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Ddicaces

Nous ddions ce travail avec respect


A nos chers parents qui ont sacrifi tout
ce quils ont de cher pour nous, et notre
formation.
A nos surs et nos frres pour leurs
encouragements.
A tous les membres du jury prsent
notre soutenance.
A tous nos amis pour leurs soutiens.
A tous nos collgues de formation en
SVI 2014
2015
pour
leurs
collaborations.
A nos formateurs et professeurs durant
notre formation pour leurs efforts.
A tous ceux qui ont particip de prs ou
de loin la ralisation de notre travail.
A tous ceux qui auront loccasion de lire
ce rapport.

Remerciement
Avant dentamer notre prsent rapport, nous
remercions Dieu le tout puissant de nous avoir donn
le courage, labngation, lopportunit de raliser ce
travail.
Nous prsentons nos sincres remerciements
professeur JEBARRI Khadija enseignante au sein de la
FSDM pour son encadrement et son soutien tout au
long de l laboration de ce travail, que ces modestes
mots puissent exprimer notre reconnaissance, notre
profond respect, notre gratitude et notre haute estime.
Nos remerciements stendent galement
professeur SEBBAI Naima et professeur BENNIS
Salima pour leur acceptation dexaminer et de juger
notre travail.
Nos remerciements aussi tous nos professeurs
qui nous ont enseign et pour leurs efforts fournis
durant notre formation et aussi le corps administratif
de la facult.
C'est avec le plus grand enthousiasme que nous
portons Monsieur le doyen de la Facult des Sciences
Dhar Mehraz nos sentiments de haute considration et
de respect pour sa disposition et sa bienveillance
envers les tudiants de la facult.
Et finalement merci tous ceux qui ont particip
de prs ou de loin llaboration de ce travail.

Table des matires


Introduction..................................................................................................1
I.

Dfinition................................................................................................2

II. Origine des hormones strodiennes......................................................2


II.1

II.1.1

Les andrognes..........................................................................2

II.1.2

Les strognes..........................................................................3

II.1.3

Les hormones progestatives.......................................................4

II.2

III.

Les strodes sexuels........................................................................2

Les strodes asexuels......................................................................5

II.2.1

Les glucocorticodes...................................................................5

II.2.2

Les minralocorticodes..............................................................6

Biosynthse des hormones strodiennes...........................................7

III.1 Les progestatifs................................................................................7


III.2 Les glucocorticodes.........................................................................8
III.3 Les minralocorticodes....................................................................9
III.4 Les andrognes................................................................................9
III.5 Les estrognes.................................................................................9
IV.

Rgulation de la scrtion des hormones strodiennes...................10

IV.1 Rgulation de la scrtion des glucocorticodes.............................10


IV.2 Rgulation hormonale de la scrtion de l'aldostrone..................12
IV.3 Rgulation de la scrtion des andrognes....................................15
IV.4 Rgulation de la scrtion des strognes....................................18
IV.5 Rgulation de la scrtion de la progestrone...............................19
V. Transport des hormones strodes.......................................................20
VI.

Rcepteurs et mode daction des hormones strodiennes...............20

VII.

Rles physiologiques des hormones strodiennes...........................23

VII.1 Les glucocorticodes.......................................................................23


VII.2 Les minralocorticodes..................................................................24
VII.3 Les andrognes..............................................................................24
VII.4 Les strognes..............................................................................24

VII.5 Les progestatifs..............................................................................25


VIII. Mthodes de dosage des hormones strodes..................................25
IX.

Quelques pathologies associes aux hormones strodiennes..........27

IX.1 Le syndrome de Cushing................................................................27


IX.2 Le cancer du sein...........................................................................28
X. Utilisation des hormones strodes en clinique humaine.....................29
X.1

Traitements par les hormones strodes.........................................29

Conclusion..................................................................................................33
Rfrences.................................................................................................34

Liste des figures


Figure 1: Coupe schmatique montrant les composantes du testicule chez lhomme................3
Figure 2: Reprsentation schmatique de lovaire humain.........................................................4
Figure 3: Coupe histologique du follicule ovarien chez la femme.............................................4
Figure 4: structure de la glande surrnale...................................................................................5
Figure 5: Coupe histologique de la glande surrnale. Origines de scrtions des diffrentes
hormones strodiennes non sexuelles........................................................................................6
Figure 6: La biosynthse des hormones strodiennes................................................................8
Figure 7 : structures biochimiques des principales strognes................................................10
Figure 8: La rgulation de la scrtion des glucocorticodes....................................................11
Figure 9: Coupe schmatique montrant les composants de lappareil juxta glomrulaire et du
Corpuscule rnal.......................................................................................................................13
Figure 10: Modalits de rgulation de la scrtion des minralocorticodes.(Damien
Macq.2010)...............................................................................................................................14
Figure 11: Stimulation de lexpression du gne codant pour laldostrone synthase...............15
Figure 12: Contrle de la biosynthse des andrognes par l'axe hypothalamo
hypophysogonadique................................................................................................................17
Figure 13: La rgulation de la scrtion des strodes ovariens...............................................19
Figure 14: Reprsentation schmatique du rcepteur aux hormones strodiennes (Aranda A et
Pascal A (2001).........................................................................................................................21
Figure 15: Modes d'action des hormones strodiennes...........................................................23
Figure 16: Principe d'un immunodosage par comptition........................................................27
Figure 17 : actions anti-inflammatoires des corticodes..........................................................31

Liste des abrviations


11DOC : 11-deoxycorticostrone
3-HSD : 3-hydroxystrode dshydrognase
Ac : anticorps
ACTH : Adrnocorticotrophine ou L'hormone corticotrope
ADN : acide dsoxyribonuclique
AF-1/AF-2 : Fonction dactivation 1/2
Ag : antigne
BRCA1 : Breast Cancer gne
CBG : Cortisol Binding Globulin
CRH: Corticotropin releasing hormone, corticolibrine = hormone librant
la corticotropine
CTD : Domaine C-terminal
CYP11B2 : Aldostrone synthase
DBD : Domaine de liaison lADN
DHEA : Dhydropiandrostrone
DHEAS : Sulfate de dhydropiandrostrone
E1 : strone
E2 : 17- -oestradiol
E3 : oestriol
EGF : Epidermal growth factor
ELISA : Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
ENaC : Epithelial sodium channel
FGF : Fibroblastic growth factor
FKBP52 : FK506 binding protein 52kDa
FSH R : Follicule-stimulating hormone
FSH : Follicule-stimulating hormone
GPCR : G protein-coupled receptor

GRE : Glucocorticoides responsive elements


HDL : Lipoprotine de haute densit
Hop : HSP Organizer protein
HSP : Heat shock proteins
IGF1 : Insulin like growth factor-1
I-KB : Inhibitor of NF-KB
IL1 : Interleukine 1
K+ : Potassium
LDL : Lipoprotine de basse densit
LH R : Les rcepteurs pour la luteinizing hormone
LH : Luteinizing hormone
LHRH : Gonadotropin-releasing hormone ou luteinizing hormone releasing
hormone
LPH: Lipotropin
MIF Macrophage Migrating Inhibing Factor
Na : Sodium
Na/K-ATPase : Pompe sodium-potassium
NADPH : Nicotinamide adnine dinuclotide phosphate
NF-KB : nuclear factor-kappa B
NLS : Signal de localisation nuclaire
NTD : Domaine N-terminal
P450Scc : Enzyme de clivage de la chane latrale du cholestrol
PAF : Platelet Activating Factor
Pb : paire de base
PKC : Protein kinaseC
POMC : Pro-opiomlanocortine
RIA : Radioimmunoassay
SDMV : syndrome de dfaillance multi viscral
SDRA : Syndrome de dtresse respiratoire aigue
SHBG: Sex Hormone-binding globulin

SRA : Le systme rnine-angiotensine


StAR : Sterodogenic acute regulatory protein
TGF : Transforming growth factor
TNF : Tumor necrosis factor
Ydj1 : Yeast DNAJ 1

Introduction
Les hormones strodiennes sont des substances chimiques de nature lipidique
scrtes par une ou plusieurs glandes du systme endocrinien. Elles sont rparties en deux
groupes : des hormones strodiennes sexuelles telles que les andrognes, les strognes et
les progestatifs et asexuelles telles que les glucocorticodes et les minralocorticodes selon
leurs origines de scrtions. Toutes ces hormones ont un prcurseur commun qui est le
cholestrol, constitu de 27 atomes de carbone.
Dans le but de raliser leurs effets physiologiques dans lorganisme, les hormones
strodes sont majoritairement transportes dans le sang par des molcules protiques dites
protines de transport, vers leurs cellules cibles o elles exercent leurs effets via linteraction
avec leurs rcepteurs gnralement intracellulaires.
Dans lorganisme la scrtion dhormones strodes est sous le contrle de laxe
gonadotrope en ce qui concerne les strodes sexuels et par l'axe corticotrope ou systme
rnine-angiotensine concernant les strodes asexuels.
Les hormones strodiennes jouent des rles trs importants dans lorganisme et
permettant ainsi le maintien de leur bon fonctionnement. En effet les strodes sexuelles
rgularise tout le tractus gnital mle et femelle. Paralllement les minralocorticodes et les
glucocorticodes jouent de multiples rles (cataboliques, anti-inflammatoires, le contrle de la
natrmie et la kalimie etc..), qui aprs avoir effectus leur fonctions physiologiques
elles sont catabolises gnralement par le foie.
Dans certaines situations physiologiques et pathologiques, il savre ncessaire de
mesurer les taux sanguin en hormones strodes. Pour ce faire on fait appel entre autres aux
techniques de dosages radio-immunologiques, qui sont trs sensibles pour ce type
dhormones. Certaines pathologies sont associes aux hormones strodes, particulirement le
syndrome de Cushing et le cancer du sein, au mme temps il existe de multiples hormones
strodes utilises en hormonothrapie.
Le but de ce mmoire concerne une tude des hormones strodes. Pour cela nous
allons caractriser ces hormones strodes en prcisant leurs origines, leurs structures, leurs

biosynthses, leurs modes de transport et daction au niveau des cellules cibles. Aussi, leurs
rles physiologiques et leur implication en physiopathologie humaine.

I.

Dfinition
Les hormones strodiennes sont des substances chimiques de
nature lipidique. Elles sont classes en trois familles. On distingue les
minralocorticodes, les glucocorticodes qui sont des hormones

non

sexuelles et les hormones sexuelles.


Ces dernires sont les andrognes comme la testostrone , la
dhydropiandrostrone

(DHEA),

sulfate

de

dhydropiandrostrone

(DHEAS), l'androstnedione , les progestatifs comme la progestrone et


les strognes comme l'stradiol (E2), l'strone (E1) et l'striol (E3).

II.

Origine des hormones strodiennes


Les hormones strodiennes sont scrtes par une ou plusieurs
glandes du systme endocrinien telles que le cortex surrnalien, les
testicules, lovaire et le placenta chez lhumain lors de la gestation.

II.1 Les strodes sexuels


La

production

des

hormones

strodiennes

sexuelles

se

fait

principalement au niveau de l'ovaire chez la femme et les testicules chez


l'homme.
II.1.1 Les andrognes

Chez lhomme la testostrone est le principal androgne circulant.


Elle est produite de faon quasi-exclusive (plus de 95%) par les cellules de
Leydig du testicule, situes autour et entre les tubes sminifres (telle
quillustre la figure1). Mais aussi de faibles quantits peuvent
galement tre synthtises par les ovaires (Figure13) et aussi par le
cortex surrnalien (figure 5). A lexception des rongeurs, la zone rticule

est la source du dhydropiandrostrone (DHEA) et de son driv


sulfat(DHEAS).

Figure 1: Coupe schmatique montrant les composantes du testicule


chez lhomme.

II.1.2 Les strognes

Chez la femme il y a trois strognes importants savoir,


l'oestradiol (E2), l'oestrone (E1) et l'oestriol (E3) (figure 7). Elles sont
produites principalement par les ovaires, le placenta et le corps jaune dont
l'stradiol est particulirement produit par les cellules de la thque
interne ,les cellules de la granulosa de l'ovaire et le placenta (figure3),
loestriol (E3) est produit par le placenta au cours de la grossesse et
l'strone est produit par la paroi des follicules ovariens pendant la priode
d'activit gnitale de la femme (figure 2).
De par leur faible niveau de scrtion et leur faible affinit pour les
rcepteurs des strognes, lstrone et lstriol sont considres
comme secondaires. Par contre cest lstradiol 17 qui reprsente la
forme la plus active (Havelock et al. 2004).

Figure 2: Reprsentation schmatique de lovaire humain.

Figure 3: Coupe histologique du follicule ovarien chez la femme.

II.1.3 Les hormones progestatives

La

progestrone

est

principalement

produite

par

les

ovaires

particulirement par les petites cellules lutales du corps jaune et le


placenta. Elle est galement produite dans les glandes surrnales, le
cerveau, le foie et le tissu adipeux (Inoue et al., 2002).

II.2 Les strodes asexuels


Les

hormones

strodiennes

non

sexuelles

sont

produites

principalement au niveau des glandes surrnales (figure 4). Ces glandes


sont situes au-dessus des reins et elles sont formes de deux parties, la
corticosurrnale ou cortex surrnalien qui est constitue de trois zones
spcialises, savoir, La zone glomrule, La zone fascicule et La zone
rticule

qui

sont

histologiquement

diffrentes

et

possdant

un

quipement enzymatique diffrent permettant la scrtion des diffrents


strodes surrnaliens et la mdullosurrnale ou mdulla surrnalienne
(figure 5).

Figure 4: structure de la glande surrnale.


II.2.1 Les glucocorticodes

Autant chez l'homme que chez la femme le principal glucocorticode


est le cortisol. Cette hormone strodienne est produite particulirement
par la zone fascicule de la corticosurrnale des glandes surrnales qui
reprsente lessentiel de la corticosurrnale (75-80%) et qui est constitue
de cellules strodognes disposes longitudinalement, en colonnes dans
laxe mdulla-cortex (figure5).

Figure 5: Coupe histologique de la glande surrnale. Origines de


scrtions des diffrentes hormones strodiennes non sexuelles.

II.2.2 Les minralocorticodes

L'aldostrone est la principale hormone minralocorticodes produite


particulirement par La zone glomrule qui est situe directement sous la
capsule conjonctive de la corticosurrnale des glandes surrnales (figure
5).

III.

Biosynthse des hormones strodiennes


Les hormones strodes sont synthtises essentiellement partir
du cholestrol sanguin. Ce dernier est le prcurseur commun toutes les
hormones

strodes.

La

premire

source

du

cholestrol

cest

les

lipoprotines circulantes. On distingue les lipoprotines de faible densit


(LDL) et de haute densit(HDL). Le LDL-cholestrol est le transporteur du
"mauvais" cholestrol, et le HDL-cholestrol, transporteur du "bon"
cholestrol. Au niveau cellulaire, le cholestrol se dtache de son
transporteur et se lie son rcepteur membranaire puis entre dans la
cellule par le processus dendocytose.
Dautre
cholestrol

part,
qui

intracellulaires

le

sont
ou

de

cholestrol
contenus
la

peut
dans

synthse

aussi
les

provenir

desters

gouttelettes

endogne

dans

le

de

lipidiques
rticulum

endoplasmique. Cette voie de synthse dbute par une condensation de


lactyl-CoA avec lactoactyl-CoA.
Ltape limitant de la strodogense est le transfert intramitochondrial du cholestrol. Ce cholestrol (molcule 27 atomes de
carbone C27) est transport vers les mitochondries par une protine de
transfert

dite

protine

activatrice

de

la

strodognse

(StAR

ou

Steroidogenic Acute Regulatory protein). Cette protine possde une


cavit hydrophobe qui lie le cholestrol pour le transporter dans la phase
aqueuse cytosolique.
Dans la mitochondrie, le dbut de la cascade de la stro- dogense
est marqu par le clivage du cholestrol (C27) en prgnnolone (C21) par
une enzyme nomme la desmolase ou le cytochrome P450scc (side-chain
clivage). La prgnnolone, biologiquement inactive, est jecte dans le
rticulum endoplasmique o elle est mtabolise, notamment sous laction
denzymes oxydatifs du groupe des cytochromes P450. La prgnnolone
est alors convertie en une varit de strodes en C19 (Figure 6).

III.1 Les progestatifs


La progestrone (stroide en C19) est issue de la pregnnolone sous
laction dune dshydrognase et dune isomrase qui dplace le double
liaison 5-6 de la pregnnolone en 4-5. Ainsi, le prgnnolone est jecte
dans le rticulum endoplasmique o il se transforme en progestrone qui
est la premire hormone strodienne capable dinteragir avec un
rcepteur au niveau des cellules cibles (Figure 6).

III.2 Les glucocorticodes


La biosynthse des glucocorticodes a lieu dans les cellules de la
zone fascicule des corticosurrnales. (Figure 5). Les glucocorticodes
peuvent tres synthtises selon deux voies, soit par lhydroxylation
successive de la progestrone en deoxycorticostrone (DOC) par la 21-hydroxylase qui hydroxyl le groupement mthyle en position 21 de la
progesterone puis en 11 de la 11-deoxycorticostrone (DOC) par la 11-hydroxylase pour fournir la corticostrone, Soit par lhydroxylation
successive du pregnenolone par les enzymes 17 -hydroxylase puis la 3HSD puis 21-hydroxylase en 11-deoxycortisol qui aprs intervention de
lenzyme 11-hydroxylase est transforme en cortisol (figure 6).

Figure 6: La biosynthse des hormones strodiennes.


(Slashme and Mikael Hggstrm. March 2009)
III.3 Les minralocorticodes
La biosynthse des minralocorticodes a lieu dans les cellules de la
zone glomrule des corticosurrnales (figure5). Driv directement de la
corticostrone qui est oxyde en 18 par l'aldostrone synthase pour
aboutir

l'aldostrone

principale

hormone

minralocorticode

chez

l'homme (Figure 6).

III.4 Les andrognes


La production des strodes sexuels mles, principalement la
testostrone est la fonction principale des cellules de Leydig. Deux voies

sont possibles avant daboutir au andrognes, la voie 4 et la voie 5


(figure 6).
La voie 4 dbute par lhydroxylation de la progestrone en 17hydroxyprogestrone. Puis Laction de clivage de P450C17 la transformera
en 4-androstnedione.
Par ailleurs la voie 5 dbute par la prgnnolone qui est
transforme successivement par le cytochrome P450c17 en 17-hydroxyprgnnolone puis en DHEA qui aprs intervention des enzymes 3- et
17-HSD (hydroxystrode dshydrognase), est rduite en testostrone
(Figure 6). La voie 5 reprsente la voie prfrentielle chez lhomme (KING
S.R et coll. 2002).

III.5 Les estrognes


La biosynthse des estrognes seffectue surtout dans les follicules
ovariens mais dautres organes, tels que le testicule, le tissu adipeux,
lhypothalamus, le cerveau, peuvent aussi les synthtiser.
Les estrognes drivent de la testostrone et de landrostnedione,
prcurseurs directs des estrognes. La principale raction enzymatique est
la

transformation

de

la

testostrone

et

de

landrostnedione

respectivement en stradiol et estrone sous laction dun enzyme appele


P-450 aromatase constitue dun cytochrome P-450 et dun cytochrome
rductase utilisant le NADPH comme rducteur (figure 6). Cette enzyme
est prsente dans lovaire mais aussi dans le foie, les muscles, les
follicules adipeux et certains tissus tumoraux comme les carcinomes
mammaires.

10

Figure 7 : structures biochimiques des principales strognes.

IV.

Rgulation de la scrtion des hormones strodiennes

IV.1 Rgulation de la scrtion des glucocorticodes


La

rgulation

de

la

corticosurrnales

est

surrnalien.

interactions

Les

scrtion

dpendante

des

de

glucocorticodes

laxe

fonctionnelles

par

les

hypothalamo-hypophyso
entre

hypothalamus

et

hypophyse seffectuent via de nombreux messagers hormonaux ou


neurohormonaux.

Les

neurones

hypothalamiques

des

noyaux

paraventriculaires scrtent la CRH (corticotropin-releasing hormone), un


peptide de 41 acides amins librs dans la circulation porte hypothalamo
hypophysaire.

La

CRH

stimule

la

scrtion

hypophysaire

dACTH

(adrenocorticotrophin hormone) (figure 8) , un polypeptide de 39 acides


amins qui est une des hormones produites partir du clivage de la POMC
(pro-opiomlanocortine)

prcurseur

protique

de

trs

hormones polypeptidiques (KEMPPAINEN RJ, et coll. 1997).

11

nombreuses

Le clivage de la POMC libre de faon quimolculaire lACTH et


dautres peptides drivs de la POMC, en particulier les LPH ( ou lipotropin). LACTH libre dans la circulation sanguine gnrale stimule
directement

au

niveau

de

la

couche

fasciculo-rticule

des

corticosurrnales la scrtion du cortisol, des andrognes surrnaliens et


de

prcurseurs

de

laldostrone

(11-DOC,

corticostrone)

produits

galement dans cette zone.


LACTH agit principalement au niveau de la conversion de
cholestrol en prgnnolone qui constitue donc ltape limitante de la
synthse de cortisol.
Les glucocorticodes exercent un rtrocontrle ngatif au
niveau de lhypophyse et de lhypothalamus. Le fonctionnement de laxe
corticotrope est aussi modul par le caractre pulsatile des scrtions et
leur rythme circadien.

12

Figure 8: La rgulation de la scrtion des glucocorticodes

IV.2 Rgulation hormonale de la scrtion de l'aldostrone


Les modalits de rgulation de la scrtion des minralocorticodes
sont reprsentes de manire schmatique dans la figure 10. La scrtion
des minralocorticodes nest en effet que trs faiblement influence par
lACTH. Dimportantes augmentations de concentrations sanguines en
ACTH sont ncessaires pour activer la scrtion daldostrone et cette
stimulation est transitoire. LACTH stimule en effet la synthse de
prcurseurs de laldostrone (11-DOC, corticostrone) au niveau de la
zone fascicule. Laccumulation rsultante de 11-DOC freine indirectement

13

la production de rnine et donc la concentration daldostrone diminue


mme sous linfluence dune augmentation prolonge de concentration
sanguine en ACTH. Les deux principaux facteurs de rgulation de la
scrtion de laldostrone sont langiotensine II via le systme rnineangiotensine (SRA) et le potassium (KEMPPAINEN RJ, et coll. 1997).
Le systme rnine-angiotensine peut tre activ par une baisse de la
concentration en sodium dans le tube contourn distal au niveau des
cellules de la macula densa ou par une baisse de perfusion vasculaire
rnale (baisse de pression et du dbit sanguin dans les artres rnales), ce
qui rsulte la scrtion de la rnine par les cellules de lappareil juxta
glomrulaire (figure 9). La rnine libre dans la circulation sanguine
transforme alors (par clivage) langiotensinogne, une volumineuse
globuline dorigine hpatique, en angiotensine I. Grce laction de
lenzyme de conversion de langiotensine essentiellement prsente dans
les endothliums (principalement pulmonaires), langiotensine I est
transforme en angiotensine II (figure 10). Ce peptide stimule lexpression
du gne codant pour laldostrone synthase(CYP11B2), enzyme exprime
spcifiquement dans la zone glomrule et indispensable la synthse de
laldostrone (figure 11). La scrtion de laldostrone entranant le
rtablissement de la natrmie( concentration de sodium (Na) dans le
plasma) et de la volmie en abaissant la kalimie(concentration de
potassium (K+) dans le plasma sanguin). Cela permet de faire disparatre
le stimulus lorigine de la production de rnine. Cest le rtrocontrle
ngatif.
Le

potassium

est

un

puissant

stimulant

de

la

scrtion

daldostrone, indpendamment du SRA. Laugmentation de la kalimie


entrane une dpolarisation des cellules de la zone glomrule des
corticosurrnales responsable de la mobilisation du calcium intracellulaire
lorigine de lexpression du gne codant pour laldostrone synthase
(CYP11B2) qui est indispensable la production de laldostrone (figure
11). Laldostrone augmente lexcrtion urinaire de potassium dans le

14

tube contourn distal du rein, faisant disparatre le stimulus lorigine de


la production daldostrone, Cest le rtrocontrle ngatif.

Figure 9: Coupe schmatique montrant les composants de lappareil juxta


glomrulaire et du Corpuscule rnal.

15

Figure 10: Modalits de rgulation de la scrtion des


minralocorticodes.(Damien Macq.2010)

16

Figure 11: Stimulation de lexpression du gne codant pour laldostrone


synthase.

IV.3 Rgulation de la scrtion des andrognes


La synthse des andrognes est sous la dpendance de laxe
hypothalamo-hypophyso-gonadique (figure 12). Lhypothalamus libre de
faon pulsatile la gonadolibrine GnRH aussi appele LHRH (gonadotropinreleasing hormone, luteinizing hormone releasing hormone) dans le
systme porte hypophysaire. En rponse cette stimulation, les cellules
gonadotropes

de

ladnohypophyse

synthtisent

et

librent

deux

hormones: les gonadotrophines LH (luteinizing hormone) et FSH (folliculestimulatinghormone). Ces hormones sont des glycoprotines deux
chanes : une chane identique et une chane spcifique de chacune
des hormones.
Alors que la LH stimule la strodogense dans les cellules de
Leydig, la FSH induit la production dactivines et dinhibines par les cellules

17

de Sertoli. Cette spcificit daction se fait grce la localisation de leur


rcepteur respectif sur les cellules de Leydig pour la LH ou de Sertoli pour
la FSH. La testostrone ainsi que les inhibines vont alors exercer un
rtrocontrle ngatif sur laxe hypothalamohypophysaire alors que les
activines exercent un rtrocontrle positif sur ce mme axe.
La LH agit via des rcepteurs membranaires de type GPCR (G
protein-coupled receptor) associs ladnylate cyclase (McFarland et al.,
1989). Ainsi la fixation de la LH au niveau de la membrane de la cellule de
Leydig entraine la formation dAMPc (adnosine monophosphate cyclique)
qui active la protine kinase A (Dufau, 1998). La stimulation de cette voie
induit

lexpression

des

gnes

codant

pour

les

enzymes

de

la

strodogense tels que StAR (Clark and Stocco, 1995), le cytochrome


P450scc (Hales et al., 1990) ou encore la 3-HSD (Keeney and Mason,
1992), favorisant ainsi la production de testostrone. Nanmoins il semble
que la rgulation de la strodogense soit beaucoup plus complexe et
implique un rseau important de voies de signalisation telles que celle
mobilisant la PKC(protein kinaseC) (Leung and Steele, 1992; Stocco et al.,
2005).
La rgulation de la strodogense testiculaire ne sexerce pas
exclusivement par lintermdiaire de la LH. En effet plusieurs facteurs
produits localement peuvent rguler la production dandrognes de faon
paracrine ou autocrine. On note parmi ces composs les facteurs de
croissance IGF1 (insulin like growth factor-I), TGF et (transforming
growth factor et ), EGF (epidermal growth factor), FGF (fibroblastic
growth factor) (Saez, 1994) ou encore les cytokines IL1 et (interleukine
1 et ) (Bornstein et al., 2004). La rgulation de la strodogense
seffectue aussi par les hormones thyrodiennes qui rgulent entre autre le
taux

de transcrits

strodogense

de StAR

(Ariyaratne

et

ou encore certaines
al.,

2000;

enzymes

de

Mendis-Handagama

la
and

Ariyaratne, 2004) et les glucocorticodes qui ont plutt une action


inhibitrice de la strodogense dans les cellules de Leydig en rponse au
stress (Monder et al., 1994).

18

Enfin, la production des andrognes surrnaliens est principalement


rgule par une hormone synthtise et secrte par ladnohypophyse:
lACTH (adreno corticotropic hormone). Sa production est rgule par un
rtrocontrle ngatif exerc sur laxe hypothalamohypophysaire par le
cortisol.

19

Figure 12: Contrle de la biosynthse des andrognes par l'axe


hypothalamo hypophysogonadique.

20

IV.4 Rgulation de la scrtion des strognes

La rgulation de la

scrtion des strognes est sous le contrle de Laxe

hypothalamo-hypophysaire. La libration de GnRH dans le systme porte hypophysaire par


les neurones de lhypothalamus entraine la production dhormones gonadotropes par
ladenohypophyse, La LH et la FSH, Celles-ci vont circuler dans le sang et agir au niveau des
follicules ovariens.

Les gonadotrophines agissent sur les cellules folliculaires en se liant des rcepteurs
de surface. Les rcepteurs pour la FSH (FSH R) sont situs sur les cellules de la granulosa et
les rcepteurs pour la LH (LH R) sont situs sur les cellules de la thque interne, ces derniers
apparaissent aussi sur les cellules de la granulosa du follicule provulatoire en milieu de phase
folliculaire.

Sous leffet des gonadotrophines le follicule produit des hormones strodes selon la
thorie deux cellules, deux gonadotrophines : sous le contrle de la FSH les cellules de la
granulosa aromatisent en estrognes les andrognes produits par la thque interne sous leffet
de la LH (figure 13).

21

Figure 13: La rgulation de la scrtion des strodes ovariens.

IV.5 Rgulation de la scrtion de la progestrone

La scrtion de la progestrone nest pas constante au cours du cycle menstruel. Elle


est dclenche par la LH, elle apparat juste avant lovulation et se poursuit au cours de la
deuxime partie du cycle. Sa chute la fin du cycle participe au dclenchement de la
menstruation. Sil y a fcondation, le trophoblaste scrte lhormone chorionique qui

22

maintient en fonction le corps jaune scrtant la progestrone. A partir du troisime mois de la


grossesse, le placenta scrte les estrognes et la progestrone (figure 13).

V.

Transport des hormones strodes


Dans le sang, les hormones strodiennes circulent majoritairement

lie des protines telles que la Cortisol Binding Globulin (CBG) ou


transcortine. Cest une glycoprotine qui lie avec une plus grande affinit
le cortisol que les autres strodes. Dautres protines jouent aussi le rle
de Transport des hormones strodes. On cite lalbumine qui est une
protine plasmatique produite par le foie. Elle reprsente jusqu' 60% des
protines du plasma. Aussi la Sex Hormone-binding globulin (SHBG) est
une glycoprotine qui se lie aux hormones sexuelles, en particulier la
testostrone et l'stradiol. Seules quelques molcules sont libres en
solution dans le plasma et qui sont directement disponibles pour entrer
dans les cellules cibles.
La CBG transporte 90% des glucocorticodes principalement le
cortisol qui est lie de faon spcifique et saturable, 18% de la
progestrone,

50

60%

des

minralocorticodes

principalement

laldostrone. la CBG une plus forte affinit que lalbumine et le SHBG


mais elle est prsente en faible quantit, et donc elle est rapidement
sature.
Lalbumine transport 5% des glucocorticodes ,50% des andrognes
chez les mles et 20% chez les femmes C'est une liaison faible, facilement
rompue. Elle transporte aussi, 80% de la progestrone, ,50 60% des
minralocorticodes

principalement laldosterone lalbumine une plus

faible affinit que la CBG et la SHBG mais elle est prsente en grande
quantit.
SHBG transporte 50% et 80% des andrognes sanguins chez les
mles et les femmes respectivement. Aussi 99% des strognes chez la
femme sont transports de manire rversible par SHBG

23

VI.

Rcepteurs et mode daction des hormones strodiennes


Les hormones strodiennes sont des substances lipidiques qui traversent facilement
toutes les membranes cellulaires. Cependant, afin quune cellule puisse ragir avec une
hormone strodienne, elle doit contenir des protines rceptrices capables de capter et de
retenir ces strodes. Ces rcepteurs font partie de la famille des rcepteurs nuclaires, famille
de facteurs de transcription activs par les hormones strodiennes, thyrodiennes, les acides
rtinoques et la vitamine D.

Ces dernires ont une structure molculaire similaire

comprenant quatre domaines majeurs. A lextrmit 3 on trouve le domaine N-terminal


(NTD) contenant la rgion dactivation de la transcription AF1, suivi du domaine de liaison
lADN (DBD), suivi du domaine charnire (HR) contenant notamment une squence NLS1,
le domaine C-terminal (CTD) contenant le domaine de liaison lhormone, une deuxime
rgion dactivation de la transcription AF2, une squence NLS2 et le domaine de liaison aux
HSP-90 (figure 14).

Les rcepteurs des strodes peuvent se diviser en deux groupes selon la squence
dADN laquelle ils se lient. Le premier groupe comprend les rcepteurs des andrognes, des
glucocorticodes, des minralocorticodes et de la progestrone qui reconnaissent la squence
consensus TGTTCT. Le deuxime groupe comprend le rcepteur des oestrognes qui
reconnat la squence consensus TGACC.

24

Figure 14: Reprsentation schmatique du rcepteur aux hormones


strodiennes (Aranda A et Pascal A (2001).

Toutes les hormones strodes ont un mode daction cellulaire identique. Une fois
libres dans la circulation sanguine, elles peuvent ainsi traverser la membrane plasmique des
cellules cibles directement par diffusion passive et se lier leurs rcepteurs spcifiques
intracellulaires (dans le cytoplasme ou ventuellement dans le noyau des cellules cibles).Ces
derniers se trouvent coupler des protines de choc thermique HSPs (heat shock protein)
ainsi qu dautres protines associes qui jouent un rle majeur de chaperones dans lactivit
des rcepteurs (figure 15) . Ces protines sont les HSP 90, HSP 70, des immunophilines telles
que HSP56/FKBP52 (Prescott and Coetzee, 2006). Ces protines sont associes en un
complexe appel foldosome et vont intervenir diffrents niveaux sur lactivit des
rcepteurs. Les interactions entre le rcepteur et ces protines sont transitoires et rsultent de
cycles dassociation et de dissociation organiss autour de HSP90 (Pratt et al. 2004).

En absence de liaison du rcepteur des hormones strodiennes son ligand, les


chaperones le maintien sous une forme stable, partiellement non-replie et qui lui confre une
forte affinit pour son ligand (Fang et al., 1996). Les interactions entre ces diffrentes
protines et leurs rcepteurs se font majoritairement avec le domaine de liaison de lhormone.

Une fois que le rcepteur sest li son ligand, il est activ, il se dtache du complexe
HSP et se dimrise avec un autre rcepteur, ce qui dmasque son signal de localisation
nuclaire et le guide vers la membrane nuclaire (figure 15). Il va alors pouvoir traverser cette
dernire en passant au travers de pores nuclaires laide dautres protines, les importines
et qui participent la formation dun complexe htrotrimrique dimportation nuclaire en
reconnaissant dune part le NLS du rcepteur aux strodes et en jouant un rle de pont entre
ce dernier et le pore nuclaire.

25

Une fois dans le noyau, le rcepteur activ se lie alors une squence dADN
spcifique appele llment de rponse aux hormones (HRE), retrouves au niveau des
promoteurs des gnes cibles de ces rcepteurs, via ses fonctions de transactivation AF-1 et
AF-2, qui recrutent des cofacteurs impliqus dans le remodelage de la chromatine et
lactivation transcriptionnelle. Linteraction du rcepteur activ avec cette squence
dterminera laction des hormones strodiennes dans les cellules cibles par la rgulation de la
transcription de gnes spcifiques (figure 15).

Figure 15: Modes d'action des hormones strodiennes.

VII.

Rles physiologiques des hormones strodiennes


VII.1 Les glucocorticodes

Les glucocorticodes exercent des effets cataboliques importants sur les protines et les
lipides d'o rsulte la libration d'acides amins et d'acides gras convertibles en glucose

26

(noglycogense). forte dose, ils manifestent aussi des proprits minralocorticodes et


stimulent la lactation. Ils interviennent dans la rgulation immunologique en inhibant la
prolifration des lymphocytes et des macrophages ainsi que la synthse des interleukines 1 et
2 et celle du tumor necrosis factor (TNF). Ils ont un effet permissif sur l'action de plusieurs
hormones (insuline, adrnaline, vitamine D3, etc.)

VII.2 Les minralocorticodes

Les minralocorticodes rgulent la concentration des lectrolytes (sels minraux,


notamment du sodium (Na+) et du potassium (K+)) dans le sang et les liquides
extracellulaires do leurs noms. Ils agissent principalement au niveau du rein sur les cellules
pithliales du tube contourn distal et du tube collecteur et dans une moindre mesure au
niveau de lintestin grle, des glandes salivaires et des glandes sudoripares. Leur liaison avec
une forte affinit au rcepteur minralocorticode induit la translocation du complexe
hormone-rcepteur dans le noyau et le rcepteur minralocorticode ainsi activ stimule la
transcription des gnes codant pour la Na/K-ATPase et lENaC (Epithelial sodium channel)
aboutissant ainsi une rabsorption de sodium (et du chlore) en change dune excrtion de
potassium ou de protons. La rtention sode conduit alors une rabsorption deau lorigine
dune augmentation de la volmie et de la perfusion rnale.

VII.3 Les andrognes

Chez le ftus mle, les andrognes participent la diffrenciation sexuelle et au


dveloppement de l'appareil gnital. Chez le garon, ils provoquent, la pubert, lapparition
des caractres sexuels secondaires, savoir, entre autres le dveloppement de la pilosit et la
mue de la voix avec dveloppement des organes gnitaux masculins et de la spermatogense.
Ils influencent aussi le comportement motionnel.

27

Dautre part, Les andrognes stimulent la croissance osseuse, ils ont une action
anabolisante par laugmentation de la synthse de protines et donc de la masse musculaire,
ils provoquent une rtention azote par diminution de l'excrtion de l'azote urinaire. Enfin,
chez la femme, ils interviennent dans la pilosit pubienne et axillaire.

VII.4 Les strognes

Les estrognes assurent le dveloppement des organes sexuels de la femme et de


ses caractres sexuels secondaires, en particulier le dveloppement des glandes mammaires.
En sus de ce rle de fminisation, ils prparent la muqueuse utrine l'action de la
progestrone en induisant la synthse du rcepteur de cette hormone. Au cours de la gestation
et de la lactation, les strognes et la prolactine stimulent la croissance et la diffrenciation
des pithliums des canaux galactophores et alvoles mammaires. A la fin de la lactation, la
concentration des estrognes diminue et la glande mammaire involue par lapoptose massive
des cellules, pour retrouver une simple structure ductale.

VII.5 Les progestatifs

La progestrone exerce diffrents effets biologiques qui sont ncessaires la mise en


place et au maintien de la gestation. La progestrone est indispensable la progression du
zygote dans les trompes utrines et sa descente dans lutrus. Elle stimule les scrtions
utrines qui vont servir de nutriment pour les concepts avant son implantation et permettre sa
survie dans le tractus gnital et elle agit sur les cellules du myomtre pour inhiber leur activit
contractile.

28

Sous linfluence de la progestrone, le mucus cervical peu abondant change de


consistance, il devient visqueux, opaque et pais, il forme un bouchon qui obstrue le canal
cervical et protge le contenu utrin du milieu extrieur. La progestrone stimule aussi la
mammogense. Ainsi, la croissance et le dveloppement des glandes mammaires permettent
le dmarrage de la lactation immdiatement aprs la parturition. La progestrone a dautres
actions: rtention sode et action hyperthermisante chez les femelles des Primates lorigine
de laspect bi phasique de la courbe de temprature durant le cycle menstruel.

VIII.

Mthodes de dosage des hormones strodes


Les concentrations trs faibles des hormones strodes dans les milieux biologiques
(urines, plasma, salive) ncessitent des mthodes de dosage particulires. En pratique
courante, ces dosages utilisent des mthodes immunologiques par comptition. Le principe
des immunodosages par comptition est reprsent schmatiquement dans la figure 16. Ces
Techniques permettent de doser lantigne (Ag) ou hormone pour laquelle on dispose
danticorps (Ac) spcifiques monoclonaux ou polyclonaux. Elles sont caractrises par leur
trs grande sensibilit analytique. Elles utilisent un anticorps spcifique qui peut tre coupl
une phase solide (tube ou puits de microplaque) et un antigne marqu, de structure identique
lhormone, trait pour tre reconnu par les anticorps spcifiques de lhormone (comptition
entre lhormone doser et lantigne marqu). Lantigne purifi est marqu par un traceur
comme le tritium 3H ou liode radioactif 125I pour les techniques radioimmunologiques, (RIA
ou radioimmunoassay ) ou une enzyme pour les techniques immuno-enzymatiques
(ELISA: Enzyme-Linked Immunosorbent Assay , technique froide) (PRELAUD P, 2003).

Le traceur permet de distinguer lhormone doser non marque de lantigne marqu.


Les techniques de dosages radio-immunologiques par comptition sont beaucoup plus
sensibles que les techniques immuno-enzymatiques et constituent les techniques de rfrence
utilises pour le dosage des hormones strodes et de leurs prcurseurs. (PUGEAT M, 2010,
71, 3-8).

29

Aprs une priode dincubation de la solution dhormone doser en prsence dun


substrat danticorps spcifiques dont le nombre de sites de fixation est connu et dune quantit
galement connue dantigne purifi radiomarqu, la fraction non lie est limine. Les
anticorps fixant les antignes (hormone doser non radiomarque et antigne radiomarqu en
comptition) tant en quantit connue, on en dduit la quantit fixe globale de dantigne
radiomarqu et dhormone doser non radiomarque. Laddition de quantits croissantes de
lhormone non radiomarque (hormone doser) diminue par comptition avec lantigne
radiomarqu le signal de radioactivit dans la prparation. Par rfrence une courbe talon
(courbe standard) obtenue avec une solution dantigne non radiomarqu de concentration
connue (prparation de rfrence), il est possible de dterminer la concentration de lhormone
dans le liquide biologique par comptage de la radioactivit laide dun spectromtre gamma
(niveau de radioactivit exprim en coups par minute, cpm (PRELAUD P2003, 3-8).

Les rsultats sont exprims en ng/ml ou en nmol/l (annexe1). Lorsque des techniques
froides comme les dosages immuno-enzymatiques ont t valides, elles simplifient les
pratiques (conservation longue dure des traceurs, automatisation plus facile des dosages,
moindres contraintes administratives et techniques avec absence de ncessit dautorisation
pralable dutilisation ou de gestion de dchets radioactifs liminer) rendant les dosages plus
disponibles mais souvent au dtriment de la qualit des dosages particulirements en ce qui
concerne les strodes (FIET J, 1990).

Le recueil des prlvements destins ces dosages ncessite dans certains cas le
respect de la chane du froid. Les conditions de prlvement (srum ou plasma sur un type
dfini danticoagulant) doivent tre respectes.

30

Figure 16: Principe d'un immunodosage par comptition.

IX.

Quelques pathologies associes aux hormones strodiennes


Certaines pathologies peuvent avoir lieu en relation entre autres par la production
anormale des hormones strodiennes. Parmi ces pathologies nous allons passer en revue le
syndrome de Cushing et le cancer du sein.

IX.1 Le syndrome de Cushing


Le syndrome de Cushing relve de multiples causes qui se classent
en deux grandes catgories. On distingue les syndromes de Cushing
dpendant de lACTH (80% des cas) des syndromes de Cushing
indpendants de lACTH (20% des cas) (LATRONICA AC et coll. 1997).Dans
les syndromes de Cushing dpendants de lACTH, la production excessive
de

glucocorticodes

est

due

une

stimulation

exagre

de

la

corticosurrnale par lACTH qui est scrt de manire drgule. La


scrtion dACTH ne rpond pas au rtrocontrle ngatif qui lui est
appliqu par les glucocorticodes scrts en excs et entrane une
hyperplasie diffuse ou nodulaire des zones fascicule et rticule de la
corticosurrnale et une stimulation excessive de la scrtion des
hormones

31

strodes

produites

par

ces

deux

zones:

cortisol

majoritairement, mais galement des andrognes dans une moindre


mesure et leurs prcurseurs dans les mmes proportions (LACROIX A et
coll.2001).
Ce sont des adnomes cortico-surrnaliens qui sont le plus souvent
trouvs l'origine de cette affection (70% des cas de syndrome de
Cushing), il sagit presque toujours dun microadnome corticotrope
hypophysaire (< 1 cm) et plus rarement dun macroadnome. Les cellules
corticotropes adnomateuses ont une rsistance au rtrocontrle par le
cortisol dont la quantit ncessaire pour freiner la scrtion dACTH est
suprieure la normale. Nanmoins, ladministration de fortes doses de
corticodes (dexamthasone par exemple) est capable de freiner cette
scrtion excessive dACTH et de cortisol.

IX.2 Le cancer du sein


Le cancer du sein est une tumeur maligne de la glande mammaire
qui nat dans les units cellulaires dont la fonction est de scrter le lait,
les units ducto-lobulaires du sein, essentiellement chez la femme (le
cancer du sein survient 200 fois moins souvent chez l'homme, qui possde
lui aussi des seins, bien qu'atrophis). 85 90% des cas, forme dite
sporadique ou non-hrditaire, ont des origines environnementales mal
comprises. Une proportion importante des cancers du sein sporadiques
est induite par des traitements hormonaux chez les femmes prsentant
une prdisposition ce type de cancer.
Certains choix de mode de vie (alcool, acides, obsit, manque
d'exercice physique) ou gyncologiques (premire grossesse tardive,
absence d'allaitement, etc.) favorisent aussi ce cancer. Des tudes
pidmiologiques ont clairement dmontr une association entre les
facteurs hormonaux endognes, la vie reproductive et le risque de
dvelopper un cancer du sein (Clemons and Goss 2001; Lange 2008;
Lange and Yee 2008). Lapparition des premires rgles un ge prcoce
et de la mnopause un ge tardif augmente les risques de cancer du
sein (Kelsey, Gammon et al. 1993). Cette relation est attribue une

32

exposition plus longue aux cycles menstruels donc aux hormones


ovariennes.
Les facteurs lis la reproduction sont hautement associs aux
risques de cancer du sein (Shantakumar, Terry et al. 2007). La naissance
du premier enfant un ge tardif augmente ce risque (Beral and Reeves
1993). Les femmes qui ont eu au moins une grossesse terme ont moins
de risque de dvelopper un cancer du sein que celles qui nont pas eu
denfants. Ce risque de cancer diminue avec laugmentation du nombre de
grossesses (Layde, Webster et al. 1989; Hinkula, Pukkala et al. 2001).
Lquipe de J. et I. Russo a montr que les capacits prolifratives des
lobules de la glande mammaire diminuaient avec leur diffrentiation.
Les lobules primaires ou Lob 1 seraient donc les structures les plus
prolifratives tandis que les cellules constituant les Lob 4 seraient bien
diffrencies et perdraient leur capacit prolifrer. Comme chaque
grossesse contribue la diffrentiation des lobules, cela expliquerait en
partie leur effet protecteur. Par ailleurs, aprs la mnopause qui induit une
ddiffrenciation de la glande mammaire en structures de type Lob 1, ces
lobules prsentent une activit prolifrative deux fois plus importante chez
les femmes nullipares par rapport aux femmes ayant eu une ou plusieurs
grossesses, confirmant cette action protectrice. Une rsistance laction
diffrentiante de la grossesse chez les femmes ayant dvelopp un cancer
du sein a galement t rapporte (Russo, Mailo et al. 2005).
Lallaitement semble galement offrir une protection significative
contre le cancer du sein, mme si cet effet serait moindre que celui
procur par les grossesses (Bernier, Plu-Bureau et al. 2000). Lallaitement
est un facteur diffrentiant des cellules mammaires, expliquant un effet
protecteur additionnel (Russo, Tay et al. 1982). Le niveau destrogne est
plus faible chez les femmes qui allaitent ce qui contribuerait galement
une rduction du risque de cancer du sein lie une diminution de
lexposition lestradiol pendant cette priode (Key and Pike 1988).

33

Il existe aussi des facteurs hormonaux exognes qui peuvent causer


le cancer du sein, La prise de contraceptifs oraux serait faiblement
associe au risque de cancer du sein chez les femmes de la population
gnrale ainsi que chez les femmes porteuses de mutations BRCA1 (gne
localis sur le chromosome autosomique 17q12-21, ce gne est constitu
de 81189 Pb comprenant 24 exons et qui code pour une protine
ubiquitaire, dont la localisation est principalement nuclaire). Ce risque
augmenterait surtout lors de prises tardives des contraceptifs lge o le
risque de cancer du sein devient apprciable, ce qui serait li un effet
promoteur des hormones exognes sur des lsions prexistantes (Cibula,
Gompel et al. 2010).

X.

Utilisation des hormones strodes en clinique humaine

X.1 Traitements par les hormones strodes


Certaines situations physiologiques ou pathologiques chez la femme
peuvent ncessiter une hormonothrapie base des strodes de
synthse. On distingue dabord des situations o la femme prsente le
dsir de ne pas concevoir et dans ce cas, il est recommande dadopter un
moyen contraceptif base de progestrone principalement assure avec
lstradiol cest la pilule contraceptive. Actuellement, elle est micro dose
pour viter le retentissent sur la sant de la femme.
Dans dautres situations, particulirement aprs la mnopause avec
tous ces effets secondaires sur ltat physiologique et psychologique chez
la femme, les strognes sont indiqus depuis quatre dcennies pour
soulager ces effets secondaires. Cependant on connait actuellement un
dbat sur cette question vu leur impact sur la femme, en ce qui concerne
le risque de dvelopper certains types de cancer (du sein du col de
lutrus etc..).
Dautre part, les hormones corticodes sont employs en thrapie
humaine

34

pour

leurs

effets

antiallergiques,

leurs

actions

immunosuppressives et surtout pour leurs proprits anti-inflammatoires


puissantes. Lors dune agression tissulaire, le premier mcanisme de
dfense, non spcifique, mis en route par lorganisme est la rponse
inflammatoire. Le plus souvent elle est protectrice, strictement contrle
par

de

multiples

systmes

rgulateurs

pro

et

anti-inflammatoires

(cytokines, complment, lments du systme de coagulation, histamine,


bradykinine,

srotonine,

prostaglandine).

Parfois,

la

raction

inflammatoire peut semballer, et devenir agressive pour lorganisme.


Cest le cas dans le syndrome de dtresse respiratoire aigue (SDRA) et
dans le choc septique. Dans loptique de contrer cette raction dltre,
de nombreux mdicaments ciblant des tapes de la cascade de
linflammation ont t essays, dont les corticodes.
Dautre part, laction anti-inflammatoire des corticodes est lie
linhibition de la transcription de gnes codant pour des cytokines proinflammatoires dune part, et une stimulation de la synthse de facteurs
anti inflammatoires dautre part. En effet, les glucocorticodes se lient dans
la cellule un rcepteur cytosolique. Le complexe ainsi form pntre
dans le noyau pour interagir avec des rgions spcifiques de lADN, les
lments de repense aux glucocorticodes (GRE), ce qui aboutit
lactivation ou linhibition de plusieurs milliers de gnes impliqus dans
la rgulation de linflammation. Ainsi, les glucocorticodes induisent dune
part, une augmentation de la synthse de I-KB (Inhibitor of NF-KB) qui, une
fois phosphoryl par une protine kinase C, se lie avec NF-KB et le retient
dans le cytoplasme de la cellule sous une forme inactive lempchant ainsi
de migrer vers le noyau de la cellule et dinduire la transcription de
cytokines pro-inflammatoires, et ainsi diminue lactivit des macrophages
et des neutrophiles.
Dautre

part,

inflammatoires,

qui

prostaglandines

et

ils

induisent

vont
de

synthse

notamment

leucotrines,

phospholipase A2 (Figure 17) !!

35

la

de

dprimer
en

inhibant

facteurs

la

anti-

synthse

lactivit

de

de
la

Figure 17 : actions anti-inflammatoires des corticodes.

Le choc septique est la cause la plus frquente de dcs des


patients en ranimation. Le choc septique succde au sepsis svre dans
le cadre dun continuum nosologique: le sepsis associe infection et
manifestations cliniques dinflammation; le sepsis svre est caractris
par lapparition de la dysfonction dun ou plusieurs organes (troubles de la
conscience, oligurie, hypoxmie, etc.) chez un patient atteint de sepsis; le
choc septique correspond au sepsis svre compliqu dune hypotension
persistante et rfractaire au remplissage vasculaire. La mortalit du choc
septique reste leve et avoisine aujourdhui encore 50%. Elle est lie aux
dfaillances viscrales qui accompagnent ou succdent au choc. Ces
dfaillances concernent souvent plus de deux organes et constituent le
syndrome de dfaillance multiviscral (SDMV).
La prsence dun agent infectieux dans lorganisme, reconnu comme
tranger

par

les

cellules

de

limmunit

naturelle

(macrophages,

monocytes), va dclencher la cascade de linflammation, aboutissant


une raction gnrale et svre. On va alors assister un afflux de
diffrents types de cellules sur le site de linfection. Ce phnomne est li

36

laction coordonne, dune part de facteurs chimiotactiques, dautre part


de molcules dadhsion exprimes la surface des cellules sanguines
circulantes et sur les autres surfaces de contact (endothlium, matrice
extracellulaire), mais aussi de mdiateurs vasomoteurs

histamine des

mastocytes, srotonine des plaquettes), permettant une vasodilatation et


une

augmentation

de

la

permabilit

vasculaire.

Les

facteurs

chimiotactiques recrutent, mais aussi activent les cellules pour les rendre
plus sensibles laction dautres mdiateurs grce lexpression accrue
de molcules de surface (molcules dadhsion, rcepteurs de cytokines,
de chmokines). Les cellules recrutes dans les tissus-cibles interagissent
localement avec diffrents mdiateurs librs dans le foyer inflammatoire.
Lactivation

des

cellules

recrutes

entrane la

production

de

chmokines et de cytokines comme lIL-1, lIL-6, le TNF, linterferon et le


MIF (Macrophage Migrating Inhibing Factor), qui favorisent lentretien et
lamplification de la rponse inflammatoire par augmentation de la
synthse des icosanodes (prostaglandines, leucotrines) et du PAF
(Platelet Activating Factor). Elles sont produites en excs lors du choc
septique, entranant une altration du tonus et de la permabilit
vasculaire, expliquant en partie la physiopathologie de la dfaillance
dorgane, qui ferait intervenir la fois des anomalies de perfusion mais
aussi une atteinte cytotoxique directe des agents infectieux ou des
produits drivs de linfection.
Paralllement, il se met en place un rtrocontrle ngatif, par le biais
de cytokines anti-inflammatoires mais aussi de laxe hypothalamohypophysaire.

En

effet,

les

signaux

neuronaux,

endocriniens

et

cytokiniques parvenant lhypothalamus lors du sepsis vont induire la


synthse de CRH (Corticotropine Releasing Hormone), et donc la scrtion
dACTH par lante-hypophyse, et la production de cortisol par les
surrnales, qui aura une activit anti-inflammatoire. Cela permet le
maintien de lhomostasie au cours du stress. Mais cette rponse
endocrine peut tre altre lors du sepsis, avec un taux circulant basal de

37

cortisol

lev

et

un

dysfonctionnement

de

laxe

hypothalamo-

hypophysaire (Chrousos GP et coll.1999).


Cette altration de la rponse endocrine peut rsulter des cytokines,
dune apoptose neuronale des lsions ischmiques, mtaboliques et
iatrognes. Ainsi lutilisation des corticodes lors du choc septique est
base sur cette double action : anti-inflammatoire, et substitutive de
linsuffisance surrnalienne. En 2002, toutes les tudes randomises
utilisant de faibles doses de corticodes (50 mg toutes les 6 heures)
montraient un bnfice en terme de mortalit 28 jours.

38

Conclusion
Les hormones strodes ont une grande importance dans la rgulation des fonctions
physiologique de lorganisme humain, chez les deux sexes. Les strodes sexuelles
(estrognes, progestrone) peuvent tre utilises aussi bien dans le cadre physiologique
particulirement chez la femme en procration ou aprs la mnopause quen
thrapie en clinique humaine. Dautre part, les hormones corticodes sont
couramment employs dans des

situations pathologiques pour leurs

effets antiallergiques, leurs actions immunosuppressives et surtout pour


leurs proprits anti-inflammatoires puissantes.

39

Rfrences
Chrousos GP. The stress response and immune function: clinical
implications. the 1999 novera h. spector lecture. Ann N Y Acad Sci
2000;917:38-67.
MELANIE SAMSON
ETABLISSEMENT DE NOUVELLES VOIES DE
BIOSYNTHESE DES ANDROGNES ET ESTROGNES ACTIFS DANS LES
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41

ANNEXE
Table de conversion des
traditionnelles en units SI

42

concentrations

hormonales

des

units