Captulo 10. 5.

Intoxicacin por organofosforados

1. PRINCIPIOS GENERALES
1. 1. INTRODUCCIN
Se denominan compuestos organofosforados (COF) a aquellas
sustancias organicas derivadas de la estructura quimica del
fsforo.
Es muy amplia la lista de utilidades de estas sustancias. En
Medicina los COF se han utilizado clsicamente para el
tratamiento de la miastenia gravis, el glaucoma, el leo
paralitico y la atonia vesical , y ms, recientemente para tratar
algunos tumores (1) la enfermedad de Alzheimer(2) y la retinitis
por citomegalovirus (3). Algunos paises utilizan los COF como
armas de guerra quimica (4). En la industria los COF se utilizan
como aditivos del petroleo, disolventes, en las industrias de
colorantes, barnices, cuero artificial, aislantes electricos,
impermeabilizantes, ignfugos, ablandadores de plsticos,
plastificantes del caucho etc. En el mbito domstico los COF
forman parte de la formulacin de muchos insecticidas para
cucarachas y hormigas (5).
Sin embargo el uso ms relevante de los COF es en la
agricultura fundamentalmente como insecticidas, y en menor
grado como helminticidas, acaricidas, nematocidas, fungicidas y
herbicidas. En la actualidad los insecticides organofosforados
(IOF) son los plaguicidas empleados con mayor frecuencia en
todo el mundo, y por ello son frecuentes las intoxicaciones por
estas sustancias.
1. 2. HISTORIA
La qumica del fsforo se remonta a 1820, cuando Lassaigne
estudi por primera vez las reacciones del alcohol con el acido
fosforico.
El primer agente anticolinesterasico, el tetraetil pirofosfato, se
sintetiz en 1854 por Clermont (6); sin embargo las propiedades
insecticidas de este compuesto no fueron descubiertas hasta unos
80 aos despus. Estas investigaciones tuvieron su continuacin
durante el mismo siglo en Alemania con Michaelis, que estudio
los compuestos nitrofosforados, y en Rusia con Arbuznov, que

describi los COF trivalentes (7).

Las investigaciones modernas sobre los IOF datan de 1932, ao
en que Lange y Krueger sintetizaron los dimetil y dietil
fosfofluoridatos, ydescribieron por vez primera los efectos
nocivos de los COF sobre los seres vivos. La declaracin de los
autores de que la inhalacin de los vapores de estos compuestos
causaba una persistente sensacin de ahogo y visin borrosa fue
lo que llev al alemn Schrader, un investigador de la I. G.
Farbenindustrie, a explorar la actividad insecticida de estos
compuestos. A este investigador debemos el descubrimiento de
los dos primeros IOF sistmicos: el OMPA o schradan (1941) y
el TEFP o bladan(1944) (7).
Los descubrimientos sobre la toxicidad de los IOF llev a
muchos investigadores a pensar en su uso como armas de guerra
qumica. Por ello los COF fueron prohibidos como armamento
qumico por la Convencin de Gnova de la Liga de las
Naciones en 1925, aunque algunos paises se reservaron el
derecho a utilizarlos si eran atacados primero con ellos (8).
A pesar de tal prohibicin, a finales de los aos 30 y principios
de los 40 los COF fueron ampliamente investigados por el
mismo Schrader (9), y otros muchos como armas de guerra
quimica (31). Este investigador llego a sintetizar unos 300 COF
con fines militares, de los cuales uno de los ms conocidos es el
DFP. Durante la II Guerra Mundial se crearon en Alemania
nuevos COF como el tabn, el sarin y el somn; debido a su
elevada toxicidad, su descubrimiento fue mantenido en secreto
por el gobierno aleman (18). Aunque con menor empeo, los
aliados tambin buscaron COF txicos. Sin embargo, ya fuera
por la prohibicn de la Liga de las Naciones o por el miedo a
represalias, no fueron empleados durante la II Guerra
Mundial (8) .
En 1944 Schrader obtuvo la sntesis del paratin, un IOF
ampliamente utilizado en la agricultura por su elevada potencia
insecticida, su baja volatilidad y su buena estabilidad en el
agua (34). En 1950 se descubri el malatin, tambin de amplio
espectro pero de menor toxicidad para los mamferos (8). Estos
dos IOF han sido ampliamente utilizados, y an hoy son los dos
IOF que a nivel mundial producen mayor nmero de IA.
En 1947 la compaia suiza Geigy descubri un nuevo grupo de
insecticidas, los carbamatos, que actuaban de forma similar a los

IOF, aunque con efectos menos duraderos.

Desde entonces hasta nuestro das se han sintetizado ms de
35.000 COF(8), de los que unos 50 son los habitualmente
utilizados en la agricultura.
A pesar de que el acuerdo de la Convencin de Gnova fue
ratificado por la Conferencia de Pars de 1989 (10), en la ltima
dcada algunos paises y grupos terroristas han vuelto a
utilizarlos como armas de guerra. Debido a su elevado poder
mortfero y al relativo bajo precio que cuesta fabricarlos, han
sido denominados " el armamento nuclear de los paises pobres".
Los iraques utilizaron COF en las guerras contra Irn y los
kurdos. Grupos terroristas japoneses utilizaron el COF sarin en
Junio de 1994 en la ciudad de Matsumoto (11) y en Marzo de 1995
en el metro de Japn (12). Incluso los EE.UU. tienen almacenados
COF como armas qumicas, que estn siendo destrudos por
mandato del Congreso (13). Por ello recientes trabajos alertan
sobre el uso de los COF en la guerra qumica o en atentados
terroristas (15) , y se ha estudiado el uso de inhibidores reversibles
de la colinesterasa (CE), como la piridostigmina, en la profilaxis
de soldados expuestos a la guerra qumica en la Guerra del
Golfo Persa (15).
1. 3. QUIMICA Y COMPUESTOS MAS UTILIZADOS
En 1937 Schrader describi la frmula general de los
COF (FIGURA 1), donde Rl y R2 pueden ser un grupo alquil,
alcoxi, ariloxi, amido o mercapto, y X un halgeno, cianuro,
tiocianato, fenoxi, tiofenoxi, fosfato o carboxilo.
Segn sea el grupo sustituido, se han propuesto diversas
clasificaciones de los COF, aunque la ms empleada es la de
Holmstedt (16) . Este autor clasifica los COF en 4 categorias de
acuerdo con el carcter del grupo X: I (X contiene un nitrgeno
cuaternario), II (X es flor), III (X es un grupo CN, OCN, SCN
u otro halogenado que no sea flor) y IV (X es otra molcula).
Los compuestos de la categoria I (fosforilcolinas) no slo son
potentes inhibidores de la CE, sino que adems tienen accin
colinrgica directa. Por ello son los compuestos ms txicos. No
se utilizan como insecticidas. Uno de ellos, el ecotiofato, se
utiliza en el tratamiento del glaucoma.
Los compuestos de la categoria II (fluorofosfatos), aunque

tambin son muy txicos, lo son menos que los anteriores.

Adems son muy voltiles, y por ello se han empleado
fundamentalmente como gases de guerra. Se han denominado
"gases nerviosos" porque su efecto predominante es sobre el
sistema nervioso central (SNC). Quizs la sustancia ms
representativa de esta categoria es el sarn, que fue creado como
arma qumica durante la II Guerra Mundial y recientemente fue
empleado por grupos terroristas en Japn (11, 12) .Muchos de los
datos que conocemos sobre los COF es por el estudio de los
txicos de esta categora. S1o unos pocos compuestos de este
grupo se han utilizado como insecticidas.
Los compuestos de la categoria III son menos txicos que los
anteriores. No se utilizan como insecticidas y si como gases
nerviosos de guerra, como el tabn.
En la categoria IV se incluyen la mayoria de los compuestos que
hoy se utilizan como IOF. Estos se subdividen en 8 grupos en
relacin a los sustituyentes Rl y R2: IV.1. dimetoxi, IV.2.
dietoxi, IV.3. otros dialkoxi, IV.4. diamino, IV.5. clorados y otros
dialkoxi (cloretoxi), IV.6. tritioalquil (tritiobutil), IV.7.
trifenil y IV.8. sustituyentes mixtos. La mayoria de los IOF y los
acaricidas actuales son derivados dimetoxi o dietoxi. Aunque
algunos IOF pertenecen a los otros subgrupos, en ellos se
incluyen bsicamente defoliantes, fungicidas, antihelmnticos
y rodenticidas. En la categoria IV tambin se incluyen otros
compuestos que no tienen inters como pesticidas, Como el
triortocresilfosfato (TOCF) (7) (16) que es un aditivo para
gasolinas y lubricantes(7) (16).
1. 4. METABOLISMO
En general los COF son sustancias muy liposolubles (17) . Su
volatilidad es variable, aunque se suelen utilizar como IOF los
compuestos menos voltiles. Una vez que entran en un
organismo vivo, poseen una corta vida media en el plasma y un
elevado volumen de distribucin en los tejidos(18) .
Los COF son atacados por una serie de enzimas (esterasas,
enzimas microsomiales, transferasas), fundamentalmente en el
hgado, sufriendo una serie de transformaciones quimicas. Estas
transformaciones tienden a aumentar la hidrosolubilidad del
plaguicida, y por consiguiente facilitan su excrecin (19) . Pero a
veces el metabolismo aumenta su toxicidad, como sucede con
las formas oxn en que son transformadas el paratin y el

malatin.
Debido a su alta liposolubilidad los COF se acumulan en tejidos
ricos en grasas, como el paniculo adiposo o el tejido nervioso,
desde donde pueden ser liberados nuevamente al torrente
sanguineo.
Los COF se eliminan por via urinaria y heces, en su forma activa
o previa metabolizacin heptica (20).
1. 5. MECANISMO DE ACCION
Los COF pueden producir cuatro tipos de efectos txicos:
1) Inhibicin de la enzima CE, produciendo una
sobreestimulacin colinrgica, que ser la que dominar el
cuadro.
2) Accin txica directa sobre distintos parnquimas, al igual
que cualquier otro txico.
3) Disfuncin de la placa neuromuscular postsinptica, dando
lugar al llamado "sndrome intermedio".
4) Inhibicin de la enzima esterasa neurotxica (ENT),
produciendo una neuropata retardada (NR).
La acetilcolina acta como neurotransmisor de todas las fibras
autonmicas preganglionares, de todas las fibras parasimpticas
postganglionares y de algunas fibras simpticas
postganglionares; adems es un neurotransmisor de la placa
motora y de alguna sinapsis interneuronal del SNC (21) . La
enzima CE liberada desde las terminaciones nerviosas hidroliza
la acelticolina a dos fragmentos inactivos, colina y cido actico.
La CE tiene un centro activo con dos sitios reactivos principales:
un sitio aninico (por el que se une a la acetilcolina), y un sitio
estersico ( al que se une los COF). Hay dos tipos de CE : CE
eritrocitaria (CEE) o verdadera ( presente en eritrocitos y en
tejido nervioso) y CE srica (CES)
Pseudocolinesterasa (presente en hgado y plasma).
Tras la exposicin a un COF ste o sus metabolitos se unen
mediante su radical fosfrico al lugar estersico de la CE,

produciendo una inactivacin de la misma, con la consiguiente

sobreestimulacin colinrgica. Tanto la CEE como la CES son
inhibidos por los COF (22) ,
La unin COF-CE es inicialmente fuerte, aunque es todava
susceptible de ser reactivada mediante la administracin precoz
de unos frmacos denominados oximas. En las primeras horas se
producen unas reacciones qumicas que hacen la unin COF-CE
ms estable, hasta quedar una unin irreversible que tarda entre
60 minutos y varias semanas en deshacerse. La velocidad de este
proceso se denomina " envejecimiento de la enzima" , y vara en
funcin de la estructura qumica del COF.
El comienzo, la intensidad y la duracin de los efectos
farmacolgicos que ocurren despus de la intoxicacin por COF
vienen determinados en gran parte por la naturaleza del txico,
su va y velocidad de entrada en el organismo, su liposolubilidad
y su velocidad de la degradacin metablica.
Los COF muy liposolubles pueden producir sntomas y signos
de hiperactividad colinrgica durante un largo periodo de das o
semanas, a pesar de un tratamiento aparentemente exitoso. Este
fenmeno se debe al almacenamiento del COF en la grasa, en el
tejido celular subcutneo o en el tubo digestivo, que se sigue de
liberaciones repetidas del mismo. Al proceso se le denomina
"reintoxicacin endgena",
Unos pocos COF bicclicos no inhiben la CE; son antagonistas
especficos del gammaaminobutirato (GABA).