.
ANEMIA DA DOENA RENAL
A gravidade da anemia correlaciona-se com a extenso da disfuno renal. A produo renal
de EPO geralmente equipara-se funo excretora renal; ocorre anemia quando o
clearance de creatinina < 45mL/min. A produo diminuda de eritropoietina, resultante
de EPO reduzida expressa como reticulocitopenia perifrica e resposta medular subnormal
(ausncia de hiperplasia eritride para o grau de anemia). As leses renais primrias da
regio glomerular (por exemplo, amiloidose, nefropatia diabtica) geralmente resultam em
anemia mais grave, devido a seu grau de insuficincia excretora.
O
termo
anemia
da
insuficincia
renal
refere-se
apenas
ao
mecanismo
hipoeritropoieticonmico hipoproliferativo, mas outros mecanismos podem aumentar a
gravidade deste distrbio. Na uremia, comum a hemlise leve; sua base incerta, mas
est relacionada com a reteno dos debris metablicos da uremia que, de alguma forma,
lesam as hemcias. Menos comum, porm, mais facilmente reconhecvel, a anemia
associada fragmentao de hemcias (anemia hemoltica traumtica), que ocorre quando
o endotlio renal vascular lesado (por exemplo, na hipertenso maligna, poliarterite
nodosa ou necrose cortical aguda). A hemlise traumtica pode ser reconhecida no
esfregao de sangue perifrico pela fragmentao de hemcias e geralmente com
trombocitopenia associada. Em crianas, esta pode ser uma doena aguda, geralmente fatal
e chamada de sndrome hemoliticourmica (ver PRPURA TROMBOCITOPNICA
TROMBTICASNDROME HEMOLITICOURMICA no Cap. 133).
O tratamento dirigido para a doena renal de base. Caso se restabelea a funo renal
adequada, corrige-se a anemia. Em pacientes em dilise a longo prazo, ocorre eritropoiese
aumentada, mas esta raramente reverte-se ao normal. A EPO humana recombinante,
iniciando-se com 50 a 100U/kg IV ou s.c. 3 vezes por semana o tratamento de escolha.
Devem ser administrados suplementos de Fe para se atingir uma resposta adequada EPO.
Virtualmente, todos os valores eritrocitrios aumentaro at o normal, ou quase, em 8 a 12
semanas. A manuteno em doses reduzidas (cerca de metade da dose de induo) pode
ser dada 1 a 3 vezes/semana. As transfuses raramente so indicadas, exceto quando se
desenvolvem sinais e sintomas cardiopulmonares.
ANEMIA DA DEPLEO PROTICA
Os achados laboratoriais e clnicos imitam aqueles dos estados hipometablicos e da
hipoeritropoietinemia. O mecanismo foi relacionado com o hipometabolismo geral. O papel
exato da protena na hematopoiese no claro.

Anemia aplstica
(Anemia hipoplstica)
a anemia resultante da perda de precursores eritrides devido a defeito no pool de
clulastronco ou a leso ao microambiente que mantm a medula, e quase sempre com
valores de VCM prximos ao limite superior.
O termo anemia aplstica, implica comumente em pan-hipoplasia da medula com
leucopenia e trombocitopenia associadas. Esta confuso na nomenclatura levou ao termo
aplasia pura de hemcias, que define a reduo acentuada e seletiva ou a ausncia dos
precursores eritrides. Embora ambos os distrbios sejam incomuns, a anemia aplstica
mais comum.
Etiologia e patognese
Cerca de metade dos casos de anemia aplstica verdadeira (mais comum em adolescentes e
adultos jovens) idioptica. As causas reconhecidas so os agentes qumicos (por exemplo,
benzeno, arsnico inorgnico), radiao e drogas (por exemplo, antineoplsicos,
antibiticos, drogas antiinflamatrias no esterides [DAINE], anticonvulsivantes). O
mecanismo desconhecido, mas a base parece ser uma hipersensibilidade seletiva (talvez
gentica). Uma forma muito rara de anemia aplstica, anemia de Fanconi (um tipo de
anemia aplstica familiar com alterao ssea, microcefalia, hipogonadismo e pigmentao
marrom da pele), ocorre em crianas com cromossomos anormais. Portanto, no feito um
diagnstico especfico at sobrevir alguma doena. Tais doenas (especialmente infeces
agudas ou distrbios inflamatrios) podem resultar em citopenias perifricas. Com o
desaparecimento do evento causal, os valores perifricos retornam ao normal,
independentemente da massa medular reduzida.
A aplasia pura de hemcias implica em um mecanismo que, seletivamente, destri os
precursores eritrides. A eritroblastopenia aguda um desaparecimento reversvel breve de
precursores eritrides na medula, durante uma variedade de doenas virais agudas,
especialmente em crianas. A infeco por parvovrus humano parece ser a causa mais
comum desse evento. Esta pode ser reconhecida fortuitamente, uma vez que a anemia tem
uma durao maior que a infeco aguda. A aplasia crnica de hemcias tem sido associada
a distrbios hemolticos (eritroblastopenia aguda), timomas e leso imunolgica e menos
freqentemente a drogas (por exemplo, tranqilizantes, anticonvulsivantes), toxinas
(fosfatos orgnicos), deficincia de riboflavina e leucemia linfoctica crnica. Uma forma
congnita rara, a sndrome de Blackfan-Diamond, que se pensava originalmente
manifestar-se na infncia, tem sido diagnosticada na idade adulta. A presena de
anormalidades sseas dos polegares ou dedos e baixa estatura sugerem o diagnstico.
Sintomas, sinais e achados laboratoriais
Apesar do incio da anemia aplstica ser geralmente insidioso, em geral, ocorrendo
durante semanas ou meses aps a exposio a uma toxina, ocasionalmente explosivo. Os
sinais variam com a gravidade da pancitopenia. Os sintomas gerais da anemia usualmente
so graves. A palidez crea da pele e das membranas mucosas caracterstica. Os casos
crnicos podem mostrar considervel pigmentao marrom da pele.
Pode ocorrer trombocitopenia grave, com sangramento das membranas mucosas e da pele.
So freqentes as hemorragias do fundo de olho. A agranulocitose, com infeces
potencialmente fatais, comum. No h esplenomegalia, a no ser que induzida por
hemossiderose transfusional.
As hemcias
macrocticas).

so

normocrmicas

normocticas

(algumas

vezes,

marginalmente

A contagem de leuccitos < 1.500/L3 comum, a reduo ocorre principalmente nos

granulcitos. As plaquetas, em geral, esto acentuadamente reduzidas. Os reticulcitos
esto diminudos ou ausentes, mesmo quando h hemlise coexistente. O aspirado de
medula ssea acelular. O Fe srico est elevado.
Os sintomas da aplasia pura de hemcias so geralmente mais leves e relativos ao grau da
anemia ou ao distrbio de base. A celularidade e a maturao da medula podem ser
normais, exceto pela ausncia completa de precursores eritrides.
Tratamento
A globulina antitimoctica (ATG) eqina, em dose de 15mg/kg diluda em 500mL de soluo
salina e infundida IV durante 4 a 6h, por 10 dias consecutivos, tem produzido respostas em
cerca de 60% dos pacientes; ela se tornou o tratamento de escolha para pacientes idosos
ou aqueles sem um doador compatvel. Como a ATG um produto biolgico, podem ocorrer
reaes alrgicas e doena do soro; todos os pacientes necessitam de teste cutneo (para
identificar alergia a soro eqino) e corticosterides concomitantes (prednisona 40mg/m2 ao
dia VO iniciando no 7 dia, por 10 dias ou at cederem os sintomas). A ciclosporina (5 a
10mg/kg ao dia VO) to eficaz quanto a ATG e tem produzido uma resposta em cerca de
50% onde a ATG falhou, sugerindo que seu mecanismo de ao pode ser diferente. A
combinao de ciclosporina e ATG tambm eficaz. Atualmente, a eficcia desses agentes
limitou o transplante aos casos muito graves ou que no obtiveram resposta. Os pacientes
no responsivos ao tratamento com ATG ou ciclosporina podem responder ao tratamento
com citocinas (EPO, fator estimulante de colnia de granulcitos ou fator estimulante de
colnia de granulcitos e macrfagos).
O transplante de medula ssea de um gmeo idntico ou parente HLA-compatvel um
tratamento comprovado da anemia aplstica, particularmente naqueles < 30 anos de idade.
No diagnstico, devem-se avaliar os irmos quanto compatibilidade dos antgenos
linfocticos humanos (HLA). Como as transfuses sangneas representam um risco para um
transplante satisfatrio subseqente, os produtos sangneos devem ser utilizados somente
quando essenciais.

A aplasia pura de hemcias tem sido satisfatoriamente tratada com imunossupressores

(prednisona, ciclosporina e ciclosfosfamida), especialmente quando uma base imunolgica
est implicada. J que os pacientes com aplasia pura de hemcias, associada a timoma,
melhoram aps timectomia, deve-se pesquisar a presena de tal leso atravs de
tomografia computadorizada (TC), devendo-se considerar a cirurgia.
Anemia mielotsica
a anemia causada por infiltrao e substituio do espao medular normal por clulas
anormais ou no hematopoiticas.
Normocromia, anisocitose, poiquilocitose e a presena de hemcias nucleadas no esfregao
so as marcas registradas da anemia mielotsica; tambm se observam clulas mielides
imaturas. Estes achados ocorrem quando existe substituio da medula por neoplasias
infiltrativas, doenas granulomatosas (lipdeos), doenas do armazenamento ou fibrose.
Os termos descritivos utilizados nesta anemia podem causar confuso. A metaplasia
mielide refere-se hematopoiese extramedular no fgado, bao ou linfonodos, que pode
acompanhar a mielotsica de qualquer causa. A mielofibrose, substituio da medula por
faixas de tecido fibroso, pode ser idioptica ou secundria. Um termo antigo, metaplasia
mielide agnognica, indica mielofibrose primria com ou sem hematopoiese
extramedular. Em alguns casos, a mielosclerose (nova formao ssea) associa-se
mielofibrose.
Etiologia e patognese
Existe uma hiptese de que esta forma de anemia a seqela lgica de uma quantidade
diminuda de tecido hematopoitico funcionante. Outros fatores considerados, mas no
comprovados, incluem um defeito metablico relacionado com a doena de base e, em
alguns casos, com a eritrofagocitose.
A causa mais comum a metstase para a medula ssea oriunda de tumores primrios
(mais freqentemente da mama, ou prstata, com menos freqncia, rins, pulmes, suprarenais ou tireide). Nos distrbios mieloproliferativos (por exemplo, estgio final ou de
exausto da policitemia vera, leucemia mieloctica crnica, mielofibrose) pode-se observar
anemia mielotsica Em todas elas, pode-se observar fibrose medular, mas a mielofibrose
verdadeira um defeito de clula-tronco em que a fibrose reativa a outros eventos. Em
crianas, uma causa rara a doena de Albers-Schnberg.
Sintomas e sinais
Em casos graves, podem estar presentes sintomas da anemia e da doena de base. A
esplenomegalia pode ser macia e associada hepatomegalia. A presso da esplenomegalia
pode estar apresentando sintomas, particularmente em pacientes com mielofibrose ou
doenas do armazenamento. A substituio da medula por tumores malignos raramente se
associa a aumento de volume de um rgo, e a hematopoiese modesta. Essa doena
metasttica quase sempre sugerida por leucoeritroblastose no sangue perifrico.
Achados laboratoriais
A anemia, em geral, moderadamente grave, caracteristicamente normoctica, mas pode
ser levemente macroctica. As medidas da eritropoiese apresentam valores normais ou
aumentados, em alguns casos. O ciclo vital das hemcias geralmente est reduzido. As
alteraes na morfologia eritrocitria podem revelar extrema variao de tamanho e forma;
no sangue perifrico, tambm so freqentes as hemcias nucleadas (na maioria
normoblastos) e leuccitos imaturos. O termo leucoeritroblstico aplica-se a este padro
celular, que resulta da ruptura dos sinusides medulares e liberao de clulas imaturas ou
de hematopoiese extramedular. A policromatofilia e a reticulocitose esto quase sempre
presentes. A reticulocitose, que pode ser causada pela liberao prematura de reticulcitos
da medula ou de stios extramedulares, no necessariamente um ndice de regenerao
sangnea aumentada. A contagem de leuccitos pode ser normal, reduzida ou aumentada.
A contagem de plaquetas geralmente baixa, podendo-se observar plaquetas gigantes e de
forma bizarra.
Os estudos cinticos com Fe marcado podem indicar atividade hematopoitica no bao e no
fgado. A medula pode ser difcil de ser obtida atravs de aspirao; os achados variam de
acordo com a doena de base. A bipsia de medula, com o uso de trpanos, geralmente
necessria para o estabelecimento do diagnstico.
Os raios X revelam leses osseiformes (mielosclerose) caractersticas de mielofibrose de
longa durao ou outras alteraes sseas (ou seja, leses lticas ou osteoblsticas de uma
neoplasia), sugerindo a causa da anemia.
Tratamento
O distrbio de base deve ser tratado. Nos casos idiopticos, o tratamento de suporte.
Indicam-se transfuses, se a anemia produzir sintomas cardiovasculares. Na mielofibrose
primria, a EPO ou os andrognios e os corticosterides foram utilizados como tentativa de
aumentar a produo de hemcias ou de diminuir a hemlise; observaram-se apenas
respostas modestas. A hidroxiuria (500mg ao dia ou em dias alternados) diminui o
tamanho do bao e aumenta os valores eritrocitrios em muitos pacientes, mas a resposta
requer 6 a 12 meses de tratamento.
Mielodisplasia
A anemia comumente uma caracterstica proeminente da mielodisplasia (ver Cap. 138).
Ela normocrmica-normoctica e associa-se a um menor grau de atividade eritride na
medula, a alteraes megaloblastides e displsicas e, algumas vezes, a nmeros
aumentados de sideroblastos anelados, como observado anteriormente. Com freqncia, a
anemia sintomtica pode ser tratada com terapia de EPO. particularmente bem-sucedida
em pacientes cujos nveis de EPO srica so menores do que o esperado para o grau de
anemia. Uma vez que a eritropoiese defeituosa est presente e a anemia no causada por

diminuio da secreo de EPO, so necessrias doses farmacolgicas; cerca de 50% de

pacientes respondem, eliminando assim a necessidade de transfuses.
ANEMIA MACROCTICA NO MEGALOBLSTICA
A forma no megaloblstica da anemia macroctica (ou seja, VCM > 95fL/clula)
heterognea, na qual as alteraes macrocticas perifricas no esto associadas com as
caractersticas laboratoriais, bioqumicas e clnicas tpicas da megaloblastose.
A anemia macroctica no megaloblstica ocorre em vrios estados clnicos, nem todos
conhecidos. A macrocitose com excesso de membrana eritrocitria ocorre em pacientes com
doena heptica crnica, nos quais a esterificao do colesterol defeituosa. Como a
modelagem da membrana eritrocitria ocorre no bao, aps liberao de clulas da medula,
as hemcias podem estar levemente macrocticas aps esplenectomia, embora essas
alteraes no estejam associadas com a anemia. A ingesto crnica de lcool tem-se
associado com os ndices macrocticos eritrocitrios (geralmente VCM de 95 a 105fL/clula);
essas alteraes no so causadas por deficincia de cido flico ou outro mecanismo
metablico identificvel. H macrocitose leve tambm na anemia aplstica (ver
anteriormente), especialmente quando ocorre a recuperao. Em cada uma dessas
circunstncias, a anemia relaciona-se aos distintos mecanismos da macrocitose, e a medula
no se encontra megaloblstica. Uma evidncia adicional para a base da macrocitose a
ausncia de macrovalcitos tpicos no esfregao perifrico e o aumento da RDW, tpico da
anemia megaloblstica clssica.
Finalmente, as alteraes macrocticas so comuns na mielodisplasia, na qual a
heterogeneidade celular enfatizada por RDW elevada e anisocitose acentuada. A medula
ssea contm precursores eritrides megaloblastides (tambm comuns na doena heptica
avanada), o que denota padres de cromatina nuclear densos e grosseiros que diferem das
alteraes da anemia megaloblstica tpica.
ANEMIAS MACROCTICAS MEGALOBLSTICAS
Os estados megaloblsticos resultam de uma sntese defeituosa de DNA. A sntese de RNA
continua, resultando em aumento da massa citoplasmtica e maturao. As hemcias
macrovalocticas entram na circulao e todas as clulas apresentam dispoiese, na qual a
maturidade citoplasmtica maior que a maturidade nuclear, produzindo megaloblastos na
medula. A dispoiese aumenta a morte celular intramedular (eritropoiese ineficaz) com
resultantes hiperbilirrubinemia indireta e hiperuricemia.
Como a dispoiese afeta todas as linhagens celulares, podem ocorrer leucopenia e
trombocitopenia com a anemia, embora geralmente tardias em seu desenvolvimento. Outra
caracterstica tpica do estado megaloblstico a reticulocitopenia decorrente da
eritropoiese. A hipersegmentao dos leuccitos polimorfonucleares um achado padro
dos estados megaloblsticos; o mecanismo de sua produo desconhecido. Alm do
reconhecimento morfolgico das alteraes megaloblsticas, o teste de supresso de
desoxiuridina pode demonstrar a sntese defeituosa de DNA em nvel bioqumico.
Os mecanismos que causam os estados megaloblsticos, na maioria das vezes, incluem
deficincia ou utilizao defeituosa da vitamina B12 ou de cido flico; drogas citotxicas
(geralmente antineoplsicas ou imunossupressoras), que interferem na sntese de DNA, e
uma forma neoplsica autnoma rara, a sndrome de Di Guglielmo, considerada como
uma mielodisplasia que se converte em uma forma de leucemia mielide aguda. A
identificao da etiologia e dos mecanismos fisiopatolgicos das anemias megaloblsticas
crucial.
Anemia causada por deficincia de vitamina B12
A molcula da vitamina B12 consiste do nucleotdeo 5,6-dimetilbenzimidazol ligado em
ngulos retos a quatro anis de pirrol com um tomo de cobalto (ncleo corrina). Na
natureza ocorrem diversas cobalaminas (compostos da vitamina B12), que variam apenas
no ligante unido ao tomo de cobalto (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para as fontes e doses dirias
recomendadas).
A metilcobalamina (MeCbl) e adenosilcobalamina (AdoCbl), coenzimas fisiolgicas da
cobalamina, desempenham os papis qumicos da B12. A MeCbl age no metabolismo do
cido nuclico sendo o co-fator envolvido na sntese defeituosa do DNA. A AdoCbl serve
como um sistema varredor para o catabolismo de aminocidos alifticos, membranas
lipdicas e precursores do propionato; ela pode ser o co-fator envolvido na sntese alterada e
reparo da mielina.
A vitamina B12 est disponvel na carne e alimentos proticos animais. Sua absoro
complexa; ocorre no leo teminal e requer um fator intrnseco, secreo das clulas
parietais da mucosa gstrica, para o transporte atravs da mucosa intestinal. A vitamina
B12 alimentar liga-se a protenas ligantes (ligantes R) na saliva, os quais protegem a
vitamina B12 no amiente cido do estmago. Quando o complexo B12 (ligantes R-B12)
entra no intestino delgado, clivado pelas enzimas pancreticas e a vitamina B12 liga-se ao
fator intrnseco.
A vitamina B12 est presente no plasma com MeCbl, 5-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina,
ligadas a protenas especficas, ranscobalaminas I e II. A transcobalamina I uma forma de
armazenamento, ao passo qe a transcobalamina II aprotena fisiolgica de transporte de
B12. A concentrao plasmtica de vitamina B12 normalmente de 200 a 750pg/mL (150 a
550pmol/L), o que representa apenas cerca de 0,1% do contedo corpreo total de B12, a
maior parte no fgado. A excreo ocorre principalmente pela bile e, em menor extenso,
pelos rins. A perda diria total de 2 a 5g; ocorre alguma reutilizao ntero-heptica.
Devido lenta taxa de utilizao e s reservas considerveis de vitamina B12, a deficincia
(uma queda nas reservas teciduais < 0,1mg, nvel srico < 150pg/mL [< 110pmol/L]),
geralmente leva de meses a anos para aparecer. As reservas de B12, no fgado,
normalmente, so suficientes para manter as necessidades fisiolgicas durante 3 a 5 anos

na ausncia de fator intrnseco e, por um perodo de vrios meses a 1 ano, na ausncia da

capacidade total de reabsoro ntero-heptica. Entretanto, quando as reservas hepticas
podem estar limitadas e a demanda da taxa de crescimento alta, alteraes hematolgicas
e neurolgicas so passveis de ocorrer rapidamente (por exemplo, na amamentao em
mes vegetarianas).
Etiologia e fisiopatologia
A absoro diminuda de B12 o principal
mecanismo fisiopatolgico e pode ser
causada por um dentre diversos fatores (ver
TABELA 127.5 e Cap. 30).
A anemia causada por deficincia de
vitamina B12 , freqentemente, utilizada
como sinnimo de anemia perniciosa.
Classicamente, o termo anemia perniciosa
define a deficincia de B12 causada por
perda de secreo de fator intrnseco (ver
GASTRITE no Cap. 23). A competio pela
disponibilidade de B12 e clivagem de fator
intrnseco pode ocorrer na sndrome da ala
cega (devido utilizao bacteriana de B12)
ou na infestao por tnia do peixe. Os stios
absortivos podem estar congenitamente
ausentes ou destrudos por enterite regional
inflamatria ou resseco cirrgica. As
causas menos comuns de deficincia de
absoro de B12 incluem pancreatite
crnica, sndromes de malabsoro, certas
drogas (por exemplo, drogas orais de
quelantes do clcio, cido aminossaliclico,
biguanidas), ingesto inadequada de B12
(geralmente em vegetarianos) e, muito
raramente, aumento do metabolismo da B12
no hipertireoidismo de longa durao. Uma
causa muito comum de deficincia de B12,
na velhice, a absoro inadequada de
alimentos ligados B12 na ausncia de um
dos mecanismos anteriores; a B12
absorvida, mas a liberao de alimentos
ligados B12 defeituosa. As alteraes
degenerativas no sistema nervoso so
referidas
como
doena
sistmica
combinada. As alteraes degenerativas na
substncia
branca
cerebral
e
nervos
perifricos, envolvendo axnios e bainhas
mielnicas,
geralmente
precedem
as
alteraes
degenerativas
nas
colunas
posteriores e trato corticospinhal. Os
neurnios corticais tambm podem degenerar-se, mas as alteraes neuronais so em
menor nmero em comparao com aquelas dos tratos mielnicos. Ocasionalmente, os
nervos pticos esto envolvidos.
Sintomas e sinais
Geralmente, a anemia desenvolve-se insidiosa e progressivamente, quando se esgotam as
grandes reservas hepticas de B12. Ela geralmente mais profunda do que o indicado pelos
sintomas, j que sua evoluo lenta pode suscitar uma adaptao fisiolgica.
Ocasionalmente, observam-se esplenomegalia e hepatomegalia. Diversas manifestaes
gastrointestinais podem estar presentes, incluindo anorexia, constipao intermitente,
diarria e dor abdominal mal localizada.
A glossite, geralmente descrita como queimao da lngua, pode ser um sintoma inicial.
comum uma perda de peso considervel. Entre os sinais raros, pode-se observar febre de
origem desconhecida, que responde rapidamente ao tratamento com B12.
O envolvimento neurolgico pode estar presente, mesmo na ausncia de anemia. Isto
particularmente verdadeiro em pacientes > 60 anos. O envolvimento mais comum o de
nervos perifricos, seguido da medula espinhal. Os sintomas neurolgicos ocasionalmente
precedem as anormalidades hematolgicas (ou ocorrem na sua ausncia, particularmente
ingesto de cido flico).
Nos estgios iniciais, a perda perifrica da sensao vibratria e sentido de posio das
extremidades acompanha-se de fraqueza e perda de reflexo de leves a moderadas. Nos
estgios finais, surgem espasticidade, respostas de Babinski, perda mais grave da sensao
proprioceptiva e vibratria nas extremidades inferiores e ataxia. As sensaes ttil, lgica e
de temperatura esto incomumente prejudicadas. As extremidades superiores so
envolvidas posteriormente e com menos consistncia que as inferiores. Alguns pacientes
tambm apresentam irritabilidade e leve depresso. Pode ocorrer cegueira s cores azulamarelada. Em casos avanados, podem ocorrer parania (loucura megaloblstica), delrio,
confuso, ataxia espstica e, s vezes, hipotenso postural.
Diagnstico e achados laboratoriais
A doena sistmica combinada deve ser diferenciada das leses medulares compressivas e
da esclerose mltipla. O diagnstico precoce importante, j que os defeitos neurolgicos
ficam irreversveis se persistirem por meses ou anos.

A anemia macroctica, com VCM > 100fL. O esfregao mostra macrovalocitose, aniso e
poiquilocitose. Conforme esperado, a RDW alta. So comuns os corpsculos de HowellJolly (fragmentos residuais do ncleo). A no ser que o paciente seja tratado, haver
reticulocitopenia. A hipersegmentao dos leuccitos granulares um dos achados mais
precoces; a neutropenia desenvolve-se mais tardiamente. A trombocitopenia est presente
em cerca de metade dos casos graves e as plaquetas geralmente apresentam tamanho e
forma bizarros. A medula ssea mostra hiperplasia eritride e alteraes megaloblsticas. A
bilirrubina srica indireta pode estar elevada devido eritropoiese ineficaz e sobrevida
reduzida das hemcias. A desidrogenase lctica (DHL) comumente muito elevada, o que
indica hematopoiese significativamente ineficaz e hemlise aumentada. Geralmente, ocorre
aumento da ferritina srica (> 300ng/mL), consistente com a hemlise.
O ensaio de vitamina B12 o mtodo mais comumente utilizado para estabelecer a
deficincia desta vitamina como a causa da megaloblastose. Embora ocorram valores falsosnegativos, em geral, nveis < 150pg/mL (< 110pmol/L) so indicaes confiveis de
deficincia de B12. Geralmente, a anemia ou a deficincia neurolgica evidente com nveis
de B12 < 120pg/mL (< 90pmol/L). Em casos limtrofes (150 a 250pg/mL [110 a
180pmol/L], e quando o julgamento clnico sugere a presena de deficincia de B12, outros
testes podem suplementar o ensaio de B12. A deficincia tecidual de B12 resulta em
acidria metilmalnica (e propinica), assim, estas medidas na urina e/ou soro constituem
um teste muito sensvel da deficincia de B12. O ensaio do cido metilmalnico srico
tornou-se o padro ouro para o diagnstico de casos suspeitos de valores falsos-negativos
potenciais, particularmente em idosos, nos quais 5 a 10% dos pacientes apresentam valores
normais de vitamina B12 srica, apesar da evidncia de deficincia tecidual B12. Um ensaio
menos comum a medida do contedo de transcobalamina II-B12, que identifica um
equilbrio negativo de B12 quando a transcobalamina IIB 12 < 40pg/mL (< 30pmol/L).
Aps estabelecida a deficincia de B12, deve-se identificar o mecanismo fisiopatolgico
responsvel. Podem-se identificar auto-anticorpos contra as clulas gstricas parietais em
80 a 90% dos pacientes com anemia perniciosa. Os anticorpos contra o fator intrnseco
so os mais importantes para o diagnstico, os quais podem ser encontrados no soro da
maioria dos pacientes com anemia perniciosa. O ensaio do anticorpo contra o fator
intrnseco simples, mas deve ser feito quando o paciente no recebeu B12 nos cinco dias
precedentes. Na maioria dos pacientes com anemia perniciosa est presente a acloridria. A
anlise gstrica mostra um pequeno volume de secrees gstricas (aquilia gstrica) com
pH > 6,5; a acloridria confirmada quando o pH se eleva entre 6,8 e 7,2 aps a
administrao de histamina. A ausncia de secreo de fator intrnseco a base da
anemia perniciosa tpica; o fator intrnseco deve ser pesquisado nas secrees gstricas
colhidas independentemente do pH, j que pode ocorrer discordncia entre a secreo de
cido e a de fator intrnseco.
O teste de Schilling mede a absoro de B12 radioativa com e sem fator intrnseco. Ele
particularmente til para o estabelecimento do diagnstico em pacientes que foram tratados
e esto em remisso clnica, e nos quais a validez do diagnstico duvidosa. O teste
realizado com a administrao por via oral de B12 radiomarcada, seguida, aps 1 a 6h, de
uma dose parenteral flushing (1.000g) de B12 para evitar o armazenamento heptico de
B12 radioativa; a porcentagem de material radiomarcado encontrado na coleta da urina de
24h ento medida (normalmente > 9% da dose administrada). A excreo urinria
diminuda (< 5% se a funo renal estiver normal) d suporte ao diagnstico de absoro
diminuda de vitamina B12. Este teste (Schilling I), pode ser repetido (Schilling II),
utilizando-se cobalto radiomarcado ligado ao fator intrnseco suno. A correo da excreo
reduzida observada no Schilling I d suporte ao diagnstico de ausncia de fator intrnseco
como mecanismo fisiopatolgico para a B12 baixa. A no correo da excreo sugere um
mecanismo de malabsoro GI (por exemplo, espru). O Schilling III pode ser realizado aps
um esquema de 2 semanas de um antibitico por via oral. Como o teste faz com que haja
repleo de B12, ele deve ser realizado aps o trmino de todos os estudos e ensaios
teraputicos planejados. Uma vez que o teste de Schilling no mede a absoro do alimento
ligado B12, ele no detectar a liberao defeituosa deste no paciente idoso.
Devido incidncia aumentada de cncer gstrico em pacientes com anemia perniciosa,
aconselha-se a realizao de raios X do trato GI no diagnstico. Estes podem revelar
tambm outras causas de anemia megaloblstica (por exemplo, divertculos intestinais ou
alas cegas, ou padres anormais do intestino delgado caractersticos de espru). Devem-se
realizar radiografias subseqentes, quando os achados clnicos (ou seja, sintomas, teste
positivo para sangue oculto nas fezes, etc.) sugerirem uma alterao no estado do
estmago; no completamente claro o papel da endoscopia ou dos raios X peridicos.
Tratamento
A quantidade de B12 retida pelo organismo proporcional quantidade administrada. O
clculo da quantidade teraputica especfica de B12 necessria difcil, uma vez que a
repleo deve incluir a restaurao das reservas hepticas (normalmente de 3.000 a
10.000g), perodo no qual a reteno de B12 declina. Em geral, administram-se 1.000g
de vitamina B12 IM 2 a 4 vezes por semana at serem corrigidas as alteraes
hematolgicas, e ento administrada mensalmente. De forma alternativa, (menos
comumente), a B12 por via oral pode ser administrada em grandes doses (0,5 a 2mg ao
dia). Apesar da correo hematolgica ocorrer geralmente em 6 semanas, a melhora das
alteraes neurolgicas pode levar at 18 meses. A administrao de cido flico (ao invs
de B12) contra-indicada em um paciente com depresso de B12, uma vez que pode
resultar em dficit neurolgico fulminante. A terapia com Fe por via oral realizada, caso se
diagnostique deficincia de Fe por ausncia de Fe corvel na medula ssea, ou outros
parmetros (por exemplo, ferritina srica < 200ng/mL), antes do tratamento com B12. A
terapia de manuteno com B12 deve continuar durante toda a vida, a no ser que o
mecanismo fisiopatolgico de sua deficincia seja corrigido.
DEPENDNCIA DE VITAMINA B12
Foram relatados vrios distrbios congnitos especficos do metabolismo dependente de

vitamina B12, causando anemia megaloblstica. Em cada um deles h um defeito na

captao celular do precursor da vitamina; na converso da vitamina na forma de coenzima;
ou na interao entre coenzima e apoenzima. O metabolismo do cido metilmalnico
geralmente est afetado, com grandes quantidades excretadas na urina, e os pacientes
(geralmente lactentes) se apresentam com uma acidose metablica grave sem explicao.
Estes distrbios, em geral, respondem a doses macias de B12 (1.000g ao dia IM).
Anemia causada por deficincia de folato
Muitas plantas e tecidos animais contm cido flico (cido pteroilglutmico, folacina) como
metil ou formilpoliglutamatos reduzidos (ver TABELAS 1.2 e 1.3 para fontes e
recomendaes dietticas). Na forma tetraidro, os folatos atuam como coenzimas para
processos onde h transferncia de uma unidade de carbono (por exemplo, na biossntese
de nucleotdeo purnico e pirimidnico), nas converses de aminocidos (por exemplo,
histidina em cido glutmico atravs do cido formiminoglutmico) e na gerao e uso de
formato.
A absoro ocorre no duodeno e jejuno superior. Nas clulas epiteliais, os poliglutamatos
alimentares so reduzidos a diidro e tetraidrofolatos. Eles ligam-se a protenas e so
transportados como metiltetraidrofolato. Os nveis sricos variam de 4 a 21ng/mL (9 a
48nmol) e refletem intimamente o consumo diettico. O folato eritrocitrio (normal de 225 a
640ng/mL do sangue total [510 a 1.450nmol/L], corrigido para o volume celular de 45%)
um melhor indicador do estado do folato tecidual. O folato corpreo total de
aproximadamente 70mg, sendo um tero encontrado no fgado. Cerca de 20% do folato
ingerido excretado sem absoro, juntamente com 60 a 90g ao dia no reabsorvidas da
bile.
Etiologia e fisiopatologia
As causas de falta de folato
relacionadas na TABELA 127.6.

esto

O cozimento por tempo prolongado destri

os folatos, abundantes nos alimentos como
vegetais folhosos verdes, leveduras, fgado
e cogumelos. As reservas do fgado
fornecem um suprimento somente por 2 a
4 meses na ausncia de ingesto. O
consumo diettico limtrofe de folato
comum. O lcool interfere no seu
metabolismo intermedirio, na absoro
intestinal e na recuperao nteroheptica. Assim, as pessoas que fazem
dietas marginais (como ch e torradas e
alcolatras crnicos) so propensos a
desenvolver anemia macroctica devido
deficincia de folato, assim como aqueles
com doena heptica crnica. Como o feto
obtm o folato das reservas maternas, as
mulheres grvidas so suscetveis a
desenvolver anemia megaloblstica.
A malabsoro intestinal uma outra causa
comum de deficincia de folato (ver Cap.
30). No espru tropical, a malabsoro
secundria atrofia da mucosa intestinal,
levando falta de folato, mesmo doses
diminutas geralmente corrigiro a anemia e
a esteatorria. A deficincia de folato pode
se
desenvolver
em
pacientes
sob
tratamento
prolongado
com
anticonvulsivantes ou anticoncepcionais
orais, devido absoro diminuda, ou
naqueles
que
esto
recebendo
antimetablitos (metotrexato) e agentes
antimicrobianos (por exemplo, trimetoprimsulfametoxazol),
que
interferem
no
metabolismo do folato. Finalmente, a
demanda aumentada de folato ocorre na
gestao e lactao; em pacientes com
anemias hemolticas crnicas ou psorase
naqueles em dilise por tempo prolongado.
Diagnstico
As caractersticas clnicas primrias so as
de anemia. A deficincia de folato indistinguvel da deficincia de B12 quanto aos achados
do esfregao perifrico e da medula ssea, mas as leses neurolgicas (observadas na
deficincia de B12) no ocorrem. O folato crtico na formao do sistema nervoso, durante
os perodos fetal e neonatal. Ocorrem defeitos do tubo neural, com graves deficincias
neurolgicas, quando no h consumo adequado de folato durante a gravidez. Outro
sintoma neurolgico incomum (sndrome das pernas inquietas da gravidez) tambm tem
sido relacionado deficincia de folato. Os principais estudos laboratoriais que diferenciam a
deficincia de folato de outras formas de anemia megaloblstica revelam a depleo
mensurvel de folato. Os nveis sricos de cido flico < 4ng/mL (< 9nmol/L) sugerem
deficincia; nveis baixos de folato eritrocitrio (normal de 225 a 600ng/mL [510 a
1.360nmol/L]) identificam deficincia tecidual. (A variao do normal depende do mtodo
laboratorial utilizado.) Ambos os ensaios sofrem resultados falsos-positivos e falsosnegativos. Portanto, a medida da homocistena srica prov a melhor evidncia da

deficincia tecidual. Entretanto, como a B12 utiliza a mesma via, tanto o cido
metilmalnico como a homocistena devem ser medidos. O nvel normal de cido
metilmalnico com um nvel elevado de homocistena confirma o diagnstico de deficincia
de folato.
Tratamento
Administra-se cido flico na dose de 1mg ao dia VO para reabastecer os tecidos. Mais ou
menos 50g ao dia de folato so necessrias, sendo 2 a 3 vezes mais na gravidez e na
infncia. (PRECAUO Na anemia megaloblstica, importante descartar a deficincia de
vitamina B12, antes do tratamento com cido flico, que poderia melhorar a anemia, mas
permitiria a progresso das leses neurolgicas associadas.) Em mulheres grvidas,
especialmente aquelas com gravidez anterior associada ao feto ou beb com defeito do tubo
neural, a dose recomendada 5mg ao dia.
Anemia causada por deficincia de vitamina C
A deficincia de vitamina C (cido ascrbico) (ver tambm Cap. 3) geralmente associada
anemia hipocrmica, mas pode ser normoctica ou, ocasionalmente, microctica (com
sangramento crnico). A deficincia ocasional de vitamina C est associada deficincia de
cido flico, a correo necessitar de vitamina C (500mg ao dia) e de cido flico (ver
anteriormente).
ANEMIAS CAUSADAS POR HEMLISE EXCESSIVA
No final de seu ciclo de vida normal (ao redor de 120 dias), as hemcias so removidas
pelos componentes do sistema fagocitrio mononuclear, principalmente no bao, onde
ocorre o catabolismo da Hb. A caracterstica essencial da hemlise a diminuio do ciclo
vital das hemcias; ocorre anemia hemoltica quando a produo da medula ssea no
consegue mais compensar a reduo da sobrevida das hemcias.
Patognese
A maior parte da hemlise ocorre no espao extravascular; ou seja, nas clulas
fagocitrias do bao, fgado e medula ssea. Pode resultar hemlise: 1. decorrente de
anormalidades intrnsecas dos contedos das hemcias (Hb ou enzimas) ou das membranas
(permeabilidade, estrutura ou contedo lipdico); 2. decorrente de problemas extrnsecos s
hemcias (anticorpos sricos, trauma na circulao ou agentes infecciosos). O bao
geralmente est envolvido; ele reduz a sobrevida das hemcias atravs da destruio de
hemcias levemente anormais ou de clulas recobertas por anticorpos quentes. Se o bao
estiver com volume aumentado, pode haver captura (seqestro) mesmo de hemcias
normais. Hemcias gravemente anormais ou aquelas recobertas por anticorpos ou por
complemento (C3) frios so destrudas dentro da circulao ou no fgado, que pode (devido
ao seu grande fluxo sangneo) remover eficientemente as clulas lesadas.
A hemlise intravascular incomum; ela resulta em hemoglobinria quando a Hb liberada
no plasma excede a capacidade de ligao de Hb (por exemplo, haptoglobina) plasmtica. A
Hb reabsorvida nas clulas tubulares renais, onde o Fe convertido em hemossiderina,
uma parte assimilada para reutilizao e outra atinge a urina quando as clulas tubulares
descamam-se. A identificao de hemossiderinria em uma amostra de urina fresca fornece
clara evidncia de hemlise intravascular.
Sintomas e sinais
As manifestaes sistmicas assemelham-se quelas de outras anemias. A hemlise pode
ser aguda, crnica ou episdica. A crise hemoltica (hemlise grave aguda) rara e pode ser
acompanhada por calafrios, febre, dor lombar e abdominal, prostrao e choque. Em casos
graves, a hemlise aumenta (ictercia, esplenomegalia e, em certos tipos de hemlise,
hemoglobinria e hemossiderinria) e a eritropoiese diminui (reticulocitose e medula ssea
hiperativa). Nos estados hemolticos crnicos, a anemia pode ser exacerbada por crise
aplstica (insuficincia temporria da eritropoiese), geralmente relacionada a uma infeco,
freqentemente por parvovrus.
Achados laboratoriais
A ictercia ocorre quando a converso da Hb em bilirrubina excede a capacidade heptica de
formao de bilirrubina glicurondeo e de excret-la na bile (ver tambm Cap. 38). Assim,
h acmulo de bilirrubina no conjugada (indireta). O catabolismo aumentado do pigmento
tambm se manifesta pelo aumento de estercobilina nas fezes e urobilinognio na urina.
Clculos de pigmentos biliares freqentemente complicam a hemlise crnica.
Embora a hemlise possa geralmente ser identificada pelos critrios simples descritos, o
critrio a medida da sobrevida das hemcias, preferencialmente com um marcador no
reutilizvel como o cromo radioativo (51Cr). A medida da sobrevida das clulas
radiomarcadas estabelece no somente a hemlise mas tambm, com a contagem de
superfcie corprea, podem-se identificar os locais de seqestro das hemcias, fornecendo
assim opes diagnsticas e teraputicas. Em geral, a meia-vida (de hemcias marcadas
com 51Cr) de > 18 dias (normal, 28 a 32 dias) indica hemlise leve, suficiente para que
uma medula normalmente responsiva seja capaz de manter os valores normais das
hemcias. O termo anemia hemoltica compensada refere-se a uma medula que
responde apropriadamente produzindo valores de hemcias prximos ao normal. Pode-se
prever seqestro esplnico seletivo, com a esperada correo, aps a esplenectomia,
quando as contagens de superfcie revelam uma relao bao:fgado > 3:1 (normal de 1:1).
Outros testes (como o aumento indireto de hiperbilirrubinemia, do urobilinognio fecal ou da
produo de monxido de carbono) ou evidncias de correo (reticulocitose) do suporte,
mas no estabelecem a probabilidade de hemlise. Comumente observa-se DHL aumentada
na hemlise.
O exame morfolgico do sangue perifrico pode mostrar evidncias de hemlise (por
exemplo, fragmentao, esfercitos) ou eritrofagcitos; estes achados auxiliam o
estabelecimento do diagnstico e do mecanismo (ou seja, hemlise intravascular). Outros
testes para deteco das causas da hemlise incluem eletroforese de Hb, ensaios

enzimticos de hemcias, fragilidade osmtica, teste de antiglobulina direta (teste de

Coombs), crioaglutininas e testes de hemlise cida ou de lise com sacarose.
Diagnstico
A classificao comum das anemias hemolticas em intrnsecas e extrnsecas , s vezes,
clinicamente difcil de ser aplicada, uma vez que a sobreposio comum. Uma abordagem
seqencial ao diagnstico diferencial a considerao da populao de risco (ou seja,
geogrfica, gentica, doena de base) para ento se proceder pesquisa dos mecanismos
potenciais mais provveis: 1. seqestro de hemcias resultante de alteraes no complexo
vascular (ou seja, hiperesplenismo ou alguma forma de circuito extracorpreo, tal como a
dilise renal); 2. leso imunolgica (mediada por anticorpo quente ou frio); 3. leso
mecnica membrana da hemcia (fragmentao de hemcias); 4. alteraes da estrutura
das hemcias (membranas anormais); 5. anormalidades metablicas (enzimopatias); e 6.
estados Hb anormais.
Embora as evidncias morfolgicas, sejam importantes no diagnstico da maioria das
anemias, tm valor limitado nas anemias hemolticas. Os esfercitos so a melhor evidncia
de hemlise ativa de hemcias, uma vez que so esferides devido perda de massa da
membrana. Os esfercitos so caractersticas comuns de sangue transfundido ou de anemia
hemoltica por anticorpo quente, e, menos comumente, esferocitose congnita. Uma CHCM
elevada pode ser a chave da presena de esfercitos. Uma CHCM alta (e VCM) tambm
observada na anemia hemoltica por anticorpo frio; normaliza-se quando o sangue
aquecido (segurando-se o tubo, ainda que brevemente, imediatamente antes da contagem
automtica).
Tratamento
O tratamento individualizado para o mecanismo hemoltico especfico. A hemoglobinria e
a hemossiderinria podem necessitar tratamento de reposio de Fe. A esplenectomia
benfica quando o defeito das hemcias est associado a seqestro esplnico seletivo.
HEMLISE CAUSADA POR DEFEITOS EXTRNSECOS DAS HEMCIAS
No se pode identificar ou implicar a hemlise em uma anormalidade nem como causadora
de defeitos extrnsecos nas hemcias; a destruio de hemcias relaciona-se a
circunstncias externas s mesmas. As clulas do doador so destrudas em uma taxa
equivalente das clulas autlogas.
Anemia causada por hiperatividade reticuloendotelial
HIPERESPLENISMO ESPLENOMEGALIA CONGESTIVA
O hiperesplenismo (ver tambm Cap. 141) caracterizado por um mecanismo que produz
esplenomegalia com filtrao associada com o aumento da funo fagocitria e da filtrao
de hemcias. Geralmente, com a anemia, ocorrem utras citopenias (leucopenia,
trombocitopenia), simplificando o diagnstico. Apesar do mecanismo primrio ser uma ao
mecnica semelhante de uma peneira, tendo como conseqncia o seqestro de
hemcias, o grau de anemia tambm constitudo por um componente dilucional resultante
da expanso do volume plasmtico associado com esplenomegalia. Em algumas condies
imunomediadas, o bao pode seqestrar as hemcias e produzir anticorpos, sobrepondo
assim um mecanismo imunolgico congesto.
Etiologia e patognese
As doenas associadas hiperplasia reticuloendotelial tm maior probabilidade de produzir
hiperesplenismo, que tambm pode resultar de qualquer doena que produza
esplenomegalia. O termo hiperesplenismo indica citopenia perifrica, com hiperplasia da
medula ssea, dos elementos reduzidos na circulao devido hiperfuno esplnica e,
implicitamente, corrigvel atravs da esplenectomia.
Sintomas, sinais, diagnstico e tratamento
A esplenomegalia a caracterstica principal do hiperesplenismo, e o tamanho do bao
correlacionase diretamente ao grau de anemia. Pode-se esperar que o bao se estenda
cerca de 2cm sob a margem costal para cada 1g de diminuio da Hb. Outros achados
clnicos, em pacientes com esplenomegalia congestiva, so geralmente relacionados
doena de base. A no ser que coexista outro mecanismo para compor sua gravidade, a
anemia e outras citopenias so modestas e assintomticas.
O diagnstico pode ser sugerido pela presena de outras citopenias (a contagem de
plaquetas varia entre 50.000 e 100.000/L e a de leuccitos entre 2.500 e 4.000/L, com
contagem diferencial normal). Como a anemia produzida por seqestro esplnico, no
existem alteraes morfolgicas especficas. Os estudos de sobrevida de hemcias
radiomarcadas com 51Cr mostram hemlise acelerada e seqestro esplnico seletivo.
comum um volume plasmtico expandido mensurvel.
A terapia dirigida doena de base. Como a anemia leve, raramente se indica
esplenectomia.
Anemias causadas por anormalidades imunolgicas
(Ver tambm discusso de anemia hemoltica autoimune [isoaglutinina] em REAES
HEMOLTICAS no Cap. 129.)
ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE
A anemia hemoltica auto-imune (AHAI) identificada pela presena de auto-anticorpos que
reagem com as hemcias. Estes anticorpos so detectados pelo teste de antiglobulina direta
(teste de Coombs). A antiglobulina srica adicionada s hemcias lavadas do paciente; a
aglutinao indica a presena de imunoglobulina ou componentes do complemento ligados
s hemcias. Alternativamente, misturando-se o plasma do paciente com hemcias normais,
detecta-se a presena de tais anticorpos (livres) no plasma (teste [de Coombs] de
antiglobulina indireta). Em geral, a intensidade do teste de antiglobulina direta correlacionase com o nmero de molculas de IgG ou C3 ligadas hemcia e, embora no haja uma

relao perfeita, correlaciona-se com a taxa de hemlise eritrocitria. Um teste de

antiglobulina indireta positivo (por exemplo, presena de anticorpos anti-hemcias livres) na
ausncia de um teste direto positivo no indica hemlise imune; geralmente, define-se um
aloanticorpo causado pela gravidez, transfuses anteriores ou reao cruzada com lectina.
At mesmo a identificao de um anticorpo quente no define a hemlise, uma vez que os
doadores de sangue normais (1/10.000) apresentaram resultados positivos do teste.
A anemia hemoltica por anticorpos quentes a forma mais comum de AHAI; mais
freqente em mulheres que em homens. Os sintomas de apresentao so aqueles da
anemia, pois comumente o incio abrupto. comum a esplenomegalia leve. A anemia
geralmente grave e pode ser fatal; a CHCM alta, consistente com o aumento de
esfercitos e, no esfregao, podese observar policromatofilia. A caracterstica principal dessa
doena um teste de antiglobulina direta positivo de reagente quente; assim, encontram-se
IgG e/ou C3 na superfcie da hemcia 37C (98,6F). Estes anticorpos podem surgir
espontaneamente, ou associados a certas doenas (lpus eritematoso sistmico [LES],
linfoma, leucemia linfide crnica), ou aps estmulo por uma droga (por exemplo,
-metildopa, L-dopa). Eles tambm podem ocorrer como parte de um mecanismo
temporrio do hapteno, com drogas, tais como penicilina ou cefalosporinas em altas doses,
nas quais o anticorpo dirigido contra o complexo membrana-hemcia-antibitico; a
interrupo da droga resulta em desaparecimento da destruio acelerada. Existem trs
padres de reao da antiglobulina direta: 1. A antiglobulina direta positiva com anti-IgG
e negativa com anti-C3. No h fixao do complemento. Este padro observado na AHAI
idioptica e nos casos induzidos por -metildopa e penicilina. 2. A antiglobulina direta
positiva com anti-IgG e anti-C3. O complemento e o anticorpo so fixados. Este achado
ocorre nos casos com LES e AHAI idioptica. No ocorre nos casos associados a drogas. 3. A
antiglobulina direta positiva com anti-C3, mas negativa com anti-IgG. Isto ocorre na AHAI
idioptica quando o anticorpo IgG de baixa afinidade e em alguns casos associado a
drogas, e nas formas criopticas (doena por crioaglutinina e crio-hemoglobinria
paroxstica).
Na AHAI, mediada por anticorpo quente, ocorre a hemlise primariamente no bao;
hemoglobinria e hemossiderinria so muito raras. Embora os anticorpos possam
apresentar alguma especificidade, em virtude de serem dirigidos contra um antgeno Rh,
quase todos so pan-aglutininas, tornando difcil a reao cruzada. Em alguns casos tpicos,
a antiglobulina direta negativa devido ao nmero de molculas, por rea de superfcie da
hemcia, ser muito pequeno ou porque a imunoglobulina na superfcie IgA ou IgM.
O tratamento de todas as anemias hemolticas induzidas por drogas inclui a suspenso da
droga, que diminui a taxa hemoltica. Com a -metildopa e as drogas relacionadas, a
hemlise geralmente cessa em 3 semanas; entretanto, o teste de Coombs positivo pode
persistir por > 1 ano. Ocasionalmente, sero utilizados corticosterides, se a hemlise
induzida por drogas for muito grave. Com a penicilina e as drogas anlogas, a hemlise
cessa, assim que a droga removida do plasma.
Os corticosterides so o tratamento de escolha na AHAI idioptica; cerca de um tero dos
casos ter uma resposta mantida aps a interrupo do corticosteride. Nos pacientes que
recidivam aps a suspenso do esteride, ou naqueles que no respondem ao tratamento,
realiza-se a esplenectomia (preferencialmente 2 semanas aps a administrao da vacina
pneumoccica e contra Haemophilus influenzae). Cerca de um tero a metade dos pacientes
tero uma resposta mantida pela esplenectomia. Nos casos de hemlise fulminante, a troca
de plasma tem sido eficaz. Para hemlise menor, mas descontrolada, as infuses de
imunoglobulina tm proporcionado controle temporrio. O tratamento prolongado com
imunossupressores (inclusive ciclosporina) tem sido eficaz aps terem falhado a
corticoterapia e a esplenectomia.
A presena de anticorpos pan-aglutinantes torna vlida o teste de compatibilidade do
sangue de um doador difcil. Alm disso, com freqncia, as transfuses resultam em
sobreposio de um aloanticorpo ao anticorpo, acelerando assim a hemlise. Quando
necessrio, para a estabilidade cardiopulmonar, devero ser administradas apenas em
pequenas alquotas (100 a 200mL por 1 a 2h, observando quanto hemlise).
Doena por anticorpo frio (doena por crioaglutinina) a anemia hemoltica causada
por autoanticorpos que reagem em temperaturas abaixo de 37C (geralmente < 30C
[86F]). A doena est associada a infeces (especialmente pneumonias por micoplasma e
mononucleose infecciosa) e a estados linfoproliferativos; cerca de metade dos casos
idioptica, que a forma comum nos adultos mais idosos. A apresentao clnica aquela
de uma anemia hemoltica aguda (mais comumente associada a infeces bacterianas ou
virais) ou crnica (mais comum na forma idioptica). Podem estar presentes outros
sintomas ou sinais criopticos (por exemplo, acrocianoses, fenmeno de Raynaud,
alteraes oclusivas associadas ao frio).
As caractersticas laboratoriais so aquelas da hemlise extravascular; raramente, os
casos so fulminantes e graves, associando-se a hemoglobinemia e hemossiderinria. As
caractersticas especiais incluem conglomerado de hemcias no esfregao. A autoaglutinao refletida freqentemente por um VCM aumentado e Hb falsamente baixa no
registro dos instrumentos automticos; o aquecimento manual do tubo e a recontagem
resultam em valores significativamente mais prximos ao normal. A anemia geralmente
leve; a Hb geralmente > 7,5g/dL. Os anticorpos frios geralmente so IgM que reagem
contra glicoprotenas da membrana, chamadas de i para denotar as caractersticas
eritrocitrias das clulas fetais, ou I, o padro de membrana das clulas adultas. As
crioaglutininas anti-i so vistas mais comumente na mononucleose infecciosa e no linfoma
maligno do tipo clula grande. As aglutininas anti-I ocorrem na doena idioptica e aps
uma pneumonia por micoplasma. Em ambos os casos, a IgM ativa e liga o C3, e o grau de
hemlise relaciona-se com a potncia dessa ao e com a temperatura na qual o efeito
observado.

Quanto maior a temperatura (ou seja, mais prxima do corpo) em que o anticorpo reage
com a hemcia, maior a hemlise. Como a IgM solta-se facilmente das clulas, o teste de
antiglobulina (teste de Coombs) direta geralmente identifica apenas o C3 fixado s clulas.
Como esperado, a hemlise ocorre principalmente no sistema fagocitrio mononuclear do
fgado.
O tratamento principalmente de suporte, em casos agudos, os quais geralmente so
causados por infeco, como no caso da anemia auto-limitada. Em casos crnicos,
geralmente a anemia leve. O tratamento da doena de base controla a anemia. Em casos
idiopticos crnicos, a anemia , geralmente, leve (Hb, 9 a 10g/dL), mas pode persistir por
toda a vida. A preveno da exposio ao frio geralmente muito til. A esplenectomia no
tem valor. Os agentes imunossupressores tm sido modestamente eficazes. As transfuses
devem ser feitas com cautela, aquecendo-se o sangue atravs de um aquecedor. A
sobrevida das clulas autlogas pode ser melhor que a das clulas transfundidas, uma vez
que o sangue administrado torna-se recoberto por anticorpos; as clulas autlogas j
sobreviveram ao efeito dos anticorpos sobre as hemcias e os fragmentos fracos de C3
(C3d) em sua superfcie no afetam a sobrevida das hemcias.
A crio-hemoglobinria paroxstica (sndrome de Donath-Landsteiner) um tipo raro de
doena da crioaglutinina. A hemlise ocorre minutos a horas aps a exposio ao frio; a
exposio pode ser localizada (como beber gua gelada, lavar as mos em gua fria). A
hemlise intravascular causada por uma autohemolisina, que se une s hemcias em
baixas temperaturas, realizando a lise das mesmas somente aps o aquecimento. A criohemolisina uma IgG 7S. A crio-hemoglobinria paroxstica causada pela autohemolisina
ativada pelo frio ocorre em alguns pacientes com sfilis congnita ou adquirida e o
tratamento anti-sifiltico pode cur-la. Entretanto, a maioria dos casos ocorre aps uma
doena viral inespecfica ou em pacientes, sob outros aspectos, com boa sade.
Os sintomas incluem grave dor lombar e nas pernas, cefalia, vmitos, diarria e eliminao
de urina marrom-escura. Os achados incluem hemoglobinria, anemia leve e reticulocitose
moderada. A gravidade e rapidez do desenvolvimento da anemia variam amplamente.
Pode estar presente a hepatosplenomegalia. A hiperbilirrubinemia leve pode seguir-se
crise. O teste de antiglobulina direta positivo durante as crises, mas negativo nos
intervalos das mesmas. O teste de Donath-Landsteiner (DL) identifica o chamado anticorpo
DL, que possui especificidade para o antgeno P na hemcia.
O tratamento consiste em evitar a exposio ao frio. A esplenectomia no tem valor. O
tratamento imunossupressor tem sido eficaz, mas sua utilizao deve ser restrita aos casos
progressivos ou idiopticos.
ANEMIA ASSOCIADA A COMPLEMENTO SENSVEL
Hemoglobinria paroxstica noturna (HPN; sndrome de Marchiafava-Micheli) um
distrbio raro caracterizado por hemlise e hemoglobinria, esta ltima acentuada durante o
sono. A HPN mais comum em homens ao redor dos 20 anos, mas ocorre em qualquer
idade.
A HPN um defeito adquirido da membrana com sensibilidade no habitual ao C3 normal no
plasma. O defeito o resultado de falta de protenas na membrana secundria
anormalidade de fixao de glicosil-fosfatidil-inositol, a qual primariamente causada por
biossntese alterada; o gene responsvel localiza-se no cromossomo X e denominado gene
PIG-A. O defeito da membrana resulta de um nico golpe no gene; as manifestaes
clnicas resultam da falta de protenas dependentes da fixao do glicosil-fosfatidil-inositol
para sua expresso na superfcie.
As crises podem ser precipitadas por infeco, administrao de Fe, vacinas, ou
menstruao. Pode haver dores lombar e abdominal, juntamente com esplenomegalia,
hemoglobinemia, hemoglobinria e sintomas de anemia normoctica grave. A perda de Hb
urinria pode resultar em deficincia de Fe, mesmo que alguns rgos, particularmente os
rins, possam estar saturados de hemossiderina. A leucopenia e a trombocitopenia so
comuns. A hemoglobinria macia comum durante as crises, e a urina pode conter
hemossiderina. Os pacientes afetados so fortemente predispostos a trombos arteriais e
venosos, uma causa comum de morte.
Os testes diagnsticos incluem o teste de hemlise cida (teste de Ham) A hemlise
geralmente ocorre se o sangue for acidificado com HCl, incubado por 1h e centrifugado.
Tambm til o teste de acargua, que depende do aumento da hemlise dos sistemas
dependentes de C3 em solues isotnicas de baixa fora inica. Embora fcil de realizar,
inespecfico, e o diagnstico deve ser confirmado pelo teste de hemlise cida. Pode haver
hipoplasia da medula ssea. A anlise fluxocitomtrica muito especfica e sensvel; os
defeitos CD55 e CD59 estabelecem o diagnstico de HPN e definem a fisiopatologia.
O tratamento sintomtico. O uso emprico de corticosterides (prednisona 20 a 40mg ao
dia) tem controlado os sintomas e estabilizado os valores dos eritrcitos em > 50% dos
pacientes. As transfuses contendo plasma (C3) devem ser evitadas.
Os lavados de hemcias com soluo salina, antes da transfuso, no so mais necessrios.
Geralmente, as transfuses so reservadas s crises. A heparina pode acelerar a hemlise e
dever ser utilizada cautelosamente, mas seu uso em episdios trombticos pode ser
necessrio. A maioria dos pacientes pode ser tratada por meio destas medidas de suporte
durante anos ou dcadas. O transplante de medula ssea tem sido bem-sucedido em um
pequeno nmero de casos. Alguns pacientes progridem para aplasia de medula ssea.
Anemia causada por leso mecnica
ANEMIAS HEMOLTICAS TRAUMTICAS
(Anemias Hemolticas Microangiopticas)

Quando as hemcias so expostas a cisalhamento ou turbulncia excessiva na circulao,

surgem fragmentos bizarros das mesmas no sangue perifrico (por exemplo, tringulos,
formas em capacete), fornecendo o diagnstico. Devido aos fragmentos, o VCM pode ser
baixo e a RDW, refletindo a anisocitose, alta. O trauma pode se originar: 1. de fora do vaso,
por exemplo, na hemoglobinria da marcha, ou do carat ou do toque de bong; 2. dentro
do corao, na presena de estenose calcificada da vlvula artica ou prtese defeituosa de
vlvula artica; 3. nas arterolas, como na hipertenso grave (especialmente a maligna),
alguns tumores malignos ou poliarterite nodosa; ou 4. nas arterolas terminais, como na
prpura trombocitopnica trombtica e na coagulao intravascular disseminada. Ocorrem
dficits de fatores de coagulao na coagulao intravascular disseminada (ver Cap. 131).
O tratamento dirigido doena de base. A anemia por deficincia de Fe ocasionalmente
sobreposta hemlise, como resultado de hemossiderinria crnica e, quando presente,
responder ao tratamento com Fe.
ANEMIA HEMOLTICA CAUSADA POR AGENTES INFECCIOSOS
Os agentes infecciosos podem produzir anemia hemoltica atravs da ao direta de toxinas
(por exemplo, toxina de Clostridium perfringens, estreptococos ou -hemolticos ou
meningococos), ou pela invaso e destruio das hemcias por microrganismos (por
exemplo, Plasmodium e Bartonella sp.).
HEMLISE CAUSADA POR DEFEITOS INTRNSECOS DAS HEMCIAS
Anemias causadas por alteraes da membrana das hemcias
A anlise do citoesqueleto da membrana das hemcias mostra que a maioria das alteraes
estruturais hereditrias ou adquiridas resulta de alteraes nas protenas da membrana.
Estudos dessas protenas citoesquelticas ( e -espectrina, protena 4.1, actina F,
anquirina) tm mostrado anormalidades quantitativas e funcionais nessas anemias
hemolticas. Freqentemente, os casos congnitos mostram um padro familiar. Entretanto,
o mecanismo pelo qual essas alteraes proticas estruturais resultam em hemlise
desconhecido.
DISTRBIOS CONGNITOS DA MEMBRANA DAS HEMCIAS
(Ver tambm PORFIRIA ERITROPOITICA CONGNITA no Cap. 14.)
Esferocitose hereditria (ictercia familiar crnica; ictercia hemoltica congnita; ictercia
acolrica crnica; esferocitose familiar; anemia esferoctica) uma doena crnica,
herdada como uma caracterstica dominante, e caracterizada por hemlise de hemcias
esferides, anemia, ictercia e esplenomegalia. Apesar de, habitualmente, um ou mais
membros da famlia terem apresentado ictercia, anemia ou esplenomegalia, uma ou mais
geraes podem no ser afetadas devido a variaes no grau de penetrao do gene.
Eliptocitose hereditria (ovalocitose) um distrbio raro, autossmico dominante, no
qual as hemcias so ovais ou elpticas. A hemlise geralmente est ausente ou leve, com
pouca ou nenhuma anemia; a esplenomegalia geralmente est presente. A alterao nas
hemcias parece ser causada por protenas alteradas da membrana.
Etiologia e patognese
Na esferocitose hereditria, a rea da superfcie da membrana celular
desproporcionalmente reduzida em relao proporo de contedo intracelular. Vrias
anormalidades da protena da membrana das hemcias resultam em alterao esferoctica.
A diminuio da rea de superfcie da clula prejudica a flexibilidade necessria para que ela
atravesse a microcirculao esplnica. Como resultado, ocorre a hemlise no bao.
Sintomas e sinais
Os sintomas e sinais na esferocitose hereditria geralmente so leves e a anemia pode
ser to bem compensada que s reconhecida quando uma doena intercorrente suprime a
eritropoiese. Ictercia moderada e sintomas de anemia esto presentes nos casos graves.
Crises aplsticas resultantes de infeco intercorrente podem exacerbar a anemia. A
esplenomegalia quase invarivel, mas raramente pode causar desconforto abdominal. A
hepatomegalia pode estar presente. A colelitase (clculos pigmentados) comum, podendo
ser um sintoma fundamental apresentao. Anormalidades esquelticas congnitas (por
exemplo, crnio em forma de torre e polidactilismo) ocorrem ocasionalmente.
As caractersticas clnicas na eliptocitose hereditria so semelhantes quelas da
esferocitose hereditria mas tendem a ser mais leves.
Achados laboratoriais
A anemia varia muito quanto ao grau. A contagem de hemcias (geralmente entre 3 e 4
milhes/L), pode cair durante uma crise aplstica para menos de 1 milho/L e o nvel de
Hb cai proporcionalmente. Como as hemcias so esferides e o VCM normal, o dimetro
corpuscular mdio um tanto diminudo (abaixo do normal) e as hemcias assemelham-se
a microsfercitos. H aumento de CHCM. A reticulocitose de 15 a 30% e a leucocitose so
comuns.
A fragilidade eritrocitria est caracteristicamente aumentada, mas nos casos leves ela pode
ser normal, desde que o sangue desfibrinado estril seja primeiro incubado a 37C (98,6F)
durante 24h. O teste de antiglobulina (teste de Coombs) direta negativo. A auto-hemlise
est aumentada e pode ser corrigida pela adio de glicose.
Prognstico e tratamento
A esplenectomia o nico tratamento especfico tanto para a esferocitose como para a
eliptocitose hereditrias. indicada em pacientes < 45 anos de idade com anemia
significante persistente (Hb < 10g), ictercia ou clica biliar, ou crise aplstica
(eritroblastopenia). Antes da esplenectomia, o paciente dever ser imunizado com vacinas
contra Haemophilus influenzae. Durante a esplenectomia, deve-se remover a vescula biliar
com clculos ou com evidncia de doena. Aps a esplenectomia, habitualmente os

sintomas cedem, a contagem de hemcias eleva-se e a contagem de reticulcitos volta ao

normal; como a esferocitose persiste, a fragilidade osmtica do sangue ainda fica
aumentada, mas o paciente melhora porque o filtro (bao) para essas clulas anormais est
ausente e as clulas sobrevivem mais na circulao.
DISTRBIOS ADQUIRIDOS DA MEMBRANA DAS HEMCIAS
A estomatocitose uma condio das hemcias na qual um padro em forma de stio ou
fenda substitui a zona central normal de palidez. Estas clulas esto associadas anemia
hemoltica congnita e adquirida. Os sintomas relacionam-se diretamente ao grau de
anemia.
A rara forma congnita, que mostra herana autossmica, melhor caracterizada. A
membrana da hemcia hiperpermevel a ctions monovalentes; o movimento dos ctions
e nions bivalentes normal. As hemcias circulantes so estomatocticas (20 a 30%); a
fragilidade osmtica est aumentada, como na auto-hemlise, com correo inconstante
com glicose. A esplenectomia melhora a anemia em alguns casos.
A estomatocitose adquirida com anemia hemoltica ocorre primariamente com exposio
excessiva recente ao lcool. Os estomatcitos no sangue perifrico e a hemlise acelerada
das hemcias desaparecem em 2 semanas de abstinncia do lcool.
Anemia causada por hipofosfatemia A flexibilidade das hemcias depende dos nveis
intracelulares de trifosfato de adenosina (ATP), Ca e Mg. Como o contedo de ATP das
hemcias relaciona-se concentrao srica de fsforo, a hipofosfatemia (nveis sricos <
0,5mg/dL [< 0,16mmol/L]) resulta em depleo de ATP nas hemcias; as seqelas
metablicas complexas da hipofosfatemia tambm incluem depleo de ATP nas hemcias e
de cido 2,3-difosfoglicrico, um desvio para a esquerda da curva de dissociao de O2,
diminuio da utilizao de glicose e produo de lactato. As hemcias resultantes rgidas e
no flexveis so suscetveis leso no leito circulatrio capilar, levando anemia hemoltica
com leso da membrana e microsferocitose.
A hipofosfatemia grave pode ocorrer nos estados de abstinncia alcolica, diabetes melito,
fase de recuperao (diurtica) aps queimaduras graves, hiperalimentao, alcalose
respiratria grave ou em pacientes urmicos em dilise e tratados com anticidos. Como
estas alteraes so prevenidas ou revertidas, se o ATP celular for mantido com o uso de
suplementos de fosfato, o tratamento dever ser dirigido proteo contra a hipofosfatemia
no quadro clnico e administrao de fosfato quando a depleo for reconhecida.
Anemias causadas por distrbios do metabolismo das hemcias
(Deficincias Enzimticas Hereditrias)
A principal fonte de energia das hemcias a glicose. Depois de penetrar na hemcia,
convertida em lactato tanto pela via de gliclise anaerbia (via de Embden-Meyerhof) como
atravs de desvio da hexose monofosfato. Podem surgir anemias hemolticas resultantes de
deficincias hereditrias nos sistemas enzimticos envolvidos nestas vias metablicas.
DEFEITOS DA VIA DE EMBDEN-MEYERHOF
Os defeitos da via de Embden-Meyerhof so relativamente raros e apresentam as seguintes
caractersticas: a caracterstica autossmica recessiva, e a anemia hemoltica ocorre
somente nos homozigotos; os esfercitos esto ausentes, mas um pequeno nmero de
esferas crenadas pode estar presente; a hemlise e a anemia persistem aps a
esplenectomia, embora possa haver alguma melhora. A forma mais comum a deficincia
de piruvato cinase, devido a uma enzima deficiente ou defeituosa. Virtualmente, cada
deficincia enzimticas est associada anemia hemoltica congnita. O mecanismo exato
da hemlise das hemcias desconhecido. Em geral, os ensaios de ATP e difosfoglicerato
ajudam a identificar a presena de um defeito metablico e a localizar os stios, na via
metablica, para caracterizao bioqumica posterior. No existe tratamento especfico para
essas anemias hemolticas congnitas. s vezes, a esplenectomia reduz ligeiramente o grau
de destruio eritrocitria em pacientes com deficincia de piruvato cinase.
DEFEITOS DA VIA DA HEXOSE MONOFOSFATO
O nico defeito importante nesta via causado pela deficincia de glicose-6-fosfato
desidrogenase (G6PD). Mais de 100 formas mutantes de enzimas foram identificadas.
Clinicamente, a forma mais comum a variedade sensvel droga (ver tambm Cap. 301).
Este distrbio ligado ao cromossomo X expressa-se completamente em homens e mulheres
homozigotos e variavelmente em mulheres heterozigotas. O defeito enzimtico ocorre em
mais ou menos 10% dos homens negros norte-americanos e em algumas mulheres negras,
e em freqncia baixa entre pessoas de origem mediterrnea (por exemplo, italianos,
gregos, rabes e judeus sefarditas).
A hemlise identificada, nos negros e na maioria dos brancos afetados, aps a exposio a
drogas ou a outras substncias que produzam perxidos e causem oxidao de Hb e das
membranas das hemcias. Estas incluem primaquina, salicilatos, sulfonamidas, nitrofuranos,
fenacetina, naftaleno, alguns derivados da vitamina K e, em alguns brancos, feijo de fava.
Entretanto, infeces virais e bacterianas agudas e acidose diabtica so os eventos
desencadeadores mais comuns que as drogas. Desenvolvem-se anemia, ictercia e
reticulocitose. Podem-se observar corpsculos de Heinz precocemente durante o episdio
hemoltico, mas eles no persistem nos pacientes com bao intacto, uma vez que este rgo
os remove da circulao. Geralmente, a melhor evidncia diagnstica a presena, no
sangue perifrico, de hemcias que parecem ter perdido um ou mais pedaos (de 1m de
tamanho) de sua periferia celular (clulas mordidas), possivelmente como resultado da
remoo dos corpsculos de Heinz pelo bao. Como as clulas mais velhas so
seletivamente destrudas, na maioria dos episdios, a hemlise autolimitada, afetando <
25% da massa eritrocitria, em negros; em brancos, a deficincia mais grave e a hemlise
profunda pode levar hemoglobinria e insuficincia renal aguda. Se o uso continuado da
droga ofensora levar a um estado hemoltico compensado ou hemlise fatal, isto

depender do grau de deficincia de G6PD do paciente e do potencial oxidante da droga.

Ocorre hemlise congnita crnica (sem drogas) em alguns brancos.
Dispe-se de inmeros testes de triagem. Entretanto, durante e imediatamente aps um
episdio hemoltico, podem ocorrer resultados falsos-negativos como resultado da
destruio de hemcias mais velhas e mais deficientes e presena de reticulcitos ricos em
G6PD. Os ensaios enzimticos especficos so os melhores testes diagnsticos. Os pacientes
afetados devem ser alertados quanto necessidade de eliminarem drogas ou substncias
que iniciem esta deficincia.
Anemias causadas por sntese defeituosa de hemoglobina
(Hemoglobinopatias)
So anormalidades genticas da molcula de Hb demonstradas por alteraes nas
caractersticas qumicas, mobilidade eletrofortica ou outras propriedades fsicas.
A molcula normal de Hb do adulto (Hb A) consiste de dois pares de cadeias polipeptdicas
designadas a e b. A Hb fetal (Hb F, na qual as cadeias so substitudas por cadeias )
diminui gradualmente nos primeiros meses de vida at atingir < 2% da Hb total em adultos.
(Hemoglobinopatias na gravidez so discutidas no Cap. 251.) Em certos distrbios da
sntese de Hb e nos estados aplsticos e mieloproliferativos, a Hb F pode estar aumentada.
O sangue normal tambm contm < 2,5% de Hb A2 (composta de cadeias a e d).
Os tipos de cadeias e a estrutura qumica dos polipeptdeos individuais, nas cadeias, so
controlados geneticamente. Os defeitos podem resultar em molculas de Hb com
propriedades fsicas ou qumicas anormais; alguns resultam em anemias, que so graves em
homozigotos, mas leves nos heterozigotos. Alguns pacientes podem ser heterozigotos para
as duas anormalidades e ter anemia com ambas as caractersticas.
As Hb anormais, distinguidas pela mobilidade eletrofortica, so designadas por letras (por
exemplo, A, B, C), em ordem de descoberta, embora a primeira, a Hb falciforme, tenha sido
chamada de Hb S (do ingls, sickle, foice). As Hb estruturalmente diferentes, com a
mesma mobilidade eletrofortica, tambm so denominadas pela cidade onde foram
descobertas (por exemplo, Hb S Memphis, Hb C Harlem). Nos EUA, as anemias importantes
so causadas pela sntese defeituosa de Hb S, Hb C e por talassemias; a imigrao do
sudeste da sia levou ao reconhecimento comum da Hb E na prtica clnica. Por tradio
laboratorial, a Hb eletrofortica de maior concentrao denominada primeiro (por
exemplo, AS na caracterstica de clula falciforme, enquanto na SA [talassemia de clulas
falciformes, etc.] a concentrao de Hb A est diminuda pela presena de talassemia e pela
Hb S).
ANEMIA FALCIFORME
(Anemia da Hb S; Anemia Drepanoctica; Meniscocitose)
a anemia hemoltica crnica, que ocorre quase exclusivamente em negros, sendo
caracterizada pela hemcias falciformes devido herana homozigota da Hb S.
Etiologia, incidncia e patognese
Os homozigotos apresentam anemia falciforme (cerca de 0,3% dos negros nos EUA); os
heterozigotos no so anmicos, mas a caracterstica falciforme pode ser demonstrada in
vitro (8 a 13% dos negros).
Na Hb S, a valina substituda pelo cido glutmico no sexto aminocido da cadeia beta.
Esta troca leva a uma diminuio da carga eltrica, e ela se move mais vagarosamente que
a Hb A em direo ao nodo, na eletroforese. A desoxi-Hb S muito menos solvel que a
desoxi-Hb A; ela forma um gel semi-slido (polimerizao) de tactides semelhantes a
bastes, fazendo com que as hemcias adquiram um aspecto falciforme nos locais com
presso de oxignio (PO2) baixa. As hemcias distorcidas e inflexveis aderemse ao
endotlio vascular e obstruem as pequenas arterolas e capilares, levando ocluso e
infarto. Como as hemcias falciformes so muito frgeis para suportar o trauma mecnico
da circulao, h hemlise quando elas so liberadas na circulao.
Sintomas e sinais
Nos homozigotos, as manifestaes clnicas so causadas pela anemia e eventos
vasoclusivos resultando em isquemia tecidual e infarto. O crescimento e o desenvolvimento
so prejudicados, e a suscetibilidade infeco aumenta. A anemia geralmente grave,
mas muito varivel de paciente para paciente; a maioria apresenta ictercia leve com
bilirrubina entre 2 e 4mg/dL [34 a 68mol/L]. A anemia pode ser exacerbada em crianas
devido ao seqestro agudo das clulas falciformes pelo bao.
Os pacientes podem se desenvolver precariamente e, em geral, apresentam tronco curto
com extremidades longas e crnio em forma de torre. A hiperatividade crnica da medula
ssea causa alteraes sseas tpicas, que podem ser observadas ao raio X; o alargamento
dos espaos diplicos do crnio e o aspecto de raios de sol das trabeculaes diplicas so
caractersticos. Os ossos longos freqentemente mostram adelgaamento cortical,
densidades irregulares e evidncias de neoformao ssea dentro do canal medular. A
hepatosplenomegalia comum em crianas, mas devido a infartos repetidos e fibrose
subseqente com freqncia, o bao, em adultos, muito pequeno devido autoesplenectomia. Assim, um bao palpvel em tais pacientes sugere que a Hb do tipo S-C
ou S-A. A cardiomegalia comum, com um arco pulmonar proeminente. Os sopros
cardacos podem simular cardiopatia reumtica ou congnita. A colelitase comum.
As crises aplsticas ocorrem quando a eritropoiese medular diminui durante episdios de
infeces agudas (especialmente virais). Os infartos sseos produzem crises lgicas durante
infeco aguda, sendo o complexo de sintomas mais comum nos estados Hb S-S, S-A e S-C.
A dor em ossos longos (por exemplo, pr-tibial) a queixa mais comum; em crianas, a dor
intensa nas mos e ps (por exemplo, sndrome da mo e p) comum e tpica. comum
ocorrer episdios de artralgia com febre e necrose avascular na cabea do fmur. lceras
crnicas em sacabocado ao redor dos tornozelos tambm so comuns. Dor abdominal

intensa, com vmitos, pode simular distrbios abdominais graves; tais crises dolorosas
geralmente esto associadas a dores lombares e articulares. A hemiplegia, paralisia dos
nervos cranianos e outros distrbios neurolgicos podem resultar da ocluso de vasos
intracranianos importantes. As infeces, particularmente pneumoccicas, so comuns
especialmente na infncia e esto associadas a um alto ndice de mortalidade.
A sndrome torcica aguda a principal causa de bito em pacientes > 5 anos de idade.
Ocorre em todos os grupos, mas a freqncia diminui na idade adulta. Caracteriza-se por
febre de incio repentino, dor torcica, leucocitose e infiltrados pulmonares parenquimatosos
ao raio X de trax. Os infiltrados comeam nos lobos inferiores, podem ser bilaterais em um
tero dos casos, e estar associados com derrame pleural. A sndrome imita a pneumonia
bacteriana podendo seguir-se a uma infeco desse tipo. As leses so as de ocluso
microvascular, podendo ocorrer hipoxemia rpida. importante considerar o suporte
ventilatrio e exsangineotransfuso (para PO2 < 70mmHg enquanto em suporte de O2). A
funo pulmonar e renal pode diminuir progressivamente em pacientes idosos. O priapismo,
uma complicao grave, com o potencial de impotncia, a mais comum observada em
adultos jovens.
Os heterozigotos (Hb AS) so normais e no apresentam hemlise, crises dolorosas ou
complicaes trombticas. Podem ocorrer incidncia aumentada de rabdomilise e morte
sbita em pacientes com caracterstica HB AS que participam de exerccios constantes e
exaustivos. A hipostenria comum. Ocorre hematria unilateral (por mecanismos
desconhecidos e geralmente do rim esquerdo), mas o reconhecimento da doena da clula
falciforme do heterozigoto deve explicar a base do sangramento unilateral, evitando deste
modo as nefrectomias desnecessrias. Tambm freqente necrose papilar renal tpica na
doena da clula falciforme.
Achados laboratoriais e diagnstico
A contagem de hemcias est, geralmente, entre 2 e 3 milhes/L, com Hb
proporcionalmente reduzida; as clulas so normocticas. Um VCM baixo fornece a evidncia
de talassemia concomitante. Os esfregaos secos corados podem mostrar somente
algumas hemcias falciformes (em forma de crescente, quase sempre com extremidades
alongadas). O achado patognomnico o aspecto falciforme numa gota no corada de
sangue, que no se tenha deixado secar ou que tenha sido tratada com um agente redutor
(por exemplo, metabissulfito de sdio). O aspecto falciforme pode tambm ser produzido
por tenso de O2 reduzida. A selagem de uma gota de sangue sob uma lamnula com gelia
de petrleo fornece tal ambiente, que pode ser examinado microscopicamente. Utiliza-se
amplamente para triagem um teste em tubo rpido, que depende da solubilidade diferencial
da Hb S.
As hemcias nucleadas, ou normoblastos, so freqentemente observadas no sangue
perifrico e reticulocitose > 10 a 20% comum. A leucocitose pode elevar-se para
35.000/L com um desvio para a esquerda durante crises ou infeces bacterianas. As
plaquetas geralmente esto aumentadas. A medula ssea hiperplsica, com
predominncia de normoblastos; ela pode se tornar aplstica durante as crises falciformes
ou infeces graves. A bilirrubina srica geralmente elevada, e os valores urinrios e
fecais do urobilinognio so altos. A VHS baixa.
O diagnstico de homozigose feito atravs da demonstrao de Hb S somente, com uma
quantidade varivel de Hb F na eletroforese. O heterozigoto reconhecido pela presena de
mais Hb A que Hb S na eletroforese. Deve-se distinguir a Hb S de outras Hb que migram de
forma semelhante na eletroforese. Isto realizado pelo fenmeno da falcizao que
negativo com outras Hb de mobilidade eletrofortica semelhante. Esta diferena
importante para o aconselhamento gentico. A sensibilidade do diagnstico pr-natal
melhora muito com a disponibilidade da tcnica de reao em cadeia da polimerase.
Prognstico e tratamento
O tempo de vida dos pacientes homozigotos tem aumentado constantemente para > 50
anos. As causas comuns de morte incluem infeces intercorrentes, embolias pulmonares
mltiplas, ocluso de um vaso que supre uma rea vital ou insuficincia renal.
O tratamento sintomtico, pois no existe nenhuma droga antifalcizao eficaz in vivo. A
esplenectomia e os hematnicos no tm valor. Devemse administrar transfuses somente
se a anemia for mais grave que o habitual (por exemplo, durante crises aplsticas que
acompanham infeces graves), e existem poucas razes que justifiquem seu uso no
tratamento das crises dolorosas. Em geral, as crises devem ser tratadas com hidratao VO
ou IV vigorosa e analgsicos, incluindo narcticos (administrados regularmente, no pro re
nata, e freqentemente necessrios em altas doses) para dor. As crises podem persistir por
at 5 dias. As indicaes aceitas para transfuses incluem sintomas cardiopulmonares
(particularmente quando a Hb < 5g/dL) ou sinais (por exemplo, insuficincia cardaca de
alto dbito ou hipoxemia com PO2 < 65mmHg) ou quando existem outros eventos com
risco de vida e quando se necessita de melhoria da oferta de O2 (por exemplo, sepse,
infeces graves, acidente vascular cerebral, falncia de rgos). As transfuses e troca de
hemcias tambm so recomendadas antes de anestesia geral e cirurgia. O objetivo
teraputico manter o contedo de Hb A > 50%, entretanto, o valor desta abordagem no
foi comprovado. Finalmente, o tratamento de transfuso crnica limita as recorrncias de
sangramento vascular cerebral em pacientes < 18 anos de idade e que tiveram um acidente
vascular cerebral. O tratamento feito por > 3 anos e as transfuses administradas quando
necessrias (geralmente a cada 3 a 4 semanas) para manter a Hb A em > 50% (50 a 70%)
da Hb total. Tambm recomendado a pacientes com lceras recalcitrantes do membro
inferior e provavelmente durante a gestao.
Como o objetivo a obteno de concentraes de clulas falciformes < 30%, com Ht <
46%, as exsangineotransfuses parciais so geralmente o melhor procedimento. A troca
parcial ou uma hipertransfuso pode interromper um ciclo de crises dolorosas com
intervalos muito curtos. A exsangineotransfuso parcial realizada em um separador
celular extracorpreo, que remove seletivamente as hemcias do sangue do paciente. As

hemcias normais (com Hb A) so continuamente infundidas para atingir a concentrao

desejada de Hb A (> 50%), que medida por eletroforese. Deve-se tomar o cuidado de
manter o Ht < 46%, de modo que a hiperviscosidade no complique, posteriormente, o
fluxo sangneo. A hipertransfuso a administrao de hemcias concentradas normais
utilizando alvos similares. Esta abordagem aplica-se a pacientes cujo Ht < 22 a 24%. As
clulas normais suprimiro a produo endgena (clula falciforme) de hemcias; como as
hemcias normais tm uma sobrevida longa, a porcentagem de clulas S declinar quando a
porcentagem de clulas normais aumentar.
Antibiticos profilticos, vacinas contra pneumococos (ver INFECES PNEUMOCCICAS no
Cap. 157), a identificao e o tratamento precoces de infeces bacterianas graves e a
profilaxia com penicilina, com tratamento por via oral contnuo, reduzem a mortalidade,
particularmente durante a infncia.
Como os pacientes com sndromes falciformes, com elevada Hb fetal parecem protegidos
contra algumas seqelas adversas, tem-se estudado a hidroxiuria, um inibidor de ribotdeo
redutase, por sua capacidade de aumentar os nveis de Hb fetal. A hidroxuria diminui as
crises dolorosas (em torno de 50%) e diminui a sndrome torcica aguda e as necessidades
de transfuso.
Alm disso, o transplante de medula ssea tem sido bem-sucedido em um pequeno nmero
de pacientes, embora a incidncia de seqelas parea ter aumentado. Atualmente, o
tratamento oferece a melhor esperana de cura.
DOENA DA HEMOGLOBINA C
O grau de anemia varivel, mas pode ser moderadamente intenso. Dois a 3% dos negros
americanos apresentam est caracterstica. So comuns as artralgias.A dor abdominal pode
estar prsente, mas no ocorrem crises de anemia falciforme. O paciente pode apresentar
ictercia leve. Geralmente, o bao apresent-se aumentado. Podem ocorrer episdios de
seqestro esplnico, com dor no quadrante superior esquerdo, e quedas sbitas dos valores
eritrocitrios; se forem graves, poder ser necessria a esplenectomia.
Em homozigotos, a anemia normoctica, com 30 a 100% de clulas-alvo, esfercitos
associados e, raramente, hemcias contendo cristais, observadas no esfregao. Em
pacientes com microcitose e que no tenham deficincia de Fe, est presente a talassemia a
concomitante. Os retculcitos esto levemente aumentados e podem haver hemcias
nucleadas. As hemcias no se tornam falciformes. eletroforese, a Hb do tipo C. A
bilirrubina srica est levemente elevada e o urobilinognio est aumentado nas fezes e
urina. No existe tratamento especfico. A anemia, em geral, no suficientemente grave
para requerer transfuses sangneas.
Geralmente, os heterozigotos no so anmicos, e o nico achado o de hemcias-alvo
centrais.
DOENA DA HEMOGLOBINA S-C
Como 10% dos negros apresentam a caracterstica falciforme Hb S, a incidncia de
combinao heterozigtica S-C muito maior que a da doena da Hb C no homozigoto.
Diversos casos de anemia em pacientes com falcizao positiva podem apresentar exemplos
indetectveis de combinao S-C. A anemia, na doena da Hb S-C, semelhante da
doena da Hb C, porm mais leve; alguns pacientes tambm apresentam nveis normais de
Hb. Os sintomas principais so os da anemia falciforme, mas geralmente so menos
freqentes e menos graves.
Entretanto, so comuns os episdios de hematria, hemorragia retiniana e necrose
assptica da cabea do fmur. Os esfregaos de sangue corados mostram clulas-alvo e
raras hemcias falciformes. Todas as clulas falcizam-se em uma preparao de falcizao.
DOENA DA HEMOGLOBINA E
A Hb E (2226glulys) a terceira Hb mais prevalente no mundo (aps a Hb A e Hb S),
primariamente no sudeste da sia (> 15%) e nas populaes negras, mas raramente em
chineses.
Em heerozigotos (Hb AE), no se observam anormalidades no sangue perifrico. A
eletroforese da Hb revela mais ou menos 30% de Hb E (encontrada prximo origem onde
A2, C e OArab ocorrem) e 70% de Hb A. Na eletroforese em gel de gar, em pH cido, a Hb
E migra com a Hb A, separando-a, assim, da Hb C e da Hb OArab. A porcentagem relativa
de Hb E diminui em associao com a talassemia ou em presena de deficincia de Fe. No
homozigoto, a Hb E est associada anemia microctica leve, com proeminncia de clulasalvo. Os heterozigotos duplos para Hb E e talassemia apresentam doena hemoltica mais
grave que a talassemia S.
TALASSEMIAS
(Anemia do Mediterrneo; Leptocitose Hereditria; Talassemias Maior e Menor)
um grupo de anemias microcticas crnicas herdadas, caracterizaas por sntese defeituosa
de Hb e eritropoiese ineficaz; elas so particularmente comuns em pessoas de origem
mediterrnea, africana e sudeste asitico.
Etiologia e patognese
A talassemia est entre as doenas hereditrias mais comuns. Resulta do desequilbrio da
sntese de Hb causada por diminuio de produo de, pelo menos, uma ou mais cadeias
polipeptdicas de globina (, , , ).
A talassemia resulta da sntese diminuda das cadeias polipeptdicas . A doena
autossmica dominante: os heterozigotos so portadores e apresentam anemia
assintomtica leve a moderada (talassemia menor); os sintomas tpicos ocorrem em
homozigotos (talassemia maior). A talassemia , que resulta da sntese diminuda de

cadeias polipeptdicas , apresenta um padro de herana mais complexo, pois o controle

gentico da sntese de cadeia envolve dois pares e genes estruturas. Os heterozigotos
para um nico gene defeituoso (talassemia -2 [silenciosa]) geralmente no apresentam
anormalidades clnicas. Os heterozigotos para um defeito duplo de genes ou homozigotos
para um nico gene defeituoso (talassemia -1 [caracterstica]) tendem a manifestar um
quadro clnico semelhante ao dos heterozigotos para a talassemia . A herana do defeito de
um nico gene e do defeito de dois genes resulta em um prejuzo mais grave da sntese de
cadeias a. A deficincia de cadeias a resulta na formao de tetrmeros com excesso de
cadeias (Hb H) ou, na infncia, de cadeias (Hb de Bart). A homozigosidade para o
defeito de dois genes letal, uma vez que a Hb sem cadeias no transporta O2. Em
negros, a freqncia gentica para talassemia de cerca de 25% e a expresso fenotpica
(clnica) ocorre em 10%.
Sintomas e sinais
As caractersticas clnicas de todas as talassemias so semelhantes, mas variam quanto
gravidade. A talassemia menor clinicamente assintomtica. A talassemia maior
(anemia de Cooley) apresenta-se com sintomas de anemia grave, espao medular
acentuadamente expandido e sobrecarga transfusional e absortiva de Fe. Os pacientes so
ictricos, e ocorrem lceras nas pernas e colelitase (da mesma forma que na anemia
falciforme). A esplenomegalia comum e o bao pode tornar-se muito grande. Caso
desenvolva-se seqestro esplnico, o tempo de sobrevida das hemcias transfundidas
normais abreviado. A hiperatividade da medula ssea causa espessamento dos ossos
cranianos e das eminncias malares. O envolvimento dos ossos longos faz com que sejam
comuns as fraturas patolgicas. As taxas de crescimento so prejudicadas e a puberdade
pode ser significativamente retardada ou ausente.
Os depsitos de Fe no msculo cardaco podem causar disfuno e, por fim, insuficincia
cardaca. Tipicamente, ocorre siderose heptica, levando insuficincia funcional e cirrose.
A talassemia -1 (caracterstica) tem uma apresentao seelhante da talassemia
menor. Os pacientes com doena da Hb H geralmente apresentam anemia hemoltica
sintomtica e esplenomegalia.
Achados laboratoriais
A TABELA 127.7 relaciona caractersticas das talassemias. Os nveis de bilirrubina, ferro e
ferritina sricas esto aumentados. A medula ssea revela acentuada hiperplasia eritride.
Na talassemia ou menor, comum a anemia leve a moderada. As determinaes dos
nveis sricos de Fe e ferritina ajudaro a descartar a deficincia de Fe.
Na talassemia maior, a anemia grave, geralmente com Hb < 6g/dL. A contagem de
hemcias elevada. O esfregao de sangue virtualmente diagnstico, com grande nmero
de eritroblastos nucleados, clulas-alvo, hemcias pequenas, plidas e pontilhadas e
basofilia difusa.

Diagnstico
Utilizam-se estudos quantitativos de Hb para o diagnstico clnico rotineiro. A elevao de
Hb A2 o teste diagnstico para a talassemia menor. Na talassemia maior, a Hb F
geralmente est aumentada, algumas vezes at 90% e a Hb A2 geralmente encontra-se
elevada a > 3%. As porcentagens de Hb F e A2 geralmente so normais nas talassemias
, e o diagnstico geralmente o de excluso de outras causas de anemia microctica. A
doena da Hb H pode ser diagnosticada pela demonstrao de Hb H de migrao rpida ou
fraes de Bart na eletroforese da Hb. Pode-se caracterizar o defeito molecular especfico,
mas no se altera a conduta clnica. A abordagem do DNA recombinante ao mapeamento
gentico (particularmente utilizando a reao em cadeia da polimerase) tornou-se o padro
para o diagnstico prnatal e aconselhamento gentico.
Na talassemia maior, os achados de raios X so caractersticos de hiperatividade crnica
da medula. Os crtices do crnio e dos ossos longos so afilados e o espao medular
aumentado. Os espaos diplicos no crnio podem estar acentuados, com trabculas com
aspecto de raios solares. Nos ossos longos, podem haver reas de osteoporose. Os corpos
vertebrais e o crnio podem apresentar um aspecto granular ou de vidro fosco. As falanges
podem perder sua forma e aspectos normais e tornar-se retangulares ou mesmo
biconvexas.
Prognstico e tratamento
A perspectiva variada. A expectativa de vida normal para pessoas com talassemia
menor. Alguns pacientes com talassemia maior vivem at a puberdade ou mais.

A talassemia e menor no requer tratamento.

As crianas com talassemia maior devem receber o mnimo de transfuses possvel, j
que pode resultar em sobrecarga de Fe. Entretanto, a supresso da hematopoiese anormal
ela hipertransfuso crnica de hemcias pode ser valiosa em pacientes gravemente
afetados; para prevenir ou retardar a hemocromatose, o Fe em excesso (transfusional) deve
ser removido (por exemplo, atravs de tratamento crnico com quelantes de Fe). As
transfuses de fraes de hemcias relativamente mais jovens parecem fornecer mais
vantagens para a diminuio da taxa de sobrecarga de Fe. A esplenectomia pode ajudar a
diminuir as necessidades transfusionais em pacientes com esplenomegalia, quando ocorrer
hemlise sobreposta no bao. O transplante alognico de medula ssea tem sido bemsucedido em pequenos nmeros de pacientes que o receberam.
DOENA DA HEMOGLOBINA S-TALASSEMIA
Como a freqncia de genes da Hb S e da talassemia aumentada em grupos
populacionais semelhantes, a herana de ambos os defeitos relativamente comum.
Clinicamente, o distrbio produz sintomas de anemia moderada e diversos sinais de anemia
falciforme, que so geralmente menos freqentes e menos graves. Os achados laboratoriais
mostram anemia microctica de leve a moderada, algumas hemcias falciformes no
esfregao sangneo corado e reticulocitose. A Hb A2 > 3%. H predomnio de Hb S na
eletroforese e a Hb A est diminuda ou ausente. O aumento de Hb F varivel. O
tratamento o mesmo da anemia falciforme, embora a maioria dos pacientes apresente
evoluo clnica mais leve.
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