DIABETES MELITO

Artigo de Reviso

Aspectos imunolgicos do diabetes melito tipo 1

C. A. BALDA, A. PACHECO-SILVA
Disciplina de Nefrologia da Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina, So Paulo, SP.

UNITERMOS: Diabetes. Imunologia. Antgenos. Preveno.

KEYWORDS: Diabetes. Immunology. Antigens. Prevention.

em estudo recente, abrangendo trs cidades do

interior paulista, constatou-se uma incidncia de
7,6/100.000 habitantes nesta populao 6.
Aspectos genticos

INTRODUO

O diabetes melito tipo 1 (classificao publicada

em 1997 1) uma doena metablica crnica caracterizada por uma deficincia de insulina, a qual
determinada pela destruio das clulas produtoras de insulina do pncreas. Este processo, mediado pelo sistema imunolgico, ocasiona um quadro
permanente de hiperglicemia o qual caracterstico da patologia. Invariavelmente h necessidade
de reposio insulnica exgena.
Nesta doena existem alteraes no metabolismo de hidratos de carbono, lipdios e protenas,
assim como alteraes estruturais em diversos
sistemas orgnicos incluindo microangiopatia (retinopatia, nefropatia e neuropatia) e macroangiopatia (doena coronariana, insuficincia arterial
perifrica, etc.).
Epidemiologia
O diabetes tipo 1 apresenta uma distribuio
racial pouco uniforme com uma freqncia menor
em indivduos negros e asiticos e uma freqncia
maior na populao europia, principalmente nas
populaes provenientes de regies do norte da
Europa 2. A incidncia do diabetes tipo 1 bastante
varivel, de 1 a 2 casos por 100.000 ao ano no Japo
at 40 por 100.000 ao ano na Finlndia 3. Nos
Estados Unidos a prevalncia do diabetes tipo 1 na
populao geral em torno de 0,4% 4.
A incidncia do diabetes tipo 1 vem aumentando
nas ltimas dcadas em alguns pases como Finlndia, Sucia, Noruega, ustria e Polnia, e em
trabalho publicado em 1993, Michaelis et al. 5 descrevem o mesmo fenmeno na populao da antiga
Alemanha Oriental, porm apenas nas populaes
mais jovens. As explicaes para estas diferenas
regionais e tnicas baseiam-se em diferenas genticas e ambientais. No Brasil temos poucos estudos epidemiolgicos sobre o diabetes tipo 1, porm
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Genes de diversos locus vm sendo estudados

quanto a sua participao no desenvolvimento do
diabetes tipo 1, entre os quais podemos citar genes
do locus MHC classe I (HLA locus A, B e C), classe
II (HLA locus DR, DQ e DP) e classe III, alm de
genes no-MHC. O conjunto de genes presentes no
locus MHC (complexo principal de histocompatibilidade) vem sendo estudado atravs de mtodos
moleculares, por exemplo, com a utilizao da
reao em cadeia da polimerase (PCR), permitindo
com isto a determinao das seqncias de aminocidos de seus constituintes. Alguns alelos suspeitos de participao no desenvolvimento do diabetes
tipo 1 esto sendo encontrados. Como exemplo, podemos citar HLA-DQA1*0301 e HLA-DQB1*0302 na
populao Caucaside. Outros alelos dos locus
DR3 e DR4 tambm podem estar envolvidos 7.
Genes no-MHC tambm podem ter participao
como por exemplo, o polimorfismo no gene da insulina situado no cromossomo 11 8 , e mais recentemente a relao entre a suscetibilidade gentica
para diabetes tipo 1 e os genes para o TAP (transportador envolvido na apresentao de antgenos) 9.
O envolvimento de algumas dezenas de locus genticos no desenvolvimento do diabetes tipo 1 esto em
processo de estudo e o projeto de mapeamento do
genoma humano deve auxiliar em tais investigaes.
As informaes disponveis sugerem que o diabetes tipo 1 uma doena com caracterstica
multifatorial, com grande importncia dos fatores
ambientais, alm dos genticos. Sabemos que 90%
dos indivduos com diabetes tipo 1 diagnosticado
no tm parentes de primeiro grau que apresentem a doena e a chance de gmeos idnticos terem
diabetes tipo 1 de somente 33%2.
Patognese
Ao contrrio do que se imaginava, a evoluo da
doena no aguda e sim um processo de auto
agresso de evoluo lenta que provavelmente se
desenvolve durante anos numa fase pr clnica.
No perodo de manifestao da doena, com a
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Fig. 1 Incio do processo de insulite com infiltrado

inflamatrio mononuclear acometendo uma ilhota pancretica de camundongo NOD. Este processo inflamatrio promover a destruio das clulas beta secretoras
de insulina.

presena de hiperglicemia e cetose, as clulas

secretoras de insulina j esto em nmero muito
diminudo ou praticamente ausentes.
A presena de infiltrado inflamatrio do tipo
linfomononuclear e a ausncia de clulas secretoras de insulina, as clulas beta, caracteriza o
quadro histolgico do diabetes tipo 1. As clulas
secretoras de outros hormnios, como glucagon,
somatostatina e polipeptdeo pancretico, tambm
presentes nas ilhotas pancreticas so poupadas,
porm como as clulas que secretam insulina so
em maior nmero as ilhotas pancreticas acabam
se tornando atrofiadas.
O processo de destruio das clulas pancreticas, denominado insulite, ocorre pela agresso
imunolgica mediada por clulas linfocitrias,
macrfagos e clulas natural killer, sendo portanto um processo dependente da imunidade celular (Figura 1).
Os linfcitos so as clulas responsveis pela
resposta imune especfica; so as nicas clulas do
corpo capazes de reconhecer e distinguir determinantes antignicos especficos. Os linfcitos se
dividem em duas classes ou subtipos principais;
linfcitos B (responsveis pela produo de anticorpos) e linfcitos T (medeiam e participam da
resposta celular especfica). Os linfcitos T so
divididos em duas populaes distintas, os linfcitos T auxiliares (CD-4 ou Helper) e os linfcitos
T citotxicos (CD-8).
Os linfcitos T s reconhecem, como antgenos,
peptdios associados protenas de seu MHC (complexo principal de histocompatibilidade). Desta
forma, os linfcitos T se comportam como clulas
cuja ativao antgeno especfica e MHC restrita.
Uma terceira classe de linfcitos o Natural
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Killer, ou clula NK, que no apresenta marcadores de linfcitos T ou B e que capaz de lisar
clulas tumorais ou infectadas por vrus sem que
haja estmulo antignico especfico.
Os linfcitos T CD8+ (citotxicos) so as clulas
linfocitrias predominantes no processo de insulite, mas pode-se detectar tambm a presena de
linfcitos T CD4+ (helper) e linfcitos B. O processo de insulite parece ocorrer com maior intensidade em ilhotas onde existam clulas beta metabolicamente ativas, ou seja, que secretam insulina. Ao longo do tempo as clulas beta vo diminuindo em nmero, assim como a intensidade do
processo inflamatrio 10 .
Pesquisadores tm demonstrado, em tecido pancretico de animais diabticos, o aumento da expresso de molculas apresentadoras de antgeno
(MHC) tanto da classe I, que apresentam antgenos preferencialmente aos linfcitos CD8+ citotxicos, quanto da classe II, que apresentam
antgenos preferencialmente aos linfcitos CD4+.
As clulas onde as molculas do MHC se expressam de maneira mais intensa ainda motivo de
pesquisas; aparentemente o MHC classe I est
expresso nas clulas beta das ilhotas de maneira
mais evidente, enquanto que a expresso do MHC
classe II mais evidente em endotlio vascular e
macrfagos infiltrantes, sendo sua presena tambm detectada nas clulas beta 11, 12 .
Na migrao das clulas inflamatrias para o
local afetado ocorre a importante participao das
molculas de adeso. Estas podem ter sua expresso aumentada nas clulas endoteliais e linfocitrias o que facilita o processo de marginao nos
capilares sangneos e posterior migrao, para o
tecido, de clulas linfocitrias e outras clulas
constituintes do mecanismo de inflamao. As
selectinas e as integrinas formam os dois grandes
grupos de molculas de adeso. As integrinas LFA1 (lymphocyte function-associated antigen-1)
presentes na superfcie dos linfcitos e as ICAMs
(intercellular adesion molecule) presentes na
superfcie das clulas endoteliais so exemplos de
molculas de adeso envolvidas. Em estudo recente, demonstrou-se duas molculas de adeso, aparentemente mais importantes no processo de marginao e migrao de clulas inflamatrias na
insulite, que so a integrina 47 encontrada na
superfcie de linfcitos e a MadCAM-1 (mucosal
addressin) expressa na superfcie dos vasos 13 .
O linfcito T CD-4 ou helper, aps sua ativao
produz vrias citocinas cuja principal ao promover a proliferao e diferenciao de linfcitos T e
outras clulas, incluindo linfcitos B e macrfagos.
Citocinas so mediadores proticos de baixo
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peso molecular que servem para a comunicao

entre duas ou mais clulas da resposta imune ou
inflamatria. As citocinas so divididas em vrios
grupos, como a famlia dos interferons (IFN , e
), fator de necrose tumoral (TNF), hematopoetinas (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-12, IL-13, IL-15,
GM-CSF),2 do TGF-beta e outras. Os efeitos das
citocinas podem ser sinrgicos ou antagnicos entre si. Um exemplo deste antagonismo a dicotomia no padro de produo de citocinas, T helper
do tipo 1 (Th1) e T helper do tipo 2 (Th2). Quando
os linfcitos T produzem citocinas de padro T
helper 1, isto , IL-2 e -IFN induzida uma
resposta predominante do tipo celular; ao contrrio quando h predomnio de padro T helper 2,
isto , IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10 a resposta induzida
preferencialmente humoral.
Antes da resposta ser desviada para um padro
Th1 ou Th2 os linfcitos passam por uma fase
inicial na qual produzem citocinas Th1 e Th2,
denominado Th0 (T helper zero); durante esta
fase, dependendo do tipo de interao com a clula
apresentadora do antgeno, e do micro ambiente
local (predomnio de IL-4 induz resposta Th2 e IL12 induz resposta Th1) um ou outro padro ir
predominar. importante ressaltar que os dois
padres distintos Th1 e Th2 tendem a uma inibio
mtua, isto , quando a resposta desviada para o
tipo Th1, as citocinas produzidas inibem a resposta do tipo Th2, e vice-versa. Um exemplo da importncia deste tipo de desvio no padro de secreo
de citocinas o que ocorre na Leishmaniose experimental em camundongos, na qual animais infectados que desenvolvem resposta do padro Th1
tendem a se curar da infeco, enquanto que os
que desenvolvem um padro Th2 evoluem para
bito. O tipo de resposta, Th1 ou Th2, tende a
ocorrer de maneira uniforme em cepas isognicas,
por exemplo, camundongos Balb/c so mais suscetveis infeco pela leishmania por apresentarem um padro de secreo preferencial do tipo
Th2, enquanto que animais C57BL/6 so resistentes por apresentarem preferencialmente resposta
Th1 frente a leishmania. Animais suscetveis podem tornar-se resistentes se tratados com anticorpos anti-IL-4, enquanto que animais resistentes podem tornar-se suscetveis se tratados com
IL-4 na fase inicial da infeco. Em humanos, um
exemplo claro desta dicotomia Th1/Th2 o que
ocorre em pacientes com hansenase, onde os indivduos com formas pauci bacilares tm uma resposta predominante Th1, enquanto os indivduos
com formas mais graves tem seu padro de produo de citocinas pelos linfcitos desviado para o
padro Th2.
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O melhor modelo animal para estudos dos mecanismos patognicos do diabetes tipo 1 uma linhagem de camundongos que se torna espontaneamente diabtica, denominada NOD (non-obese
diabetic). Estudos utilizando estes animais tm
demonstrado que o perfil de secreo de citocinas
durante o desenvolvimento do diabetes tipo 1 de
padro Th1 onde temos como principais constituintes a interleucina 2, o fator de necrose tumoral
(TNF) e os interferons. Estudos tentando alterar o
perfil para Th2 (T helper do tipo 2), com a secreo
predominante de IL-4 e IL-10, tentam bloquear a
evoluo do diabetes nestes animais 14,15.
A participao dos radicais livres na leso do
pncreas e desencadeamento do diabetes tipo 1
tambm um aspecto importante sendo o principal
exemplo o xido ntrico (NO), molcula sintetizada
por dois grupos de enzima a partir do amino-cido
L-arginina, um de forma constitutiva e outro na
forma induzida. A forma induzida da sintase do
xido ntrico (iNOS) est presente em diversos
tipos de clulas, entre elas os macrfagos, j foi
encontrada em tecido pancretico de camundongos NOD e parece ser estimulada por citocinas de
perfil Th1 como o interferon-gama 16.
A correlao entre os setores celular e humoral
na resposta imune ainda motivo de especulaes.
A apresentao de determinados antgenos, a ativao de clulas produtoras de citocinas e a ativao de molculas de adeso facilitando a adeso e
migrao celular e a posterior produo de radicais livres e novas citocinas, as quais promovem a
amplificao da resposta imunolgica pode ter alguma correlao com a produo de anticorpos e
portanto com o setor humoral da imunidade. Em
trabalho recente, utilizando modelo de glomerulonefrite lpica, descreveu-se que os receptores
Fc presentes em clulas linfocitrias, macrofgicas e apresentadoras de antgenos, so capazes
de ativar o setor celular a partir da ligao com a
poro Fc das imunoglobulinas. A ausncia dos
receptores Fc inibe a atividade inflamatria nos
glomrulos, mesmo quando h deposio evidente
de imunoglobulinas e de fatores do complemento 17 .
Talvez este seja mais um caminho a ser tentado
com o intuito de se conseguir evitar processos de
auto imunidade atravs da inibio de constituintes da cascata imunolgica.
Antgenos das ilhotas pancreticas
Uma variedade de antgenos presentes nas ilhotas pancreticas foram identificados e a presena
de anticorpos contra tais antgenos so pesquisados para esclarecimento do mecanismo fisiopatognico e como possveis marcadores precoces da
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doena diabetes tipo 1. Alguns exemplos destes

antgenos so a insulina, a descarboxilase do cido
glutmico (GAD), a carboxipeptidase H, os peptdeos de 37, 38, 40, 52 e 69-kd, alm do ICA-512 e
IA-2 ( o ICA512 uma frao do IA2) 2, 18, 19.
Um aspecto interessante da participao destes
antgenos na fisiopatogenia do diabetes tipo 1
que a expresso mais tardia de determinados
antgenos das ilhotas pancreticas coincide com o
desencadeamento da resposta agressora auto imune. Em trabalho recente utilizando modelo animal
de rato diabtico (BB- bio-breeding rat), observou-se
que a expresso do antgeno de 37 kd ocorreu tardiamente (aproximadamente 30 dias de vida), sugerindo que a sua expresso possa ser responsvel pelo
desencadeamento do diabetes neste modelo 20.
Outro aspecto importante no mecanismo de desenvolvimento do diabetes tipo 1 em estudo a
existncia de reaes cruzadas entre respostas
contra antgenos exgenos e antgenos das ilhotas,
uma teoria interessante a de possvel reao
cruzada entre protena do leite de vaca e um
antgeno protico de 69 kd presente nas ilhotas 21.
Estudos que comprovem a validade de tais teorias
no mecanismo de destruio das ilhotas pancreticas no diabetes tipo 1 ainda so necessrios.
A pesquisa de anticorpos contra antgenos pancreticos, em indivduos sadios, tem sido realizada
com o objetivo de detectar indivduos predispostos
ao desenvolvimento do diabetes tipo 1. A presena
de dois auto anticorpos tem despertado maior interesse; anticorpos contra antgenos citoplasmticos
da clula da ilhota pancretica e anticorpos contra
a insulina. O risco de desenvolvimento do diabetes
tipo 1 na presena de tais anticorpos parece variar
na dependncia do ttulo de anticorpos e da idade
do indivduo pesquisado, havendo maior risco em
indivduos de faixa etria mais baixa e com ttulos
altos de anticorpos 22.
Estudos demonstram que em indivduos nos
quais se quer avaliar o risco de desenvolvimento
do diabetes tipo 1, a deteco de mais de um tipo de
anticorpo pode levar a uma melhora no valor
preditivo destes testes 23 .
A preveno do diabetes tipo 1 humano
Um dos problemas no desenvolvimento de terapias para o diabetes tipo 1 a diferena entre os
modelos animais e o diabetes humano. As principais diferenas entre o diabetes tipo 1 no homem e
no camundongo NOD so a incidncia de diabetes
tipo 1 dependente do sexo no animal e a possibilidade de tratamento prvio ao desenvolvimento da
doena no mesmo.
No camundongo NOD a ocorrncia de diabetes
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tipo 1 desproporcional entre machos e fmeas,

com incidncia evidentemente maior no sexo feminino, o que nos sugere uma participao de hormnios sexuais na tendncia ao desenvolvimento do
diabetes tipo 1. Tal fato no observado no ser
humano onde tendncias a um predomnio em
relao a um sexo no ocorrem. Nos modelos animais temos a possibilidade de interferir na evoluo da doena em perodos variveis, uma vez que
o processo de insulite e desenvolvimento da doena diabetes ocorrem em idades pr determinadas,
o que no acontece nos seres humanos.
Estudos recentes, descreveram a possibilidade
de se detectar uma populao de risco para o
desenvolvimento do diabetes tipo 1 utilizando
para isto a presena de auto anticorpos contra
mltiplos antgenos pancreticos. Estes estudos
encontraram correlao significativa entre a presena de dois ou mais auto anticorpos e o desenvolvimento de diabetes em indivduos com parentes
diabticos previamente diagnosticados 24, e mesmo
em indivduos onde no havia nenhum caso familiar de diabetes tipo 125. Devemos lembrar que o
ltimo caso corresponde a 90% dos casos de diagnstico de diabetes tipo 1. Tais trabalhos permitem,
portanto, que possamos tentar realizar intervenes
teraputicas antes da doena se manifestar.
Considerando o diabetes tipo 1 uma doena auto
imune, e portanto passvel de tratamento imunosupressor, foram utilizadas drogas com efetividade imunosupressora comprovada em outras patologias e em transplantes como a azatioprina, os
corticoesterides e a ciclosporina. Os resultados
destes estudos so inconclusivos; alguns estudos
espordicos demonstram efeitos benficos em pacientes com incio recente do diabetes tipo 1, com a
diminuio da dose necessria de reposio insulnica e, em alguns casos, perodos nos quais o paciente no necessitou de reposio insulnica 26,27. Os
principais problemas observados na tentativa de
tratamento do diabetes tipo 1 com a utilizao de
imunosupressores so devidos a pouca efetividade a
longo prazo deste tratamento e a recidiva freqente
do quadro aps a suspenso do imunosupressor.
Acredita-se que o diabetes tipo 1 uma doena
crnica e que a melhor fase para tentarmos qualquer tipo de interveno seja no perodo que antecede o quadro clnico. Isto nos leva a um problema
tico importante em relao utilizao de imunosupressores, devido aos seus efeitos colaterais em
indivduos teoricamente sadios. Assim mtodos
alternativos de interveno foram elaborados a
partir de estudos nos animais diabticos.
A observao de que a terapia profiltica previne a ocorrncia do diabetes tipo 1 em modelos
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animais, levou pesquisadores a iniciarem protocolos com a utilizao profiltica de insulina em

indivduos com alto risco de desenvolverem diabetes tipo 1 (parentes prximos de indivduos diabticos, nos quais so acompanhados os nveis de
anticorpos contra insulina e ilhota pancretica).
Em estudo piloto, utilizando a insulina profiltica,
os autores tiveram boa resposta teraputica sendo
que no grupo de cinco pacientes tratados, somente
um desenvolveu diabetes tipo 1, enquanto que no
grupo controle os sete indivduos no tratados
desenvolveram diabetes tipo 1. Apesar destes resultados iniciais animadores, no est claro o mecanismo pelo qual os pacientes foram protegidos e
um estudo randomizado com a insulina profiltica
est em andamento 28 .
A observao da evoluo de alguns experimentos realizados com animais diabticos levou a estudos piloto com outros tipos de frmacos, como por
exemplo a administrao, em indivduos com diabetes tipo 1 de incio recente, de uma vitamina
hidrossolvel a nicotinamida, um inibidor da ativao da enzima poli-ADP-ribose sintetase que
evita uma queda na concentrao de nicotinamida
adenina difosfato (NAD) no ambiente intra- celular e, alm disto, a nicotinamida atua como um
protetor contra a ao de radicais livres, entre os
quais o xido ntrico. Entretanto, estudos utilizando a nicotinamida em pacientes com diabetes
tipo 1 de incio recente no mostraram resultados
significativos 29.
PERSPECTIVAS

O achado de alguns antgenos das ilhotas pancreticas, possivelmente responsveis pela iniciao do processo de auto agresso, levou pesquisadores a tentar induzir tolerncia imunolgica a
tais antgenos e bloquear o aparecimento do diabetes em modelos animais, como o caso do camundongo NOD.
O antgeno GAD (descarboxilase do cido glutmico) um dos principais antgenos pesquisados
at o presente momento. A reao contra este
antgeno, mediada por linfcitos T e tambm pela
imunidade humoral, j foi detectada em animais
ao redor da quarta semana de vida 30. A tentativa
de induzir-se tolerncia atravs de injees intratmicas do GAD foi realizada com boa resposta, isto
, animais tratados desta forma demonstraram
menor incidncia de insulite e de diabetes 31 .
Outra forma de administrao de antgenos,
utilizada na tentativa de induo de tolerncia,
a via oral. A chamada induo de tolerncia por via
oral assim uma forma de induzirmos tolerncia
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perifrica, diferente da chamada tolerncia central induzida no timo. postulado que tal tipo de
tolerncia se deva a ativao de dois mecanismos
imunolgicos principais: a gerao de supresso
ativa, atravs da secreo de citocinas inibitrias
como a IL-4 e o TGF-, e a anergia clonal (no
responsividade mediada por linfcitos). Estudos
levam a crer que o principal mecanismo envolvido
depende da quantidade de antgeno administrada,
onde doses baixas favorecem supresso ativa de
clulas auto-agressoras e altas doses favorecem a
induo de anergia em tais clulas 32. O principal
local envolvido no desenvolvimento da tolerncia
oral a mucosa intestinal, sendo que o estudo de
seus aspectos imunolgicos motivo de pesquisas
recentes 33.Tentativas de induo de tolerncia
oral em camundongos NOD administrando-se insulina como antgeno demonstraram resultados
significativos 34 .
Outro antgeno utilizado, na tentativa de induo de tolerncia oral no camundongo NOD, foi o
GAD. Tal antgeno foi administrado atravs da
oferta de plantas transgnicas (tabaco e batata)
para a protena GAD. O resultado foi bastante
animador, com reduo na incidncia de diabetes
tipo 1 nos animais tratados 35. Em nosso laboratrio
realizamos um estudo piloto na tentativa de induzir tolerncia oral em animais NOD administrando, por gavagem, pncreas murino macerado, porm no obtivemos sucesso no sentido de diminuir
a taxa de incidncia de diabetes tipo 1 (dados no
publicados).
CONCLUSES

A importncia da doena diabetes tipo 1 do

ponto de vista social e econmico inegvel devido
s altas taxas de morbidade, mortalidade e de
incapacitao para o trabalho. Desta forma, fica
evidente que tal doena merece especial cuidado
no sentido de uma deteco precoce dos indivduos
susceptveis para que haja possibilidade de interveno profiltica nos mesmos. O entendimento
dos aspectos imunolgicos constitui assim a base
para a deteco e preveno do diabetes tipo 1.
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